楊印龍 張宏輝 喬愛科

0 引言

冠狀動脈慢血流(coronary slow flow,CSF)最早由Tambe等[1]報道，是指存在胸悶或胸痛癥狀的患者，行冠狀動脈造影檢查未發(fā)現(xiàn)主要冠狀動脈存在明顯狹窄(狹窄程度≤40%)或阻塞性病變，但遠端血管造影劑充盈和排空延遲的一種現(xiàn)象。CSF 并不罕見，臨床多表現(xiàn)為反復(fù)的靜息性或運動性胸痛。有研究報道，在行冠狀動脈造影檢查的患者中CSF檢出率約為1%，疑似心血管疾病的患者行冠狀動脈造影CSF檢出率約為7%[2-3]。目前其確切發(fā)生機制尚不清楚,雖然國內(nèi)外有多項關(guān)于CSF現(xiàn)象危險因素研究，但是多為單中心研究，其存在納入樣本量少、納入影響因素不全等問題。傳統(tǒng)學(xué)說認為冠狀動脈微血管調(diào)節(jié)功能障礙、血清炎癥因子損傷血管內(nèi)皮功能以及炎癥可能在CSF發(fā)病機制中起重要作用。本研究在此基礎(chǔ)上，對國內(nèi)外有關(guān)CSF現(xiàn)象危險因素的研究進行基于大數(shù)據(jù)庫的Meta分析，進一步明確慢血流發(fā)生的危險因素與病理機制，為醫(yī)務(wù)人員采取相關(guān)干預(yù)措施以及冠狀動脈血流動力學(xué)研究提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

采用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式檢索萬方(Wanfang Data)、中國知網(wǎng)(CNKI)、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science 數(shù)據(jù)庫中關(guān)于疑似冠心病患者發(fā)生CSF現(xiàn)象危險因素分析的隊列研究,檢索語種中文、英文，檢索年限從數(shù)據(jù)庫建庫至 2020 年9 月。英文檢索詞主要包括“coronary artery disease”、“angina pectoris”、“coronary slow flow”、“hemodynamics”、“coronary flow velocity”、“corrected TIMI frame count”、“risk factors”等，中文檢索詞主要包括“冠心病”、“冠心病心絞痛”、“疑似冠心病”、“心血管疾病”、“冠脈循環(huán)血液動力學(xué)”、“冠脈血流量”、“冠脈血流緩慢”、“冠脈血流速度”、“冠狀動脈慢血流現(xiàn)象”、“冠脈造影”、“校正TIMI幀數(shù)”、“血管多普勒超聲”等。

1.2 納入及排除標準

納入文獻標準：① 國內(nèi)外獨立發(fā)表的關(guān)于冠狀動脈慢血流現(xiàn)象危險因素的病例對照研究、隊列研究或分病例組和對照組并按兩組進行暴露因素比較的回顧性或現(xiàn)況研究；② 有明確的冠狀動脈慢血流現(xiàn)象診斷標準；③ 研究結(jié)果至少包含一個影響因素；④ 文獻語種為中文或英文。

排除文獻標準：① 重復(fù)發(fā)表；② 納入的患者為冠狀動脈介入治療術(shù)中或者術(shù)后的研究；③ 沒有冠狀動脈血流檢查結(jié)果；④ 只提供單因素回歸分析結(jié)果，沒有多因素回歸分析或無法轉(zhuǎn)化為比值比(odds ratio,OR)及95%置信區(qū)間(CI)；⑤ 無法獲取全文的研究。

1.3 文獻篩選和資料提取

將所有文獻導(dǎo)入Endnote X9軟件，首先使用Endnote X9軟件進行去重及人工去重。然后由2名研究者根據(jù)納入和排除標準，獨立閱讀文獻標題和摘要，篩除不相關(guān)文獻，然后查找全文并閱讀篩除不相關(guān)文獻。在以上過程中如二人有不同意見，與第3位成員進行討論，最終達成共識。文獻篩選完成后進行資料提取，缺乏的資料與作者聯(lián)系。提取的資料包括研究地區(qū)、樣本量、研究對象基本資料、研究方法、危險因素等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

2名研究者獨立使用紐卡斯爾—渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對納入文獻進行質(zhì)量評估[4]。評價內(nèi)容包括：研究對象選擇、組間可比性、暴露或結(jié)局的確定性。該量表共8個條目總計9分。評分7～9分為高質(zhì)量研究，4～6分為中等質(zhì)量研究，0～3分為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及其篩選結(jié)果

