赫淑倩，周 萍，張貴慧，綦黃鵬，孫 青

乳腺腺肌上皮瘤是由雙相增生的腺上皮細(xì)胞及肌上皮細(xì)胞組成的少見腫瘤，由Hamperl[1]于1970年首次報(bào)道。由于腺肌上皮瘤具有惡性轉(zhuǎn)化及復(fù)發(fā)的趨勢(shì)，因此被認(rèn)為是具有低度惡性潛能的腫瘤[2]。腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma, AdCC)屬于惡性上皮-肌上皮病變的特殊亞型，發(fā)生于乳腺者罕見。腺肌上皮瘤與AdCC皆屬于乳腺上皮-肌上皮性腫瘤，組織學(xué)有相似性，但兩種腫瘤分子特征不同，同時(shí)發(fā)生于乳腺非常罕見[3]。本文報(bào)道1例伴發(fā)AdCC的腺肌上皮瘤，腫瘤成分以腺肌上皮瘤為主，AdCC僅顯微鏡下可見，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討腺肌上皮瘤與AdCC的臨床病理特征、診斷及鑒別診斷，旨在進(jìn)一步提高對(duì)這兩種乳腺罕見腫瘤的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者女性，62歲，2021年4月查體發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺外上象限最大徑1 cm腫塊，邊界尚清，活動(dòng)度差。腫塊周圍皮膚無皺縮，無紅腫及破潰。左側(cè)乳頭無凹陷，無乳頭溢液。血清學(xué)檢測(cè)：CEA 1.44 ng/mL(0～5.0 ng/mL)、CA125 18.2 U/mL(0～35.0 U/mL)、CA153 11.0 U/mL(0～31.3 U/mL)。

1.2 方法標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，常規(guī)HE染色，鏡下觀察。一抗包括ER、PR、HER-2、p63、CK5/6、SMA、CK7、CD117、C-myc及Ki-67，免疫組化染色采用EnVision兩步法，DAB顯色。即用型抗體及EnVision試劑盒均購(gòu)自福州邁新公司。用已知陽(yáng)性片作為陽(yáng)性對(duì)照；用PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。

2 結(jié)果

2.1 影像學(xué)特征左側(cè)乳腺及腋窩淋巴結(jié)三維彩色超聲檢查示：左側(cè)乳腺外上象限2枚低回聲結(jié)節(jié)，1枚大小9.0 mm×8.0 mm(1點(diǎn)鐘處，乳暈區(qū))，邊界尚清，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)回聲不均質(zhì)；另1枚大小10 mm×4 mm(2點(diǎn)鐘處)，邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)回聲不均質(zhì)。左側(cè)腋窩探及數(shù)個(gè)低回聲結(jié)節(jié)，邊界清，內(nèi)可見髓質(zhì)強(qiáng)回聲，較大者約15 mm×8 mm。雙側(cè)頸部及鎖骨上未見腫大淋巴結(jié)。根據(jù)乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)：左側(cè)乳腺外上象限低回聲結(jié)節(jié)，BI-RADS 4a。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 (左側(cè)乳腺1點(diǎn)鐘處)乳腺組織1塊，大小2.5 cm×2 cm×1.5 cm，表面粗糙，切面查見一大小1 cm×0.8 cm×0.8 cm的腫物，呈灰黃色，質(zhì)韌，與周圍組織界尚清。(左側(cè)乳腺2點(diǎn)鐘處)乳腺組織1塊，大小1.5 cm×1 cm×0.8 cm，表面粗糙，切面灰白、灰黃色，質(zhì)韌。

