瞿旻曄，馬 健，毛冠群

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院·中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，江蘇 南京 210000；2. 江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇 鎮(zhèn)江 212000)

過敏是一種涉及全身多系統(tǒng)的免疫性疾病。早在1923年美國(guó)過敏學(xué)專家AF Coca 和RA Cooke率先提出“特應(yīng)性進(jìn)程”(atopic march，AM)的觀點(diǎn)，指出一種過敏性疾病的出現(xiàn)往往預(yù)示著其他過敏性疾病的發(fā)生[1]。其后的幾十年間，眾多橫斷與縱向研究的開展均支持AM的客觀事實(shí)并不斷豐富其內(nèi)涵。特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)、哮喘(asthma,AA)和變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是三組表觀遺傳與生理病理特征相似的過敏相關(guān)性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，AD作為AM的首發(fā)疾病，其不良預(yù)后極大地加劇了隨后AA和AR的發(fā)生概率，具體表現(xiàn)為：從嬰兒期AD，發(fā)展到學(xué)齡期AA，再發(fā)展到青春期AR[2-3]。這種過敏性疾病隨時(shí)間推移優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)于個(gè)體不同年齡階段的動(dòng)態(tài)發(fā)展規(guī)律，即為AM[2-3]。然而，受現(xiàn)代醫(yī)學(xué)?？苹?、精細(xì)化理念影響，原本由皮膚向呼吸道敏化進(jìn)軍一體的AM被分割成不同系統(tǒng)的獨(dú)立問題，成為制約相關(guān)機(jī)制研究的瓶頸。中醫(yī)藥治療過敏性疾病歷史悠久，病因病機(jī)理論完善?；谡w觀念的“伏風(fēng)”理論將皮膚與呼吸道的病變完整的關(guān)聯(lián)。因此，筆者認(rèn)為傳統(tǒng)“伏風(fēng)”理論對(duì)AM現(xiàn)代機(jī)制探索具有指引作用。本文從多系統(tǒng)敏化角度，系統(tǒng)綜述“伏風(fēng)”理論與現(xiàn)代機(jī)制前沿成果的相通性，以期為AM的機(jī)制研究打開新視角。

1 基于“伏邪”思想的“伏風(fēng)”理論概述

伏邪思想起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》有載“冬傷于寒，春必病溫，春傷于風(fēng)，夏生飧泄，夏傷于暑，秋必痎瘧，秋傷于濕，冬生咳嗽”，提出病邪留戀，當(dāng)季不發(fā)，伏而后發(fā)的觀點(diǎn)。《素問·評(píng)熱病論》有曰“邪之所湊，其氣必虛”，《素問·金匱真言論》又曰“藏于精者，春不必溫”，指出正虛是邪伏的基礎(chǔ)。正勝于邪，則祛邪外出，不為邪病；正不勝邪，則邪氣伏匿，逾時(shí)而發(fā)。漢·張仲景在內(nèi)經(jīng)的基礎(chǔ)上繼承發(fā)展，將“伏氣溫病”有別于新感溫病，始為伏邪理論之雛形。直至明代，時(shí)疫流行，伏邪致病受到關(guān)注，相關(guān)理論也得到了發(fā)展。吳又可在《溫疫論》中首次提出“伏邪”的概念，標(biāo)志著伏邪理論的形成。清代醫(yī)家在此理論基礎(chǔ)上結(jié)合自身臨床實(shí)踐，將伏邪研究的范圍擴(kuò)大至溫病外的外感六淫。如葉子雨的《伏氣解》曰“伏氣之為病，六淫皆可，豈僅一端”；劉吉人的《伏邪新書》亦曰：“感六淫而不即病，過后方發(fā)者總謂之曰伏邪，已發(fā)者而治不得法，病情隱伏，亦謂之曰伏邪；有初感治不得法，正氣內(nèi)傷，邪氣內(nèi)陷，暫時(shí)假愈，后仍復(fù)作者亦謂之伏邪；有已發(fā)治愈，而未能盡除病根，遺邪內(nèi)伏后又復(fù)發(fā)亦謂之伏邪?！敝链耍暗母拍钪饾u清晰，外感伏邪體系趨于完善。