以 PubMed數(shù)據(jù)庫文獻檢索流程為例，檢索策略詳見表1。初步檢索得到相關(guān)文獻867篇，其中中文230篇，重復(fù)題名及摘要不符的文獻783篇，進一步閱讀全文去除65篇，最終納入19篇文獻。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

表1 文獻檢索策略Table 1 Literature search strategies

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻特征和質(zhì)量評價結(jié)果

納入的19篇文獻均發(fā)表于2008年—2020年[5-22]，中文12篇，英文7篇，累計病例3 587例，對照28 595例，每篇文章所研究的危險因素不盡相同，最終歸納出與冠狀動脈慢血流現(xiàn)象相關(guān)的14 個常見危險因素。采用NOS標準對納入文獻進行質(zhì)量評價，文獻得分范圍為6～9分，詳見表2。

表2 納入文獻的基本特征Table 2 The basic characteristics of inclusion documentation

2.3 Meta分析結(jié)果

應(yīng)用RevMan5.4軟件對主要危險因素進行異質(zhì)性檢驗，其中男性、吸煙、紅細胞計數(shù)、中性粒細胞與淋巴細胞比值、紅細胞分布寬度、紅細胞壓積、血尿酸、同型半胱氨酸、高密度脂蛋白、高敏C-反應(yīng)蛋白、血小板平均體積、身體質(zhì)量指數(shù)等檢驗結(jié)果顯示P<0.05，各研究間有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度與頸動脈脈搏波速的異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P>0.05，文獻同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型進行合并。

2.3.1 性別與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入18項研究[5-19,21-23]報告了性別與疑似冠心病患者存在CSF現(xiàn)象的情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究之間有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=75%)，采用隨機效應(yīng)模型共納入2 794例男性病例和2 018例女性病例，繪制森林圖，見圖2。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，性別與疑似冠心病患者CSF現(xiàn)象發(fā)生具有相關(guān)性[OR=1.43，95%CI(1.09,1.87)，P= 0.009]，CSF組男性患者的比例更高。

圖2 性別對CSF現(xiàn)象影響Figure 2 Effect of gender on the CSF phenomenon

2.3.2 吸煙與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入16項研究[5-15,17-18,20-21,23]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P<0.000 01，I2=94%，采用隨機效應(yīng)模型，繪制森林圖[OR =1.25，95%CI(0.71，2.21)，P=0.44]，見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，P=0.44，吸煙與CSF現(xiàn)象發(fā)生不相關(guān)，合并效應(yīng)量時存在明顯異質(zhì)性[11]。

圖3 吸煙對CSF現(xiàn)象的影響Figure 3 Effect of smoking on the CSF phenomenon

2.3.3 紅細胞計數(shù)與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入5項研究[5-6,8,10,22]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究之間有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，采用隨機效應(yīng)模型共納入667例CSF患者和732例正常冠狀動脈血流疑似冠心病患者，繪制森林圖，見圖4。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，紅細胞計數(shù)偏高與疑似冠心病患者CSF現(xiàn)象發(fā)生具有相關(guān)性[MD=0.45，95%CI(0.23，0.68)，P< 0.000 1]。

2.3.4 紅細胞壓積與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入5項研究[7-8,10,14,22]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究之間有異質(zhì)性(P=0.000 2，I2=81%)，采用隨機效應(yīng)模型共納入524例CSF患者和592例正常冠狀動脈血流疑似冠心病患者，繪制森林圖，見圖4。效應(yīng)合并[MD=3.45，95%CI(2.38，4.52)，P<0.000 1]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)，Meta分析結(jié)果提示紅細胞壓積偏高是冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)生的危險因素。

圖4 紅細胞計數(shù)、紅細胞壓積、血小板平均體積對CSF現(xiàn)象的影響Figure 4 Effect of RBC,HCT,and MPV on CSF phenomenon

2.3.5 血小板平均體積與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入5項研究[5,10,18,21-22]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P<0.000 01，I2=89%，采用隨機效應(yīng)模型，繪制森林圖，見圖4。效應(yīng)合并[MD=0.46，95%CI(0.06，0.86)，P= 0.02]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.02)，Meta分析結(jié)果提示血小板平均體積是冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)生的危險因素。