2.2.2鏡檢 低倍鏡下腺肌上皮瘤呈多結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)，部分與周圍組織界限尚清，其邊緣部局部見小灶性AdCC(圖1)。腺肌上皮瘤結(jié)節(jié)內(nèi)見大小不等的腺管，腺管周圍肌上皮細(xì)胞明顯增生，形成明顯雙層套管狀結(jié)構(gòu)，部分結(jié)節(jié)以增生的肌上皮細(xì)胞為主。腺上皮細(xì)胞呈單層扁平、立方形或矮柱狀，部分管腔內(nèi)見均質(zhì)紅染分泌物；肌上皮細(xì)胞大部分呈梭形(圖2)，少量細(xì)胞胞質(zhì)透亮；部分腺上皮細(xì)胞大汗腺化生，部分腺管腔內(nèi)見微鈣化。AdCC在左側(cè)乳腺1點(diǎn)處鏡下測(cè)量腫瘤長(zhǎng)徑為2.5 mm，左側(cè)乳腺2點(diǎn)處鏡下測(cè)量長(zhǎng)徑為3.5 mm；AdCC細(xì)胞主要排列成實(shí)性結(jié)構(gòu)，實(shí)性細(xì)胞巢周邊肌上皮細(xì)胞呈柵欄狀排列，中間細(xì)胞核深染呈基底樣細(xì)胞形態(tài)，細(xì)胞間見較多嗜酸性基膜樣物質(zhì)，可見少量腺管狀結(jié)構(gòu)，腔內(nèi)未見分泌物(圖3)。腫物周圍乳腺小葉增大，其內(nèi)腺上皮及肌上皮細(xì)胞增生，可見導(dǎo)管內(nèi)微鈣化。

2.3 免疫表型腺肌上皮瘤區(qū)域顯示腺上皮CK7呈陽(yáng)性，CK5/6少量呈陽(yáng)性；梭形肌上皮細(xì)胞SMA部分呈陽(yáng)性(圖4)，p63、CK5/6少量呈陽(yáng)性。AdCC區(qū)域基底-肌上皮細(xì)胞p63呈彌漫陽(yáng)性(圖5)，CK5/6及SMA少量呈陽(yáng)性，C-myc少量呈陽(yáng)性；少量腺管上皮CK7呈陽(yáng)性，CD117呈陽(yáng)性(圖6)；腺肌上皮瘤及AdCC腫瘤細(xì)胞ER、PR及HER-2均呈陰性，Ki-67增殖指數(shù)均<1%。

2.4 病理診斷2021年5月27日患者于全身麻醉下行左側(cè)乳腺1、2點(diǎn)位腫塊切除術(shù)，病理診斷為伴發(fā)AdCC的腺肌上皮瘤，腺肌上皮瘤成分約占90%，AdCC成分約占10%。遂于2021年6月2日患者于全身麻醉下行左側(cè)乳腺改良根治術(shù)加前哨淋巴結(jié)活檢，術(shù)后病理提示乳腺組織內(nèi)無殘留癌組織，前哨淋巴結(jié)無癌轉(zhuǎn)移。

2.5 隨訪患者術(shù)后未行放、化療，術(shù)后3個(gè)月復(fù)查乳腺及腋窩淋巴結(jié)彩色超聲、鎖骨上淋巴結(jié)彩色超聲、子宮附件彩色超聲、顱腦CT、胸部CT、右側(cè)乳腺鉬靶，均提示未見異常。

3 討論

乳腺腺肌上皮瘤是由雙相增生的腺上皮細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞組成，組織學(xué)以被覆上皮的腺腔周圍肌上皮增生為主要特點(diǎn)。腺肌上皮瘤通常發(fā)病年齡>60歲[4]，可有乳頭溢液、疼痛或觸痛的癥狀。影像學(xué)顯示腺肌上皮瘤表現(xiàn)為圓形或分葉狀、界限清楚的致密腫塊，部分病例界限不清，伴或不伴鈣化。Erel等[5]回顧性分析多例乳腺腺肌上皮瘤臨床資料，發(fā)現(xiàn)彩色超聲、X線、CT及MRI在腺肌上皮瘤診斷中無特異性，與其它乳腺腫瘤鑒別困難，其診斷主要依據(jù)病理組織學(xué)特征。Tavassoli[6]根據(jù)腺肌上皮瘤的組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)將其分為3種變異型：小葉型、腺管型和梭形細(xì)胞型，幾種類型可混合存在。低倍鏡下腺肌上皮瘤與周圍組織界限清楚或呈推擠性邊緣，可有纖維性包膜，多數(shù)腺肌上皮瘤呈腺管型及小葉型，腫瘤周圍可見微衛(wèi)星結(jié)節(jié)。肌上皮細(xì)胞可表現(xiàn)為多種細(xì)胞形態(tài)，包括梭形、上皮樣及富含糖原的透明細(xì)胞。腺上皮可出現(xiàn)大汗腺化生及鱗狀上皮化生。腺肌上皮瘤的核分裂象低(<2個(gè)/HPF)。

