趙 艷，鄧雅婷，蔣 誼，王小偉，彭宏凌

Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease, RDD)又稱竇組織細(xì)胞增生癥伴巨大淋巴結(jié)病，是一種可累及淋巴結(jié)和(或)結(jié)外部位、較少見的非朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。該病由法國病理學(xué)家Destombes[1]于1965年首次描述，1969年Rosai和Dorfman[2]對患者臨床病理特點進(jìn)行分析，將其命名為RDD。RDD主要發(fā)生于兒童和年輕人，通常表現(xiàn)為雙側(cè)、大而無痛的頸部淋巴結(jié)病，伴或不伴間歇性發(fā)熱、盜汗和體重減輕。據(jù)文獻(xiàn)報道，RDD結(jié)節(jié)外受累的發(fā)生率為43%，僅19%發(fā)生多系統(tǒng)受累[3]。目前，RDD首選手術(shù)治療，無法進(jìn)行手術(shù)的患者可選用局部治療和系統(tǒng)治療。本文著重探討RDD的臨床病理學(xué)特征、診斷及鑒別診斷，以期提高臨床醫(yī)師對該疾病的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2010年11月22日～2021年9月14日中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院經(jīng)病理確診的18例RDD，其中男性10例，女性8例，男女比為5 ∶4；年齡12～64歲，平均37.9歲，中位年齡42歲；病程10余天～1年余。10例患者以淋巴結(jié)腫大為初發(fā)癥狀，其中1例伴罕見的腮腺受累；3例患者自訴有外傷史；2例有結(jié)核病史；1例有黃疸病史；余2例未見特殊病史。臨床診斷曾考慮為RDD 3例，淋巴瘤3例，骨腫瘤2例，頸椎骨質(zhì)破壞1例，梗阻性黃疸1例，腎腫瘤1例，結(jié)締組織病1例，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎1例，抗合成酶抗體綜合征1例，結(jié)節(jié)病1例，其他診斷包括：成人Still綜合征、血管瘤、胸椎腫瘤各1例。

1.2 方法

1.2.1免疫組化 標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，采用HE、免疫組化EnVision兩步法染色。一抗S-100、CD68、vimentin、CD1a、Langerin、Ki-67等及二抗，均購自北京中杉金橋公司。結(jié)果判斷采用半定量分析：陽性細(xì)胞數(shù)<10%為陰性(-)，10%～30%為弱陽性(+)，>30%～75%為中度陽性()，>75%為強(qiáng)陽性()。

1.2.2原位雜交 EBER原位雜交檢測EBER-1探針試劑盒，購自北京中杉金橋公司，具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行；以細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)藍(lán)紫色顆粒為陽性信號。判斷標(biāo)準(zhǔn)：陽性細(xì)胞數(shù)<5%為陰性(-)，5%～25%為弱陽性(+)，>25%～50%為中度陽性()，>50%為強(qiáng)陽性()。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征本組RDD患者9例為單發(fā)(50%)，9例為多發(fā)(50%)。18例患者中5例因淋巴結(jié)腫大就診，6例因腫塊形成(包括面部、下肢、肋骨、肱骨、脊椎、肩部、胸背部)就診，2例因發(fā)熱、皮疹伴關(guān)節(jié)痛就診，1例因頸椎病理性骨折就診，1例因黃疸就診，1例因無痛肉眼血尿就診，1例因腮腺腫塊就診，1例因頭痛就診。發(fā)病部位：10例位于淋巴結(jié)，6例位于骨關(guān)節(jié)，3例位于皮膚，2例位于脊椎，2例位于臟器(肝與腎)，2例位于軟組織(肩部/胸背部)，2例位于眼，1例位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，1例位于腮腺。18例患者臨床表現(xiàn)多樣：發(fā)熱6例、咳嗽咳痰3例、瘙癢7例、淋巴結(jié)腫大10例、皮膚病變4例、頭痛1例、關(guān)節(jié)痛6例、眼睛紅腫2例等。18例患者從發(fā)病至確診的平均時間約為3.4個月。RDD初診實驗室相關(guān)指標(biāo)：乳酸脫氫酶指標(biāo)異常占比60%(6/10)；貧血為50%(9/18)；血小板數(shù)異常為44.4%(8/18)；D-Dmier和白蛋白量指標(biāo)異常均為33.3%(6/18)；外周血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞指標(biāo)異常均為27.8%(5/18)。

