曹洪帥 李佳松 謝佳宏 舒麗霞 藺嫦燕,2

0 引言

心血管疾病是當(dāng)前對(duì)人類(lèi)健康的重要威脅之一，臨床研究表明冠心病危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、吸煙史、高血壓病、血脂異常、糖尿病、肥胖、家族史等。盡早識(shí)別并干預(yù)冠心病的可逆危險(xiǎn)因素，可以降低中老年患冠心病的幾率，因此有必要研究更多的指標(biāo)作為冠心病的危險(xiǎn)因素。已有研究證實(shí)血液黏度增加可以促進(jìn)血管內(nèi)壁血小板聚集、凝血酶產(chǎn)生[1]，是心血管病的危險(xiǎn)因素[2]。血液黏度隨紅細(xì)胞比容(hematocrit,HCT)的增加呈現(xiàn)非線(xiàn)性增加[3]。因此，近年來(lái)HCT引起諸多關(guān)注，其與冠心病之間的相關(guān)性及作用機(jī)制成為了探討冠心病的全新切入點(diǎn)[4-5]。然而HCT和冠心病發(fā)展的相關(guān)性存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為HCT與冠心病的發(fā)病、嚴(yán)重程度及預(yù)后均存在相關(guān)性，但有研究[6]卻指出HCT與冠心病之間并無(wú)相關(guān)性?？紤]原因可能是因?yàn)镠CT和冠心病的相關(guān)臨床研究?jī)H通過(guò)臨床回顧性分析進(jìn)行討論，選取樣本可能存在偏倚，統(tǒng)計(jì)方法中未進(jìn)行傾向評(píng)分匹配(propensity score matching,PSM)且缺乏影響機(jī)制的分析。目前，臨床研究表明異常的力學(xué)因素可以通過(guò)影響冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的生物學(xué)功能參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理進(jìn)程。壁面剪切應(yīng)力(wall shear stress,WSS)與冠心病之間具有相關(guān)性,多項(xiàng)研究表明低WSS促進(jìn)粥樣硬化斑塊的形成，導(dǎo)致冠心病的進(jìn)一步發(fā)展；同時(shí)高WSS導(dǎo)致斑塊破裂，是冠心病患者急性心梗發(fā)生的重要因素之一。因此探究WSS的改變可能會(huì)為探討HCT和冠心病之間的相關(guān)性提供新的思路。

臨床上HCT較易獲得，但是很難直接測(cè)量體內(nèi)病變動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，而具有血流動(dòng)力學(xué)分析功能的計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)(computational fluid dynamics,CFD)模擬方法可以評(píng)估狹窄冠脈內(nèi)的三維脈動(dòng)血流。Khader等[7]使用CFD方法研究了簡(jiǎn)單的狹窄血管模型中的血流，并證明隨著狹窄嚴(yán)重程度的增加，血流速度和WSS隨之增長(zhǎng)。Sui等[8]利用CFD方法研究頸動(dòng)脈斑塊附近區(qū)域的WSS、速度和壓力分布，分析不同狹窄程度下血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的相對(duì)變化。盡管已經(jīng)通過(guò)CFD 技術(shù)研究了許多動(dòng)脈狹窄病例，但利用CFD方法結(jié)合臨床資料分析HCT和冠心病相關(guān)性的研究很少。因此，本文擬通過(guò)體檢人員的檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析HCT和冠心病的相關(guān)性，并選取1例冠心病患者血管模型為例，采用CFD方法分析不同HCT水平(10%～60%)對(duì)狹窄冠狀動(dòng)脈WSS影響的差異，探究冠心病發(fā)展的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制，為臨床理解HCT與冠心病相關(guān)性提供理論依據(jù)。