①②③④⑤⑥

腺肌上皮瘤的鑒別診斷：(1)腺肌上皮瘤以腺管狀結(jié)構(gòu)為主時(shí)需與管狀腺瘤、結(jié)節(jié)性腺病進(jìn)行鑒別，小葉型和梭形細(xì)胞型腺肌上皮瘤可似多形性腺瘤，但多形性腺瘤常表現(xiàn)為軟骨黏液樣間質(zhì)伴軟骨樣和(或)骨化生。(2)腺肌上皮瘤以梭形肌上皮細(xì)胞增生為主時(shí)需與乳腺梭形細(xì)胞腫瘤進(jìn)行鑒別，如平滑肌腫瘤、纖維性腫瘤、肌纖維母細(xì)胞性腫瘤等，后者腫瘤內(nèi)不見腺管結(jié)構(gòu)。(3)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴肌上皮明顯增生時(shí)需與腺肌上皮瘤進(jìn)行鑒別，腺肌上皮瘤任何一種成分或兩種成分均可發(fā)生惡變[7-10]，WHO(2019)乳腺腫瘤分類中將伴癌的腺肌上皮瘤定義為惡性腺肌上皮瘤[11]，包含3種病變：起源于腺上皮、起源于肌上皮、腺上皮和肌上皮同時(shí)惡變。分子研究顯示惡性腺肌上皮瘤可以起源于腺肌上皮瘤的惡性轉(zhuǎn)化[12]或直接發(fā)生。惡性腺肌上皮瘤的形態(tài)學(xué)復(fù)雜，目前尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有時(shí)與腺肌上皮瘤鑒別困難，其腫瘤呈侵襲性生長(zhǎng)，細(xì)胞顯著異型性，核分裂象增加(>3/10 HPF)及出現(xiàn)壞死提示惡性腺肌上皮瘤的診斷[13]。本例組織結(jié)構(gòu)是腺管型與梭形細(xì)胞型混合存在，大部分區(qū)域肌上皮細(xì)胞以梭形細(xì)胞型為主，細(xì)胞異型性小，核分裂少見，未見壞死及浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，形態(tài)學(xué)及免疫表型符合腺肌上皮瘤診斷。

乳腺AdCC屬于惡性上皮-肌上皮腫瘤的特殊亞型，雖然AdCC分子表型是三陰型，但其屬于低度惡性腫瘤，發(fā)病率占乳腺腫瘤的0.1%～3.5%[14]?；颊叨酁槌赡昱?，50%病例發(fā)生在乳暈下，乳腺X線和超聲影像無特異性。乳腺AdCC的組織學(xué)特征與發(fā)生在涎腺、皮膚和肺等部位相似，腫瘤細(xì)胞有腺上皮、肌上皮及基底樣細(xì)胞，排列成經(jīng)典的管狀、篩狀或?qū)嶓w結(jié)構(gòu)。WHO乳腺腫瘤(2019)分類根據(jù)結(jié)構(gòu)及細(xì)胞學(xué)特征將AdCC分為三種組織學(xué)類型：經(jīng)典型、實(shí)體型與伴高級(jí)別轉(zhuǎn)化的AdCC。經(jīng)典型篩狀A(yù)dCC可見上皮和肌上皮細(xì)胞圍繞成真、假腺腔，假腺腔內(nèi)充滿基膜樣物質(zhì)；實(shí)性型AdCC除具有經(jīng)典型AdCC形態(tài)學(xué)特征外，還有由基底樣細(xì)胞組成的實(shí)性細(xì)胞巢，細(xì)胞異型性顯著，核分裂象多見和壞死；AdCC伴高級(jí)別轉(zhuǎn)化是以在經(jīng)典型AdCC形態(tài)基礎(chǔ)上出現(xiàn)高級(jí)別惡性腫瘤成分為特征。

