賀麗亞，彭麗麗，劉苗苗，張 奇，張洪珍

(河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050051)

目前，腫瘤的發(fā)病率和病死率逐年增高，隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展和人們對腫瘤微觀結構的深入研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生是一個非常復雜的過程，特別是腫瘤細胞的侵襲及轉移一直是研究者亟待解決的問題。腫瘤的微環(huán)境對腫瘤的發(fā)展起著舉足輕重的作用，很多研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境與上皮間質(zhì)化具有復雜的交互作用，參與腫瘤細胞進展。隨著人們對腫瘤疾病的重視，傳統(tǒng)中醫(yī)藥作為中醫(yī)的一個重要組成部分，在腫瘤防治中的作用也逐漸凸顯出來。很多研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，起到調(diào)節(jié)免疫及抗腫瘤等作用，為腫瘤的治療提供了新的思路和線索[1]?，F(xiàn)將腫瘤微環(huán)境與上皮間質(zhì)化的關系及以中醫(yī)治療為主的中醫(yī)藥與腫瘤微環(huán)境的作用機制綜述如下，以為腫瘤的防治提供一定的治療策略和思路。

1 上皮間質(zhì)化

上皮間質(zhì)化是一種高度動態(tài)的細胞變化過程，是指上皮細胞通過一定程序，將上皮細胞瞬時轉化為間質(zhì)細胞的過程。上皮間質(zhì)轉化后，通過基因表達及一系列信號通路，調(diào)節(jié)細胞間的骨架結構，使原有的上皮細胞失去極性，細胞間黏附性降低，細胞外基質(zhì)被降解，從而獲取自由移動的生物學能力。同時，上皮間質(zhì)化通常伴隨著腫瘤相關蛋白酶表達水平的變化，如金屬蛋白酶組織抑制劑及基質(zhì)金屬蛋白酶等[2]。

2 腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境由細胞、炎癥介質(zhì)、細胞外基質(zhì)等組成，為腫瘤細胞生長提供了一個適宜的環(huán)境。腫瘤微環(huán)境主要受多種基質(zhì)和腫瘤相關細胞的調(diào)節(jié)[3-4]?；|(zhì)中主要包含多種細胞因子，如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、轉化生長因子-β(TGF-β)、單羧酸轉運蛋白4(MCT4)、肝細胞生長因子(HGF)、白細胞介素-22(IL-22)等。涉及的細胞主要是腫瘤相關成纖維細胞(TAFs)、腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)、髓源性抑制細胞(MDSCs)，同時還包含T細胞、淋巴細胞等[5-8]。它們在腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉移和耐藥性的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用。

3 腫瘤微環(huán)境與上皮間質(zhì)化的關系

腫瘤微環(huán)境對腫瘤上皮細胞的間質(zhì)轉化起著關鍵作用。在此過程中，腫瘤細胞喪失了上皮的特性，從而產(chǎn)生了間充質(zhì)，進而影響了細胞與細胞、細胞與基質(zhì)之間的黏附性，導致侵襲性增強。腫瘤微環(huán)境是腫瘤細胞賴以生存的“培養(yǎng)基”，該環(huán)境中涉及蛋白質(zhì)、細胞、細胞因子、各種信號通路及缺氧等理化性質(zhì)的改變均與上皮間質(zhì)化相關[10-11]。

3.1蛋白質(zhì)與上皮間質(zhì)化 腫瘤微環(huán)境中的幾種蛋白質(zhì)，包括Snail、Slug、Twist和SMAD核相互作用蛋白1(SNIP1)，通過上調(diào)α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、波形蛋白、成纖維細胞來發(fā)揮上皮間質(zhì)化的作用；而特異性蛋白-1和N-鈣黏著蛋白可通過下調(diào)腫瘤細胞中E-鈣黏著蛋白和β-連環(huán)蛋白的表達而發(fā)揮上皮間質(zhì)化的作用[12]。最近有研究報道， 腫瘤微環(huán)境參與頭頸部鱗狀細胞癌的上皮間質(zhì)化，頭頸部鱗狀細胞癌細胞募集中性粒細胞進入TAMs，通過CC趨化因子配體2(CCL2)/CCR2軸分泌抑制因子(MIF)、表皮生長因子(EGF)和TGF-β，進而促進上皮間質(zhì)化的轉化，進一步促進腫瘤的進展[13-14]。