“伏風(fēng)”理論是對(duì)外感伏邪理論的繼承與發(fā)展。風(fēng)邪是自然界最為廣泛的一種病邪，居于六淫之首，因其流動(dòng)不居、善行數(shù)變，常兼夾他邪侵犯人體，故《外臺(tái)秘要》有曰：“風(fēng)為百病之長(zhǎng)，邪賊之根，一切眾病，悉因風(fēng)而起也。”當(dāng)機(jī)體正氣虛弱、御外無力時(shí)，風(fēng)邪侵襲，深潛體內(nèi)，乃成“伏風(fēng)”。因風(fēng)為陽(yáng)邪，其性開泄，易襲陽(yáng)位，故皮膚與肺系是伏風(fēng)最易藏匿的部位。正如《素問·風(fēng)論》有云：“風(fēng)氣藏于皮膚之間，腠理開則灑然寒，閉則熱而悶?！薄蹲x醫(yī)隨筆》亦云：“肺中伏風(fēng)，有專寒者，有挾溫者?！边^敏相關(guān)性疾病多發(fā)于風(fēng)邪易襲部位，且起病急、傳變快、易于反復(fù)等致病特點(diǎn)亦與風(fēng)邪特性相似，故歷代醫(yī)家將其歸為“風(fēng)病”范疇[4]。汪受傳教授認(rèn)為“風(fēng)病”多由伏風(fēng)作祟，而伏風(fēng)稽留多與先天稟賦相關(guān)。汪受傳教授進(jìn)一步指出，特稟體質(zhì)患兒屢感外風(fēng)稽留不去，伏于體內(nèi)而成伏風(fēng)[4]。周仲瑛教授認(rèn)為伏風(fēng)和宿痰乃哮喘發(fā)作纏綿難愈之夙因[5]。而王雪峰教授則認(rèn)為邪引伏風(fēng)是誘引宿痰發(fā)作之根本[6]。因此，“伏風(fēng)”理論對(duì)于過敏相關(guān)性疾病的病機(jī)探討具有指導(dǎo)意義。AM是過敏相關(guān)性疾病的動(dòng)態(tài)發(fā)展過程，其隱匿性及遲發(fā)性與伏邪“伏而后發(fā)”的特性相似，其時(shí)空變化性又與風(fēng)邪“善行數(shù)變”的特性相似。故筆者認(rèn)為“伏風(fēng)”傳變對(duì)AM病情的發(fā)展、病位的轉(zhuǎn)換起著關(guān)鍵的作用。

2 “伏風(fēng)”理論與過敏相關(guān)性疾病的發(fā)生

2.1“風(fēng)邪深潛”是外在驅(qū)動(dòng)力量 過敏相關(guān)性疾病均具有“風(fēng)邪為患”的特性[7]。春季為過敏的高發(fā)季節(jié)，而風(fēng)為春之主氣，故相關(guān)疾病的發(fā)生多由風(fēng)邪作祟。如特應(yīng)性皮炎，以劇烈瘙癢、游走性皮損為主要表現(xiàn)，符合“風(fēng)盛則癢、行無定處”的致病特點(diǎn)；過敏性哮喘急性發(fā)作癥見喘息氣促、呼吸困難、張口抬肩，亦符合“風(fēng)性升動(dòng)”的臨床表現(xiàn)。因“風(fēng)者，百病之長(zhǎng)也”“皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也”，故風(fēng)邪為其他病邪之先導(dǎo)，最先侵犯皮膚腠理，如“風(fēng)氣相搏，風(fēng)強(qiáng)則為癮疹”“為風(fēng)濕所乘，則生瘡”。又因“風(fēng)為陽(yáng)邪，其性開泄”，而肺為嬌臟，居于陽(yáng)位，故風(fēng)邪侵襲易于犯肺，以致肺失宣降，咳哮喘鳴。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)敏化病因病機(jī)研究進(jìn)一步豐富了風(fēng)邪內(nèi)涵。在病因方面，致敏原是公認(rèn)的外界環(huán)境刺激，其外感性、季節(jié)性及相兼性等特點(diǎn)與風(fēng)邪相似。在發(fā)病機(jī)制方面，過敏性疾病本質(zhì)是多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與下的慢性炎癥，而炎癥細(xì)胞因子的廣泛致病性及協(xié)同作用力又與風(fēng)邪“善行數(shù)變、易于兼夾”的特性相一致[8]。目前認(rèn)為，致敏刺激下上皮源性細(xì)胞因子——胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic mechanism lymphocytin,TSLP)誘導(dǎo)的Th2型優(yōu)勢(shì)免疫是過敏性疾病發(fā)生的共同免疫學(xué)基礎(chǔ)[9]。TSLP作為過敏啟動(dòng)因子，并行分布于風(fēng)邪易侵部位，能夠靈敏響應(yīng)致敏刺激，快速啟動(dòng)免疫應(yīng)答，可視為風(fēng)邪入侵之“前哨”[10]。Th2型細(xì)胞因子如IL-4、IL-6等被證實(shí)高表達(dá)于風(fēng)邪犯肺證中，并可有效改善于疏風(fēng)宣肺治療后，被認(rèn)為是風(fēng)邪潛伏之物質(zhì)基礎(chǔ)[10]。