AdCC的鑒別診斷：(1)經(jīng)典型AdCC需與微腺性腺病、小管癌、浸潤(rùn)性篩狀癌及膠原小球病鑒別。微腺性腺病的腺管內(nèi)襯單層腺上皮細(xì)胞，無肌上皮細(xì)胞，但腺管周圍圍繞基膜。小管癌的小管腔內(nèi)為嗜酸性分泌物，腺管內(nèi)襯單層細(xì)胞且腺管周圍無基膜。浸潤(rùn)性篩狀癌的篩孔內(nèi)僅含上皮性黏液，無基膜樣物質(zhì)，腫瘤細(xì)胞為腺上皮細(xì)胞。小管癌與浸潤(rùn)性篩狀癌中ER、PR均強(qiáng)陽(yáng)性，而AdCC為陰性。另外，經(jīng)典型AdCC與膠原小球病鑒別困難，膠原小球病的篩孔狀結(jié)構(gòu)內(nèi)可見基膜樣物質(zhì)，但只局限在終末導(dǎo)管小葉單位，未形成明顯腫塊，像乳腺普通型增生性病變，且免疫組化標(biāo)記CD117陰性。(2)伴基底樣細(xì)胞特征的實(shí)性型AdCC與伴基底樣特征的浸潤(rùn)性癌和小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌鑒別困難，應(yīng)仔細(xì)觀察尋找典型AdCC區(qū)域及應(yīng)用免疫組化證實(shí)上皮-肌上皮的存在即可診斷。(3)AdCC需與腺肌上皮瘤鑒別，AdCC真、假腺腔內(nèi)分泌有黏液及基膜樣物質(zhì)，腺上皮CD117彌漫陽(yáng)性，而腺肌上皮瘤為局灶弱陽(yáng)性。研究發(fā)現(xiàn)AdCC與腺肌上皮瘤有不同的分子改變，AdCC存在MYB-NFIB基因融合，或MYBL1基因重排及MYB基因擴(kuò)增[15]；腺肌上皮瘤根據(jù)ER表達(dá)有不同的分子表型，ER陽(yáng)性者存在PIK3CA和AKT1基因熱點(diǎn)突變，而ER陰性者存在HRAS Q61熱點(diǎn)突變[16]。

本例在腺肌上皮瘤腫瘤組織邊緣部查見小灶A(yù)dCC，與腺肌上皮瘤組織界限不甚清，局部呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，組織形態(tài)及免疫表型符合AdCC的診斷。有報(bào)道認(rèn)為AdCC可以起源于腺肌上皮瘤[17]或與腺肌上皮瘤及惡性腺肌上皮瘤伴發(fā)[18]。目前，關(guān)于AdCC起源于腺肌上皮瘤的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有研究認(rèn)為由于腺肌上皮瘤與AdCC均為有腺上皮和肌上皮分化的腫瘤，它們可能同樣起源于多潛能干細(xì)胞，屬于一個(gè)譜系，互相之間可以惡性轉(zhuǎn)化或伴發(fā)。

AdCC總體預(yù)后較好，5年生存率>95%，預(yù)后與組織學(xué)類型有相關(guān)性，經(jīng)典型AdCC生存率高，預(yù)后好，通過單純?nèi)橄偾谐纯芍斡痪哂谢准?xì)胞特征的實(shí)性型AdCC發(fā)生局部復(fù)發(fā)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肺、骨及皮膚的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，對(duì)于復(fù)發(fā)患者使用輔助化療后，可以無瘤生存[19]。AdCC發(fā)生高級(jí)別轉(zhuǎn)化的病例少見，病死率高。腺肌上皮瘤的治療主要行手術(shù)切除，保證切緣陰性；對(duì)于惡性腺肌上皮瘤可選擇區(qū)段切除+前哨淋巴結(jié)活檢，術(shù)后輔以放療。腺肌上皮瘤與AdCC均屬于少見的乳腺腫瘤，存在特殊的組織學(xué)、生物學(xué)標(biāo)志物及分子特征，需積累更多病例進(jìn)一步分析。