3.2細胞與腫瘤微環(huán)境

3.2.1TAFs與腫瘤微環(huán)境 TAFs是腫瘤微環(huán)境中含量最豐富的一種細胞，可以分泌多種生長因子、細胞因子和趨化因子，如腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)、CCL2、血小板源性生長因子受體(PDGFR)、IL-6和 IL-17A，它們在腫瘤微環(huán)境中可以通過激活多種信號通路來促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，上皮間質(zhì)化在其中起到重要的轉換作用[15]。Zhang等[16]通過細胞實驗發(fā)現(xiàn)，TAFs可能參與IL-17A的分泌，從而激活JAK2/STAT3信號途徑，進而促進細胞上皮間質(zhì)化的轉化，最后促進了癌細胞的遷移和侵襲。Karagiannis等[17]認為，TAFs通過改善腫瘤微環(huán)境，促進上皮間質(zhì)化。TAFs不僅與上皮間質(zhì)化及腫瘤細胞增殖相關，還能促進腫瘤細胞發(fā)生局部浸潤和轉移。Shen等[18]研究發(fā)現(xiàn)TAFs產(chǎn)生趨化因子配體13(CXCL13)，它將B細胞募集到腫瘤微環(huán)境，腫瘤微環(huán)境中的B細胞分化為調(diào)節(jié)性B細胞，調(diào)節(jié)不同促纖維增生性小鼠腫瘤模型免疫反應。此外CXCL13 還刺激腫瘤細胞的上皮間質(zhì)轉化，進一步促進腫瘤細胞的轉移及侵襲。Karnoub等[19]報道，乳腺癌中的TAFs通過分泌趨化因子CCL5提高乳腺癌腫瘤細胞侵襲和轉移能力，從而加速乳腺癌的進展。Yu等[20]通過實驗發(fā)現(xiàn)，胃癌中的TAFs與多種MicroRNA相互作用，它通過一系列的信號途徑來調(diào)節(jié)下游基因目標的表達，最終促進胃癌細胞發(fā)生侵襲和轉移。

3.2.2TAMs與上皮間質(zhì)化 TAMs是腫瘤微環(huán)境中最重要的一種免疫細胞，約占總免疫細胞的一半[21]。TAMs同樣可分泌多種細胞因子，促進相關腫瘤細胞的上皮間質(zhì)轉化，反過來分化的腫瘤細胞也可以分泌細胞因子，促進TAMs進一步分化。這樣的正反饋過程，極大促進腫瘤細胞的分化、浸潤及侵襲。正如Su等[22]研究報道，TAMs先經(jīng)過上皮間質(zhì)化，而后發(fā)生腫瘤的侵襲與轉移，表明TAMs和上皮間質(zhì)化之間有密切的交互作用。其中參與TAMs和上皮間質(zhì)化交互作用重要轉錄因子有Snail、核因子E2相關因子2(Nrf2)、叉頭盒 Q1(FoxQ1)、NF-κB[23-26]。Cardoso等[27]研究發(fā)現(xiàn)CCL18是參與腫瘤生物學的一個趨化因子，可以誘導T調(diào)節(jié)性細胞分化和募集至腫瘤微環(huán)境，同時CCL18還促進上皮間質(zhì)化，直接參與癌細胞的侵襲，轉移及內(nèi)皮血管再生，說明CCL18在促進癌癥進展中的重要作用。

3.3細胞因子、信號通路與上皮間質(zhì)化 上皮間質(zhì)化同時受多種細胞因子和轉錄因子等多方面調(diào)控，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移中扮演著重要角色[28-29]。TGF-β是上皮間質(zhì)化誘導和調(diào)控的重要因子，在調(diào)節(jié)細胞生長和分化中起關鍵作用，其誘導的上皮間質(zhì)轉化可促進癌細胞遷移、侵襲和增殖。相關研究顯示，TGF-β主要通過TGF-β受體及其下游的Smad信號傳導來促進上皮間質(zhì)化發(fā)揮其生物學功能[30]。由于細胞因子與信號通路息息相關，腫瘤微環(huán)境中也存在多種信號通路參與上皮間質(zhì)化的進程。例如，mTOR相關的信號通路活躍在大部分腫瘤疾病中，在乳腺癌患者的腫瘤細胞中 PI3K/Akt/mTOR信號途徑的激活，導致腫瘤細胞的增殖增加，凋亡減少[31]。

3.4缺氧與上皮間質(zhì)化 腫瘤微環(huán)境中理化因素也可影響上皮間質(zhì)化。多種實體瘤內(nèi)部存在缺氧區(qū)域，缺氧是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，也是轉移的重要因素，并且已被證明可誘導上皮間質(zhì)化[32]。缺氧誘導因子(HIF-1)是哺乳動物細胞氧穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子，其活性取決于α亞基(HIF-1α)，該亞基在腫瘤微環(huán)境中嚴格控制氧含量。同時該亞基轉錄主要受NF-kB和stat3的調(diào)控。HIF-1α通過調(diào)節(jié)參與血管生成和無氧呼吸的基因在腫瘤微環(huán)境的形成中發(fā)揮關鍵作用。Goyette等[33]指出在腫瘤微環(huán)境缺氧情況下，受體酪氨酸激酶AXL會降低 HIF-1α水平，從而減少缺氧誘導的上皮間質(zhì)化。