1 研究方法

1.1 HCT與冠心病相關(guān)性的臨床資料分析

選擇首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院自2019年10月至2021年10月期間體檢中心接受冠狀動(dòng)脈造影或者冠狀動(dòng)脈CTA的2 126例體檢人員。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并腦血管疾病;(2)合并惡性腫瘤等疾病;(3)合并嚴(yán)重的肝、腎功能不全;(4)存在精神類(lèi)疾病或癡呆；(5)患有瓣膜性心臟病、心力衰竭、心肌病的患者；(6)患有血液病(包括貧血)、慢性感染或炎癥性疾病、自身免疫性疾病的患者；(7)患有其他神經(jīng)或肌肉骨骼疾病的患者。該研究得到了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，獲得所有患者的知情同意。由兩名主治醫(yī)師共同閱讀患者冠狀動(dòng)脈造影或者冠狀動(dòng)脈CTA影像結(jié)果，將冠狀動(dòng)脈狹窄小于50%定義為非冠心病組，大于50%定義為冠心病組，并根據(jù)Gensini評(píng)分評(píng)估冠狀動(dòng)脈負(fù)擔(dān)。根據(jù)HCT分組進(jìn)行PSM后分析HCT與冠心病的相關(guān)性。

1.2 機(jī)制探討

1.2.1 冠狀動(dòng)脈模型

臨床上如果冠狀動(dòng)脈狹窄大于50%，診斷為冠心病。狹窄大于80%，則建議行冠狀動(dòng)脈介入治療。本文選取1例診斷為冠心病的男性患者，經(jīng)臨床冠狀動(dòng)脈造影檢查根據(jù)Medina分型，該病例為(0.1.1)型病變，主支狹窄率為70%，分支狹窄率為87%，本病例兩支血管包含了是否介入治療的兩種情況。將患者冠狀動(dòng)脈CTA影像原始DICOM數(shù)據(jù)導(dǎo)入Mimics中，根據(jù)流體域與周?chē)M織灰度值差異自動(dòng)分割重建，并導(dǎo)入至Wrap2017中進(jìn)行平滑處理，完成三維重建。獲得的模型使用Fluent內(nèi)meshing模塊劃分網(wǎng)格，并進(jìn)行網(wǎng)格無(wú)關(guān)性驗(yàn)證。網(wǎng)格類(lèi)型為四面體網(wǎng)格，單元總數(shù)363 485,如圖1。

圖1 狹窄冠狀動(dòng)脈建模過(guò)程及網(wǎng)格劃分Figure 1 Stenosis coronary artery modeling process and grid division

1.2.2 HCT分組

流體模型中考慮血液的流變學(xué)特性，即血液的生物學(xué)特性和屈服應(yīng)力的作用，采用 Casson 模型參數(shù)[9]，見(jiàn)表1。

表1 各種血細(xì)胞比容的Casson模型參數(shù)Table 1 Casson model parameters for various hematocrits

1.2.3 邊界條件與計(jì)算

脈動(dòng)流用于冠狀動(dòng)脈的輸入和輸出。假設(shè)血管入口剖面的速度為均勻分布，入口速度隨時(shí)間的變化曲線(xiàn)如圖2(A),出口壓強(qiáng)隨時(shí)間變化的壓強(qiáng)曲線(xiàn)如圖2(B)。進(jìn)出口邊界條件通過(guò)UDS用戶(hù)自定義函數(shù)進(jìn)行編程載入。血管壁為無(wú)滑移、不可滲透的剛性壁。數(shù)值計(jì)算模型采用瞬態(tài)二階后向歐拉算法，步長(zhǎng)為0.005 s，收斂目標(biāo)為最大殘差值10-5，雙精度計(jì)算。