2.3.6 血尿酸與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入5項研究[5-7,10,14]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究之間有異質(zhì)性(P<0.000 1，I2=99%)，采用隨機效應(yīng)模型，繪制森林圖，見圖5。效應(yīng)合并[SMD=1.58，95%CI(0.39，2.76)，P= 0.009]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.009)，Meta分析結(jié)果提示血尿酸高是冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)生的危險因素。

圖5 血尿酸、同型半胱氨酸、高敏C-反應(yīng)蛋白對CSF現(xiàn)象的影響Figure 5 Effect of SUA,Hcy,hs-CRP on CSF phenomenon

2.3.7 同型半胱氨酸與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入7項研究[5-9,12-13]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P<0.000 1，I2=98%，采用隨機效應(yīng)模型，繪制森林圖，見圖5。效應(yīng)合并[SMD=2.54，95%CI(1.50，3.58)，P< 0.000 01]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.000 01)，Meta分析結(jié)果提示同型半胱氨酸是冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)生的危險因素。

2.3.8 高敏C-反應(yīng)蛋白與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入5項研究[6,9,12,19,22]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P<0.000 01，I2=96%，采用隨機效應(yīng)模型，繪制森林圖，見圖5。效應(yīng)合并[SMD=0.90，95%CI(0.09，1.71)，P= 0.03]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.03)，Meta分析結(jié)果提示高敏C-反應(yīng)蛋白是冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)生的危險因素。

2.3.9 高密度脂蛋白與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

共納入11項研究[5-7,9-12,14-15,17,23]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P<0.000 1，I2=96%，采用隨機效應(yīng)模型，繪制森林圖，見圖6。效應(yīng)合并[SMD=-0.76，95%CI(-1.12，-0.39)，P< 0.000 1]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.000 1)，Meta分析結(jié)果提示高密度脂蛋白是冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)生的保護因素。

圖6 高密度脂蛋白對CSF現(xiàn)象的影響Figure 6 Effect of HDL-C on CSF phenomenon

2.3.10 脈搏波傳導(dǎo)速度與CSF現(xiàn)象的關(guān)系

4項研究[15-16,19-20]報道脈搏波傳導(dǎo)速度與慢血流相關(guān)性，其中頸動脈脈搏波傳導(dǎo)速度2項，臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度研究2項。固定效應(yīng)模型顯示，PWV與CSF現(xiàn)象發(fā)生相關(guān)[SMD=0.67，95%CI(0.45，0.89)，P<0.000 01]，Meta分析結(jié)果提示脈搏波速是冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)生的危險因素。

圖7 脈搏波傳導(dǎo)速度對CSF現(xiàn)象的影響Figure 7 Effect of PWV on CSF phenomenon

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚評價

對各危險因素合并效應(yīng)量的固定效應(yīng)模型與隨機效應(yīng)模型進行比較，結(jié)果顯示性別、吸煙、紅細胞計數(shù)、血尿酸、高密度脂蛋白、頸動脈脈搏波速等因素的兩種模型效應(yīng)值相近，提示有較好的穩(wěn)定性。而同型半胱氨酸模型效應(yīng)值相差較大，提示穩(wěn)定性較差，詳見表3。發(fā)表偏倚結(jié)果提示納入研究均不存在明顯的發(fā)表偏倚(P>0.05)，結(jié)果見表4。

表3 危險因素的固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型比較結(jié)果Table 3 Results of fixed-effects models and random-effects models of risk factors

表4 危險因素Begg 秩相關(guān)法的發(fā)表偏倚分析Table 4 Publication bias analysis of Begg’s rank correlation method for risk factors

3 討論

冠狀動脈慢血流現(xiàn)象相關(guān)研究[24]顯示，冠狀動脈血管內(nèi)皮損傷、冠狀動脈微血管功能異常、炎癥反應(yīng)、體內(nèi)代謝紊亂、冠狀動脈粥樣硬化可能參與了CSF的發(fā)生，但是對于相關(guān)危險因素以及發(fā)病具體機制目前沒有一個明確的定論。

本研究基于大數(shù)據(jù)庫的Meta分析結(jié)果顯示，男性更容易出現(xiàn)冠狀動脈慢血流現(xiàn)象，占CSF組的65.1%。與既往Hawkins等[25]、Beltrame等[26]的研究結(jié)果相符：男性是冠狀動脈慢血流的獨立預(yù)測因子。本研究比較吸煙者及非吸煙者CSF發(fā)生情況，Meta分析結(jié)果得出吸煙與冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)生不相關(guān)，但在合并效應(yīng)量時存在明顯異質(zhì)性。但吸煙的時間對冠狀動脈血流速度的影響還有待進一步研究。