2.2“陰陽(yáng)失調(diào)”是內(nèi)在必要條件 然而，邪不可獨(dú)傷人，疾病的發(fā)生與否取決于機(jī)體的正氣。在健康狀態(tài)下，機(jī)體處于陰平陽(yáng)秘的動(dòng)態(tài)平衡之中，外邪不易侵襲，正如“正氣存內(nèi)，邪不可干”。唯有在陰陽(yáng)平衡先天脆弱，或誘因作用下陰陽(yáng)平衡體系破壞，機(jī)體才易生他患，所謂“邪之所湊, 其氣必虛”。因此，在過敏性疾病的發(fā)生中，風(fēng)邪侵襲是外在條件，陰陽(yáng)失衡是內(nèi)在基礎(chǔ)，內(nèi)外相合乃發(fā)病。若邪客愈久，則病程纏綿，以致正愈虛而邪愈盛，無力祛邪則使外風(fēng)稽留，邪伏入里而成“伏風(fēng)”。伏風(fēng)深潛體內(nèi)，疏之不散、息之難平，乃成宿根，每遇外風(fēng)誘動(dòng)而發(fā)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，遺傳因素與免疫低下是過敏性疾病發(fā)生的內(nèi)在條件。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為兩者均屬于陰陽(yáng)失調(diào)的范疇，前者是稟賦異常所致的體質(zhì)陰陽(yáng)偏頗，后者是外邪誘擾所致的免疫陰陽(yáng)平衡體系脆弱[11]。從表觀遺傳學(xué)和分子細(xì)胞學(xué)角度，遺傳及免疫相關(guān)的陰陽(yáng)失調(diào)均涉及T淋巴細(xì)胞亞群結(jié)構(gòu)失衡[12-14]。研究發(fā)現(xiàn)，特應(yīng)性患者體內(nèi)存在特定miRNA表達(dá)的改變，而這些基因表達(dá)的改變與促進(jìn)Th2極化、抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)分化密切相關(guān)[13]。致敏狀態(tài)下，Th2的過度活化，通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-12誘導(dǎo)Treg凋亡，同時(shí)Th2型細(xì)胞因子的高表達(dá)，進(jìn)一步抑制Treg的負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能[14]。中醫(yī)認(rèn)為萬物皆有陰陽(yáng)，就Th2與Treg的陰陽(yáng)屬性而言，前者促進(jìn)免疫屬陽(yáng)，后者抑制免疫屬陰，二者相互對(duì)立、相互制約、協(xié)調(diào)統(tǒng)一，維持了機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[15]。因此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)過敏相關(guān)性疾病“Th2/Treg軸失衡”的免疫學(xué)微觀表象與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“陰陽(yáng)失調(diào)”的邪正交爭(zhēng)病機(jī)理論相印證。

3 以“伏風(fēng)”理論指導(dǎo)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)AM機(jī)制探索

縱觀AM的發(fā)展，符合“風(fēng)邪襲表—陰陽(yáng)失調(diào)—邪伏入里”的伏風(fēng)傳變規(guī)律。因小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，故藩籬疏薄，最易感觸風(fēng)邪而發(fā)為特應(yīng)性皮炎。發(fā)病日久，正虛御邪無力，則風(fēng)伏入里。因小兒肺脾常有不足，易生痰化飲，故伏風(fēng)與痰濁膠結(jié)于肺，以致風(fēng)難祛、痰難消而發(fā)為哮喘。又因肺開竅于鼻，在液為涕，伏風(fēng)夾痰上阻肺竅，肺竅不利，則鼻塞、流涕發(fā)為變應(yīng)性鼻炎。正如明·張介賓所云：“夫外感之咳,必由皮毛而入，蓋皮毛為肺之合，而凡外邪襲之，則必先入于肺”。清·沈金鰲亦云：“風(fēng)邪侵入,不論何種感受,必內(nèi)歸于肺?！?/p>