圖2 進(jìn)出口邊界條件波形Figure 2 Waveform of inlet and outlet boundary conditions

1.2.4 HCT對(duì)冠心病發(fā)展的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制分析

在本研究中，為了消除初始時(shí)刻邊界條件的影響，仿真計(jì)算執(zhí)行3個(gè)心動(dòng)周期，一個(gè)計(jì)算周期為心動(dòng)周期0.8 s，數(shù)據(jù)分析采用第3個(gè)周期的計(jì)算結(jié)果。低WSS促進(jìn)粥樣硬化斑塊的形成，導(dǎo)致冠心病的進(jìn)一步發(fā)展；同時(shí)高WSS導(dǎo)致斑塊破裂，可能造成冠心病患者急性心肌梗死的發(fā)生。病變部位的WSS變化可能會(huì)導(dǎo)致血管動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)展,從而使血管狹窄加重。以HCT為自變量，計(jì)算獲得整個(gè)冠狀動(dòng)脈WSS的變量，探究HCT對(duì)冠心病發(fā)展的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制。

2 結(jié)果與分析

2.1 臨床資料統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

PSM前后兩組的基線(xiàn)臨床參數(shù)和實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果見(jiàn)圖3。Logistic回歸結(jié)果顯示HCT與冠心病存在線(xiàn)性關(guān)系。ROC分析結(jié)果顯示HCT的臨界值為≥49.35，敏感性為83.8%，特異性為95.2%(AUC 0.875 7，P<0.001)，見(jiàn)圖4。圖5臨床數(shù)據(jù)結(jié)果結(jié)果證實(shí)了HCT和冠心病發(fā)生發(fā)展存在的相關(guān)性。值得注意的是經(jīng)過(guò)PSM匹配后的冠心病組高密度脂蛋白比非冠心病組高，而低密度脂蛋白比非冠心病組低，這可能是冠心病組的患者長(zhǎng)期口服他汀類(lèi)降血脂藥物所致。

圖3 研究組的基線(xiàn)特征和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)Figure 3 Baseline characteristics and laboratory parameters of the study groups

圖4 HCT預(yù)測(cè)冠心病的ROC曲線(xiàn)Figure 4 ROC curve of HCT in predicting coronary heart disease

圖5 危險(xiǎn)因素在冠心病中的影響Figure 5 Impact of risk factors in coronary heart disease

2.2 HCT水平對(duì)WSS的影響

對(duì)不同水平HCT進(jìn)行計(jì)算對(duì)比，結(jié)果顯示等容舒張期末(如圖6—圖7)，HCT=10%時(shí)具有最低的剪切應(yīng)力，HCT大小與WSS呈正相關(guān)；HCT一定時(shí)，狹窄處WSS大，且與狹窄程度呈正相關(guān)。當(dāng)HCT>50%時(shí)狹窄部位WSS為42 Pa，進(jìn)一步分析狹窄部位的WSS過(guò)大可能損傷血管導(dǎo)致斑塊破裂。

圖6 不同HCT水平(10%～60%)的WSS分布圖Figure 6 WSS distribution at different HCT levels (10%-60%)

圖7 不同HCT水平狹窄部位的最大WSS值Figure 7 Maximum WSS value of stenosis site at different HCT levels

3 討論

本研究旨在評(píng)估不同HCT水平的血流動(dòng)力學(xué)差異，探究HCT與冠心病的相關(guān)性及其作用機(jī)制。臨床資料統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)冠心病患者的HCT顯著升高，且logistic回歸分析表明HCT與冠心病相關(guān)。HCT增加與血液表觀(guān)黏度增加之間存在直接關(guān)系，是影響血流動(dòng)力學(xué)的重要因素[10]。動(dòng)脈狹窄形成后血流模式和WSS會(huì)發(fā)生很大變化[11]，HCT可能通過(guò)影響WSS分布參與冠心病的發(fā)展過(guò)程。為進(jìn)一步探究WSS分布的影響，本文進(jìn)行了不同HCT水平的數(shù)值模擬分析。