2.2 影像學(xué)特征18例患者中有8例完善PET-CT檢查，10例行頸部、胸腹部及骨骼CT檢查，6例行MRI檢查。PET-CT檢查：患者全身多處廣泛增大的淋巴結(jié)，并伴糖代謝不同程度增高。5例出現(xiàn)脾大，伴糖代謝增高；6例全身骨骼糖代謝彌漫性增高，提示骨髓增生活躍。1例累及肋骨，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞，PET-CT受累部位最大SUV為7.8；提示淋巴結(jié)和骨組織是RDD患者最常見的受累部位。CT、MRI等檢查均發(fā)現(xiàn)多部位疑似淋巴結(jié)腫大或軟組織增生影。

2.3 病理特征眼觀：病變部位邊界欠清，皮膚型表現(xiàn)為暗紅色腫塊。腫物切開均為實性、切面灰白色，質(zhì)地較硬。最大徑0.2～7.5 cm，部分有包膜。鏡檢：低倍鏡下病變區(qū)域呈“明暗相間”不規(guī)則分布；高倍鏡下明區(qū)可見組織細(xì)胞增生，呈結(jié)節(jié)狀分布，細(xì)胞呈卵圓形或多邊形，胞質(zhì)豐富，淡染或嗜伊紅色，細(xì)胞有一定的異型性，核仁明顯，見個別雙核細(xì)胞；部分組織細(xì)胞呈大小不一的空泡狀。18例患者胞質(zhì)內(nèi)可見被吞噬的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞，其中3例還可見吞噬紅細(xì)胞，偶可見中性粒細(xì)胞。暗區(qū)可見大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞聚集；炎性背景均見大量間質(zhì)纖維化及膠原化。淋巴結(jié)型RDD：鏡下見多數(shù)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)基本存在，部分組織細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)有淋巴濾泡，淋巴竇明顯擴(kuò)張，竇內(nèi)組織細(xì)胞增生，部分組織細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有淋巴細(xì)胞吞噬現(xiàn)象(即“伸入運(yùn)動”)(圖1、2)；皮膚型RDD：真皮層及皮下脂肪組織等受累，鏡下見病變組織內(nèi)大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤，淋巴濾泡形成，可見“伸入運(yùn)動”(圖3、4)。

2.4 免疫表型及原位雜交18例RDD組織中S-100(圖5)、CD68(圖6)、CD163(圖7)、vimentin、CD21均陽性，CD1a(圖8)、Langerin、CK、CD10、CD15、CD30、HMB-45均陰性。2例CD34血管陽性；5例CD45陽性。漿細(xì)胞中CD38、CD138、MUM1均陽性。淋巴細(xì)胞中CD3、CD20均陽性。T細(xì)胞中CD4、CD8、CD45均陽性。B細(xì)胞中CD20陽性。3例IgG4陽性，其中1例IgG陰性，1例評估IgG4/IgG陽性比>40%，故診斷傾向伴IgG4相關(guān)性疾病的皮膚型RDD。15例RDD行Ki-67增殖指數(shù)2%～80%，中位數(shù)為20%(<40%)，余3例未檢測；其中1例患者Ki-67增殖指數(shù)80%，為淋巴瘤伴RDD。本組8例患者EBER原位雜交檢測陰性，9例未檢測，1例伴T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者EBV陽性。5例行Kappa、Lambda染色均為雙陽性，考慮為單克隆可能性大。