目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)AM的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“風(fēng)邪襲表—陰陽(yáng)失調(diào)”的伏風(fēng)理論與“TSLP-Th2/Treg軸失衡”的局部敏化炎癥機(jī)制具有相通之處，且整體觀念下的伏風(fēng)傳變更能反應(yīng)機(jī)體敏化進(jìn)展的全貌。因此，筆者認(rèn)為伏風(fēng)理論對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)敏化傳導(dǎo)機(jī)制的研究具有指導(dǎo)意義。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為呼吸道過敏原因有二：一是氣道敏感性的增加，二是氣道炎癥反應(yīng)的持續(xù)?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為前者屬“伏風(fēng)”，后者屬“伏痰”，“伏風(fēng)”“伏痰”膠結(jié)乃為哮之宿根[4，16]。因此，TSLP作為風(fēng)邪之“前哨”，其在氣道的積聚勢(shì)必增加呼吸道的敏感性，而成外感“伏風(fēng)”；Th2/Treg陰陽(yáng)失調(diào)既是致敏條件也是病理產(chǎn)物，相關(guān)炎癥因子稽留于肺也易于形成炎癥優(yōu)勢(shì)免疫微環(huán)境，而成“伏痰”。因此，筆者將西醫(yī)微觀領(lǐng)域的研究向整體系統(tǒng)思維回歸，推斷皮膚源性TSLP和Th2/Treg軸失衡經(jīng)循環(huán)轉(zhuǎn)移伏留于肺，實(shí)現(xiàn)了由“風(fēng)邪”+“陰陽(yáng)失調(diào)”的內(nèi)外致病因素向“伏風(fēng)”+“伏痰”的潛在病理產(chǎn)物轉(zhuǎn)化。

相關(guān)的研究印證了這一推斷。AM動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，皮內(nèi)注射TSLP的方法能夠促發(fā)全身性Th2型炎癥反應(yīng)并產(chǎn)生嚴(yán)重的呼吸道過敏[17]。致敏初期通過抑制表皮TSLP的產(chǎn)生能夠顯著緩解繼發(fā)氣道炎癥，而抑制呼吸道TSLP的表達(dá)則不會(huì)對(duì)原有氣道炎癥產(chǎn)生積極影響，提示皮膚源性TSLP可能是推動(dòng)AM敏化進(jìn)展的關(guān)鍵因子[18]。Th2偏移作為TSLP最主要的下游效應(yīng)，是過敏性疾病共有特征性病理表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，不論出于AM何種階段，通過人為誘導(dǎo)CD4+Th2細(xì)胞急性衰竭均能顯著抑制氣道敏化炎癥的發(fā)展，提示機(jī)體Th2優(yōu)勢(shì)免疫微環(huán)境可能是呼吸道接收炎癥指令的必要條件[19]。致敏狀態(tài)下，Treg細(xì)胞的數(shù)量和負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能均受到不同程度的抑制。既往認(rèn)為Treg功能的削弱僅僅加劇局部炎癥效應(yīng)，而近期的研究表明，抑制皮膚源性Treg擴(kuò)增能夠促進(jìn)局部炎癥迅速向致命的全身狀態(tài)擴(kuò)散[20]。因此，皮膚源性TSLP-Th2/Treg軸失衡通過免疫途徑介導(dǎo)炎癥因子的遠(yuǎn)行播散可能是推動(dòng)AM發(fā)生的潛在機(jī)制。

誠(chéng)然，免疫途徑實(shí)現(xiàn)皮膚至呼吸道的“炎癥信號(hào)”傳送涉及多種細(xì)胞、細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)，目前的研究只是冰山一角。盡管如此，整體思維下的“伏風(fēng)”理論為我們進(jìn)一步探索AM免疫交互網(wǎng)絡(luò)的協(xié)同作用機(jī)制打開了思路。

4 小 結(jié)

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“伏風(fēng)”理論以整體觀念溝通臟腑聯(lián)系，以正邪相爭(zhēng)分析敏化傳導(dǎo)，能夠較為完整地解釋過敏相關(guān)性疾病的發(fā)病特點(diǎn)及AM發(fā)展規(guī)律。同時(shí)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)前炎癥因子TSLP的敏化誘發(fā)和Th2/Treg的免疫失衡機(jī)制亦與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“風(fēng)邪襲表”“陰陽(yáng)失調(diào)”的伏風(fēng)理論內(nèi)涵具有相通之處。因此，筆者認(rèn)為“伏風(fēng)”為特應(yīng)性敏化異位進(jìn)展的關(guān)鍵因素，“伏風(fēng)致病”理論對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)AM機(jī)制研究具有指導(dǎo)意義。目前，零散的研究支持TSLP、Th2及Treg在AM中的潛在推動(dòng)作用，側(cè)面佐證了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的深遠(yuǎn)影響。盡管目前的研究尚不能解釋AM的免疫機(jī)制全貌，然立足于系統(tǒng)性思維，通過多學(xué)科領(lǐng)域的交叉融合，促進(jìn)碎片化的研究成果相互銜接、化零為整，為過敏性疾病機(jī)制研究提供了新方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。