目前大多數(shù)數(shù)值模擬研究都將血液看做是牛頓流體進(jìn)行模擬研究，具有生理變量的邊界條件可能會(huì)導(dǎo)致狹窄后血流發(fā)生更多變化結(jié)果[12-13]，本研究根據(jù)血液的生物學(xué)特性和屈服應(yīng)力的作用參考前人的Casson 模型參數(shù)進(jìn)行研究，目的是使模擬結(jié)果更貼近臨床實(shí)際。Owen等[14]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道：當(dāng)WSS>37.9 Pa時(shí)，可能會(huì)損傷和剝蝕內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管；WSS<0.6 Pa時(shí),延長(zhǎng)的顆粒保留時(shí)間和增加的內(nèi)膜脂質(zhì)積累導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。本研究發(fā)現(xiàn)HCT>50%時(shí)狹窄部位WSS為42 Pa，可能損傷血管導(dǎo)致斑塊破裂，最終導(dǎo)致急性心梗的發(fā)生。本研究的結(jié)論與Sico等[15]的臨床觀(guān)察結(jié)果具有一致性，提示臨床對(duì)于狹窄病變嚴(yán)重的患者，不僅要關(guān)注患者的血脂、血壓，還應(yīng)對(duì)其HCT提高重視。另一方面，研究報(bào)道輸注生理鹽水導(dǎo)致的HCT急劇下降也可以損傷患者的血管功能，影響氧氣輸送導(dǎo)致缺氧。慢性缺氧通過(guò)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激影響內(nèi)皮功能障礙，最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。然而冠心病患者HCT的最佳范圍有待商榷。本研究發(fā)現(xiàn)HCT<40%的組別分叉近端和狹窄遠(yuǎn)端WSS均小于0.6 Pa,促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，因此認(rèn)為HCT 40%～50%，可能是維持血管功能和血管結(jié)構(gòu)的最佳目標(biāo)水平，與Kishimoto等[16]臨床觀(guān)察認(rèn)為HCT 42%～49%為最佳水平的結(jié)果基本一致。

那么HCT水平與動(dòng)脈粥樣硬化之間關(guān)聯(lián)的可能機(jī)制是什么呢？目前有研究提出HCT與高血壓風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[17-19]，另有研究表明HCT與增加的胰島素抵抗顯著相關(guān)，其進(jìn)一步導(dǎo)致患者肥胖[20-21]，增加了患病風(fēng)險(xiǎn)。然而這些研究都是從HCT影響了冠心病高危因素解釋的，結(jié)合研究，本課題組認(rèn)為血液黏度是解釋這一現(xiàn)象的核心，HCT主要影響了血液流變學(xué)特性從而參與了冠心病發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。

綜上所述，HCT在一定程度上可反映冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重性,可作為冠心病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子,而且臨床上HCT來(lái)源于血常規(guī)檢查，獲取方式簡(jiǎn)單且成本低。本研究分析冠狀動(dòng)脈模型中不同HCT水平的血流動(dòng)力學(xué)差異，不僅可以提高臨床醫(yī)生鑒別冠心病高危患者的能力，而且可以更詳細(xì)地了解HCT重要性，以便在日常實(shí)踐中幫助臨床醫(yī)生診斷和評(píng)估心血管疾病的預(yù)后。

本研究存在以下不足：(1)數(shù)值模擬僅考慮了流體力學(xué)的影響，未考慮血管壁的變形帶來(lái)的差異，下一步的研究應(yīng)采用流固耦合方法模擬血流和動(dòng)脈壁變形的共同影響，進(jìn)一步探討HCT與冠心病的相關(guān)性。(2)數(shù)值模擬未考慮分叉角度的影響，同時(shí)臨床統(tǒng)計(jì)分析入組人員受到地域局限的影響，本研究結(jié)果具有一定的局限性。

4 結(jié)論

本研究計(jì)算模擬的HCT水平對(duì)WSS的影響結(jié)果表明，HCT通過(guò)影響?yīng)M窄冠狀動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制參與冠心病的進(jìn)展，對(duì)于重度冠狀動(dòng)脈狹窄的患者，HCT高可能會(huì)導(dǎo)致狹窄部位內(nèi)皮剝脫，損傷血管。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)HCT的理解與重視程度，優(yōu)化不同冠心病患者的個(gè)性化治療方案，改善患者愈后。