2.5 治療及預(yù)后本組18例患者中9例行手術(shù)切除，6例行激素(如潑尼松)治療，同時輔以免疫調(diào)節(jié)、抗感染等治療，無癥狀者給予一般治療。本組9例手術(shù)治療患者中有8例預(yù)后良好，未復(fù)發(fā)，僅1例病情嚴(yán)重，需經(jīng)多次手術(shù)治療。余通過激素治療等部分患者淋巴結(jié)大小和癥狀得到改善。

3 討論

RDD屬于少見的良性組織細(xì)胞增生性疾病[4]，在富含淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的多形性炎癥細(xì)胞背景中具有巨噬細(xì)胞增殖特性。RDD被認(rèn)為是病因不明的自限性疾病，可能與免疫功能缺陷、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常(IgG4)或病毒感染有關(guān)[5]。其典型的病理特征為：S-100與CD68陽性，CD1a陰性。

3.1 臨床特點RDD臨床表現(xiàn)為雙側(cè)無痛性頸部淋巴結(jié)腫大，可累及縱隔、腋窩和腹股溝淋巴結(jié)。實驗室可見紅細(xì)胞沉降率升高，白細(xì)胞增多，高球蛋白血癥和自身免疫性溶血性貧血。此外，RDD最常見的結(jié)外受累部位是皮膚，約占RDD患者總數(shù)的10%。馮肖等[6]報道，結(jié)外主要發(fā)生于頭頸部。其他部位如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨、眼眶和眼瞼也有受累現(xiàn)象。RDD好發(fā)于兒童和年輕人，平均發(fā)病年齡為20.6歲，男性多見；皮膚型患者發(fā)病年齡較大，以女性為主[7]。本組患者臨床表現(xiàn)與文獻(xiàn)相符，但發(fā)病年齡較大，中位年齡42歲，最大者發(fā)病年齡達(dá)64歲。

3.2 病理特征淋巴結(jié)型RDD：(1)早期鏡下見多數(shù)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)基本存在，內(nèi)有淋巴濾泡，擴(kuò)張的淋巴竇內(nèi)組織細(xì)胞增生。部分組織細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)有數(shù)量不一、形態(tài)完整的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，稱為“伸入運(yùn)動”，是具診斷性的病理表現(xiàn)。(2)晚期患者淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失，組織細(xì)胞彌漫性浸潤。皮質(zhì)中存在大量活化的B細(xì)胞和成熟漿細(xì)胞，其與蒼白的組織細(xì)胞呈明暗交替的外觀。與淋巴結(jié)型RDD不同的是，皮膚型RDD表現(xiàn)為更多的淋巴濾泡，伴生發(fā)中心、纖維化、硬化、更少的組織細(xì)胞和更細(xì)微的結(jié)締組織增生。本組18例RDD多為多發(fā)型，均有“伸入運(yùn)動”并伴不同程度的纖維化。

①②③④⑤⑥⑦⑧

3.3 免疫表型多數(shù)RDD組織細(xì)胞中S-100、CD68、CD163和CD14均陽性，且CD1a和Langerin陰性有助于明確診斷。S-100染色通常會突顯出“伸入運(yùn)動”的特點，與本實驗相符。