4 中西藥干預腫瘤微環(huán)境誘導的上皮間質(zhì)化的機制

中醫(yī)藥干預可以提高腫瘤患者的生活質(zhì)量，改善患者的整體預后。以陰陽辨腫瘤，則腫瘤為陰，腫瘤微環(huán)境為陽，陰陽互通，中醫(yī)藥可有效調(diào)節(jié)陰陽平衡。采用清熱解毒、活血化瘀、理氣散結等中醫(yī)治法，將腫瘤微環(huán)境中的各成分作為治療靶點，可使人體內(nèi)外環(huán)境更為協(xié)調(diào)，減緩腫瘤的進展[34]。

目前研究發(fā)現(xiàn)大量的中藥可將腫瘤微環(huán)境細胞成分最為豐富的TAFs作為治療靶點，起到抗腫瘤疾病的作用。Ting等[35]在研究TAFs與前列腺癌的關系中發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓抑制可單細胞核趨化蛋白-1(MCP-1)和TAFs生物標記物的分泌，如成纖維細胞活化蛋白、平滑肌激動蛋白、TGF-β、波形蛋白等，從而調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的募集，降低TAFs介導的前列腺癌的侵襲性。Hu等[36]實驗發(fā)現(xiàn)，由于Wnt16基因的過度表達，引起TAFs表達增加，從而使惡性腫瘤對順鉑的耐藥性增加，而后續(xù)實驗發(fā)現(xiàn)槲皮素磷酸酯通過下調(diào)TAFs內(nèi)部Wnt16基因的表達，減少腫瘤微環(huán)境中TAFs和膠原蛋白，使細胞外基質(zhì)趨于正常。

腫瘤微環(huán)境中存在大量免疫細胞，可分泌多種細胞因子，參與腫瘤疾病的發(fā)展過程，部分中藥可以免疫細胞為靶點，發(fā)揮一定的腫瘤防治作用。如Luo等[37]實驗研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以促進CD8+T細胞群分化，產(chǎn)生抗腫瘤效應。Wang等[38]發(fā)現(xiàn)，古方玉屏風散可通過誘導巨噬細胞分化，活化CD4+T淋巴細胞起到抗腫瘤作用。

中醫(yī)藥還可以作用于腫瘤微環(huán)境中的細胞因子及其轉化通路而發(fā)揮抗腫瘤的作用。Kim等[39]研究發(fā)現(xiàn)，在A549腫瘤細胞中，人參皂苷20(R)-Rg3可以抑制TGF-β1誘導的上皮間質(zhì)化過程，從而減緩腫瘤細胞的轉移和侵襲。乳腺癌腫瘤微環(huán)境的實驗中，證實扶正消巖湯通過上調(diào)基因miR-146a，抑制NF-κB通路，從而逆轉腫瘤由M2期向M1期轉變，抑制乳腺癌進展[40]。另外黃連、黃柏、苦參及清胰化積方等中藥在大腸癌、非小細胞癌、白血病等腫瘤疾病中，可以通過介導Wnt信號通路、上調(diào)cAMP或拮抗mTOR等信號通路而減少上皮間質(zhì)化，使腫瘤微環(huán)境代謝發(fā)生異常，引起腫瘤細胞的凋亡[37，41]。Tan等[42]通過建立腫瘤動物模型，發(fā)現(xiàn)二氫丹參酮I(DHI)可以通過抑制Wnt/β-catenin信號通路，起到抑制β-連環(huán)蛋白的轉錄活性和總蛋白水平的作用，從而抑制骨肉瘤細胞的發(fā)生發(fā)展過程，誘導癌細胞凋亡。

對于腫瘤微環(huán)境中的缺氧等理化性質(zhì)的改變，中藥仍同樣可以通過改善微環(huán)境起到腫瘤防治的目的。例如歐前胡素是白芷中的一種天然呋喃香豆素成分，Mi等[43]研究發(fā)現(xiàn)歐前胡素通過下調(diào)mTOR/p70S6K/4E-BP1和MAPK通路，抑制HIF-1α蛋白合成，顯著減少缺氧誘導的HIF-1蛋白的累積，從而抑制腫瘤生長并阻斷腫瘤血管的生成。Mir Hassani等[44]發(fā)現(xiàn)蜂毒肽可以通過抑制HIF-1α信號通路，抑制血管內(nèi)皮生長因子和乳酸脫氫酶來調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，減少上皮間質(zhì)化過程，從而抑制腫瘤的發(fā)展過程，為其抗癌活性機制提供了新視角。

5 小 結

目前應用中藥調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境及減少上皮間質(zhì)轉化受到越來越多的關注和認可。不同的中藥成分具有不同的生物學功能，可以針對不同的微環(huán)境成分進行靶向治療。隨著對腫瘤微環(huán)境的機制及其與上皮間質(zhì)化關系了解的進一步深入，相信可以為腫瘤防治提供更新的見解，并衍生出新的治療方法，讓中醫(yī)藥治療腫瘤成為未來的趨勢。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。