CSF現(xiàn)象的發(fā)病機制仍處于臨床研究階段，目前認為其可能的機制之一是炎癥反應(yīng)[27]。通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，降低NO水平，進而影響NO的血管擴張作用，引起微血管舒縮功能障礙，血管阻力增加，使血流速度減慢。本研究結(jié)果顯示，同型半胱氨酸、血尿酸和高密度脂蛋白與CSF現(xiàn)象發(fā)生均有相關(guān)性，進一步驗證了炎癥反應(yīng)在CSF發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

紅細胞計數(shù)、紅細胞壓積、血小板平均體積均是CSF的危險因素，同時三者也是評價血液粘滯度的重要指標。紅細胞增多會導(dǎo)致血管內(nèi)紅細胞聚集幅度的增加，同時也增加了血液粘滯度。血液黏度增大，血管壁剪切應(yīng)力也隨之增加，并促進血管內(nèi)皮細胞釋放血管活性物質(zhì)如NO，影響血小板的活化，增加血小板的聚集幅度，使機體長時間處于血液高凝狀態(tài)，可造成血流速度減慢[28]。此外血液粘滯度增加，導(dǎo)致血管阻力增加，引起心臟后負荷增加，使心輸出量減少，最終導(dǎo)致全身組織灌注降低，血流速度減慢更加明顯[6]。紅細胞壓積HCT也是評價血液粘滯度的重要指標。結(jié)合Meta分析結(jié)果，紅細胞計數(shù)、紅細胞壓積、血小板平均體積不僅是CSF的危險因素，三者對血液粘滯度的影響可能是參與CSF的發(fā)生的重要機制。

傳統(tǒng)上認為冠狀動脈慢血流發(fā)生與冠狀動脈血管內(nèi)皮損傷、冠狀動脈微血管功能異常有關(guān)，并且冠狀動脈慢血流患者冠狀動脈造影未發(fā)現(xiàn)明顯病變。但許多血管內(nèi)超聲研究發(fā)現(xiàn)盡管冠狀動脈造影正常，仍存在早期冠狀動脈粥樣硬化的證據(jù)[29]。因此，冠狀動脈粥樣硬化存在參與CSF的發(fā)生的可能性。本研究將能反映動脈粥樣硬化程度(血管彈性)的早期指標之一的脈搏波速[30]作為危險因素，Meta分析結(jié)果顯示，CSF組脈搏波速水平顯著高于對照組，脈搏波傳導(dǎo)速度與冠狀動脈慢血流現(xiàn)象相關(guān)。但目前相關(guān)同質(zhì)性研究較少，其Meta分析的結(jié)果有待進一步驗證。

本研究的局限性：納入文獻研究方式均為病例對照研究，可能存在一定的實施或測量偏倚；部分研究因素可納入文獻較少，以致未能做發(fā)表偏倚的判斷。研究所納入文獻經(jīng)NOS量表評分均屬于較高質(zhì)量文獻，篩選較為嚴格，導(dǎo)致納入研究文獻數(shù)量相對較少，對各地區(qū)的調(diào)查研究覆蓋面較小。為了能夠提供更為準確、具有普遍性的研究結(jié)果，期待以后有更多地區(qū)、更多相關(guān)危險因素樣本量調(diào)查支持的研究。

4 小結(jié)

本研究探討了國內(nèi)外與冠心病患者CSF現(xiàn)象相關(guān)的危險因素，Meta分析結(jié)果顯示男性、紅細胞計數(shù)、紅細胞壓積、血小板平均體積、血尿酸、同型半胱氨酸為CSF現(xiàn)象發(fā)生的危險因素，高密度脂蛋白是CSF現(xiàn)象的獨立保護因素。臨床建議針對血液黏度、血管內(nèi)皮功能、早期冠狀動脈粥樣硬化等多方面予以防控干預(yù)，以減少CSF 發(fā)生率，降低重大心血管事件發(fā)生風險。同時，本研究為CSF 現(xiàn)象發(fā)病機制的探究提供了確切的危險因素，結(jié)果顯示冠狀動脈血液流速與血細胞成分、炎癥因子相關(guān)。