3.4 鑒別診斷RDD診斷依據(jù)臨床特點及形態(tài)學(xué)改變，免疫組化染色可進(jìn)行排除性診斷。(1)朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥：是一種原因未明的組織細(xì)胞異常增殖伴炎癥浸潤引起的惡性腫瘤[8]，朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥Langerin多異常陽性，且無“伸入運(yùn)動”。本組S-100、CD68和CD163均陽性，與朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥相比，RDD細(xì)胞中CD1a/Langerin陰性。(2)Erdheim-Chester?。簩儆诤币姷姆抢矢駶h斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥，亦稱為黃色肉芽腫病，好發(fā)于中老年人，50%～100%的患者攜帶BRAF V600E突變[9]。有研究報道，Erdheim-Chester病中S-100(20%～30%)可陽性，臨床最常累及骨骼系統(tǒng)(84.6%)，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(46.2%)和眼部(30.8%)。當(dāng)中樞性尿崩癥伴發(fā)熱、骨痛或多器官系統(tǒng)受累時，需考慮Erdheim-Chester病的可能。(3)T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤：主要起源于淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴組織，為T淋巴細(xì)胞來源的惡性增殖性腫瘤，主要表現(xiàn)為無痛性淺表淋巴結(jié)腫大，呈進(jìn)行性發(fā)展，以頸部最為常見?；颊叱０楦共堪鼔K、上腹痛、消化道出血等表現(xiàn)，近些年其發(fā)生率明顯升高[10]。多因感染人T細(xì)胞白血病病毒-1(human T-cell leukemia virus, HTLV-1)和EBV引起。臨床曾有1例誤診，進(jìn)一步行T淋巴細(xì)胞基因重排檢測陽性可確診。(4)IgG4相關(guān)性疾?。浩涮攸c為類腫瘤樣病變、血清IgG4水平升高、IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤及組織纖維化[11-12]。與RDD組織學(xué)特征較相似，且RDD可伴隨IgG4和IgG陽性的漿細(xì)胞存在。本組有1例伴IgG4相關(guān)性疾病的皮膚型RDD，診斷標(biāo)準(zhǔn)為IgG4/IgG陽性比值>40%。

3.5 影像學(xué)檢查RDD根據(jù)累及器官及部位的不同，影像學(xué)特征有所差異。具體表現(xiàn)與多種腫瘤和炎性疾病有重疊[13]。本組CT顯示RDD為孤立或播散性淋巴結(jié)病，單發(fā)或多發(fā)，增強(qiáng)掃描可呈均勻強(qiáng)化。全身MRI可代替CT，以避免兒童和年輕患者輻射，通常表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大或軟組織增生。PET/CT可提示全身多處廣泛增大的淋巴結(jié)，可用于疾病的初步評估[14]。在受累部位可見大量示蹤劑攝取，隨著治療的成功，示蹤劑的攝入減少[15]。

3.6 治療及預(yù)后RDD臨床過程及結(jié)局通常是良性且自限，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。RDD的治療包括手術(shù)、放、化療、類固醇、免疫抑制劑沙利度胺或干擾素α、利妥昔單抗和靶向治療。無癥狀者可給予一般治療；在活檢、皮膚RDD、單個病灶疾病、壓迫或阻塞的情況下可能需要行手術(shù)治療[16]；為改善淋巴結(jié)腫大癥狀時可以選擇激素療法；在難治性或復(fù)發(fā)性病例中，化療可以緩解患者病情。當(dāng)RDD患者出現(xiàn)KRAS、MAP2K1等激酶突變或BRAF V600E等基因突變時，可行cobimetinib[17]、BRAF抑制劑dabrafenib[18]等靶向治療。累及多系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)、慢性病程和潛在的免疫紊亂常出現(xiàn)于年齡較大的老年患者，其預(yù)后較差。同樣，結(jié)外受累時預(yù)后較差，可能持續(xù)存在。少數(shù)病例病程持久，或因多器官侵犯而死亡。本組中9例患者行手術(shù)治療，8例預(yù)后較好，未見復(fù)發(fā)；1例患者癥狀較重，多次手術(shù)后病情好轉(zhuǎn)。

綜上所述，RDD是臨床少見的非朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥，易誤、漏診；主要臨床表現(xiàn)為雙側(cè)、大而無痛的頸部淋巴結(jié)腫大，最常見的部位是淋巴結(jié)，也有結(jié)外受累現(xiàn)象。S-100、CD68、CD1a、Langerin是RDD重要的病理診斷依據(jù)，需與其他疾病進(jìn)行鑒別；其根據(jù)病變累及器官組織部位的不同影像學(xué)表現(xiàn)存在差異。RDD診斷應(yīng)包括仔細(xì)分析病理學(xué)特征、臨床表現(xiàn)和支持性影像學(xué)表現(xiàn)。RDD臨床過程通常具有自限性，預(yù)后較好。因此，可根據(jù)患者病情進(jìn)行個性化治療。