張宇陽(yáng)，呂英茹，蔣琳，王兵，謝玉雪，陳爽

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是一組與心血管疾病危險(xiǎn)因素相關(guān)的生理和生化異常，包括腹型肥胖、高血壓、高血糖、高甘油三脂(triglyceride,TG)和高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)減低[1]。不論在發(fā)達(dá)國(guó)家或發(fā)展中國(guó)家，MS都是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[2]。研究表明，肝臟脂肪變性和內(nèi)臟脂肪增多是MS的重要危險(xiǎn)因素[3-4]。但是目前常用于評(píng)估肥胖的方法如腰圍、腰臀比、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)等均不能對(duì)肝臟和腹部脂肪進(jìn)行量化。腹部CT和MRI能夠清楚地顯示肝臟、皮下和內(nèi)臟的脂肪。但傳統(tǒng)CT受掃描條件和參數(shù)的影響，不同制造商的設(shè)備測(cè)量的CT值之間存在一定差異，其結(jié)果為半定量指標(biāo)，且對(duì)輕度脂肪變性不敏感[5]。而MRI存在檢測(cè)費(fèi)用高和技術(shù)要求高等局限。定量CT(quantitative CT，QCT)最初主要用于骨密度(bone mineral density,BMD)的測(cè)量。與傳統(tǒng)半定量CT相比，經(jīng)專用體模校正后的QCT可以獲得肝臟和腹部脂肪含量的定量結(jié)果，并允許在不同CT掃描儀間進(jìn)行比較，有利于開展多中心大樣本研究。動(dòng)物和人體研究結(jié)果均表明，QCT獲得的肝臟CT脂肪分?jǐn)?shù)(CT fat fraction,CTFF)與MRI測(cè)量的脂肪分?jǐn)?shù)之間存在高度相關(guān)性[6-7]。本研究擬回顧性分析MS患者的QCT數(shù)據(jù)，通過繪制受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)尋找診斷不同性別MS的反映肝臟脂肪和腹部脂肪量的QCT指標(biāo)的最佳臨界值，并評(píng)價(jià)診斷效能。

材料與方法

1.研究對(duì)象

回顧性搜集本院體檢中心2019年6月-12月所有體檢人群的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：體檢項(xiàng)目包括肺部CT、腰椎骨密度QCT、血壓測(cè)量和實(shí)驗(yàn)室檢查(空腹血糖、TG和HDL-C)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有全身類固醇藥物治療史或肝硬化、腹水和惡性腫瘤等病史。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

2.代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布的2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南中關(guān)于代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備以下3項(xiàng)或更多項(xiàng)即符合診斷要求：①腹型肥胖，即男性腰圍≥90 cm、女性腰圍≥85 cm；②空腹HDL-C<1.04 mmol/L；③空腹血糖≥6.1 mmol/L，或既往已經(jīng)明確診斷為糖尿??；④收縮壓≥130 mmHg且舒張壓≥85 mmHg，或既往明確診斷為高血壓；⑤空腹TG≥1.7 mmol/L[8]。由于本機(jī)構(gòu)體檢中心未將腰圍納入常規(guī)檢查項(xiàng)目，因此本研究中將BMI≥25 kg/m2作為腹型肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[1]。

3.QCT檢查方法

使用聯(lián)影UCT760 CT掃描儀進(jìn)行肺部CT和腰椎骨密度QCT檢查。掃描參數(shù)：120 kV，100 mA，層厚1.0 mm，視野400 mm×400 mm。每個(gè)月進(jìn)行一次非同步QCT體模(model 4，QCT Pro，mindways，美國(guó))掃描進(jìn)行QCT機(jī)的質(zhì)量控制。

4.肝臟脂肪量的測(cè)量

參考已發(fā)表的研究[6]，使用QCT后處理工作站專用軟件(Mindways)在門靜脈右支層面于肝左葉、右前葉和右后葉內(nèi)分別放置一個(gè)面積為300 mm2的類圓形ROI，測(cè)量肝臟的CTFF值，取3個(gè)ROI測(cè)量結(jié)果的平均值。在PACS系統(tǒng)中測(cè)量肝臟和脾臟的CT值，并計(jì)算脾臟與肝臟CT值的差值(ΔCT脾-肝)和比值(ratio of CT value,CTR脾/肝)。具體步驟：測(cè)量肝臟的CT值時(shí)，將3個(gè)面積為300 mm2的圓形ROI分別放置在與測(cè)量CTFF時(shí)所勾畫的ROI相鄰近的區(qū)；測(cè)量脾臟CT值時(shí)，在同一層面的CT圖像上在脾臟內(nèi)放置兩個(gè)面積為200 mm2的圓形ROI；ROI的放置應(yīng)盡量避開血管、膽管和局灶性病變區(qū)域(圖1a)。

5.腹部脂肪量的測(cè)量

使用mindway軟件在L2-3椎間盤層面橫軸面CT圖像上，沿著腹部肌肉外緣半自動(dòng)放置一條閉合曲線，軟件將自動(dòng)計(jì)算該層面內(nèi)總脂肪組織(total adipose tissue,TAT)、腹腔內(nèi)脂肪組織(visceral adipose tissue,VAT)、皮下脂肪組織(subcutaneous adipose tissue,SAT)和非脂肪組織(non-adipose tissue,NAT)的面積(1b～c)，并計(jì)算4種組織面積的比值(VAT/TAT、TAT/ NAT、VAT/ NAT和SAT/ NAT)。

圖1 女性受檢者，45歲。a)肝臟QCT圖像，在門靜脈右支層面，分別在肝左葉、右前葉、右后葉和脾臟放置ROI，測(cè)量各ROI的CT值；b)在定位像上確定QCT測(cè)量腹部脂肪時(shí)的定位層面為L(zhǎng)2-3椎間隙平面；c)測(cè)量腹部脂肪的QCT圖像，藍(lán)色區(qū)域代表脂肪，黃色區(qū)域代表肌肉和內(nèi)臟組織，通過軟件半自動(dòng)放置綠色閉合曲線，該曲線外的藍(lán)色區(qū)域?yàn)镾AT，曲線內(nèi)的藍(lán)色區(qū)域?yàn)閂AT，兩者相加為腹部TAT。

表1 男性和女性受檢者中MS組和非MS組臨床及影像指標(biāo)的比較

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0和MedCalc 15.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。對(duì)正態(tài)分布的連續(xù)變量采用Student’st檢驗(yàn)，非正態(tài)分布者則采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用ROC曲線評(píng)價(jià)各項(xiàng)定量指標(biāo)診斷MS的效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床和QCT指標(biāo)的比較

本研究最終納入1151例受檢者，其中男587例，女564例。共有258例受檢者符合MS的診斷，男性占18.9%(111/587)，女性占26.1%(147/564)。男性和女性受檢者中MS組和非MS組各項(xiàng)臨床和QCT指標(biāo)的組間比較結(jié)果見表1。

在男性組中，MS組和非MS組的年齡、BMD值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MS組的肝臟CTFF、ΔCT脾-肝和CTR脾/肝值高于非MS組，肝臟CT值低于非MS組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MS組的TAT、VAT、SAT、VAT/TAT、TAT/ NAT、VAT/ NAT和SAT/ NAT均高于非MS組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

在女性組中，MS組和非MS組的年齡和CTR脾/肝值之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。MS組的BMD值低于非MS組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。MS組的肝臟CTFF和ΔCT脾-肝值高于非MS組，肝臟CT值低于非MS組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。除VAT/TAT值外，MS組的TAT、VAT、SAT、TAT/ NAT、VAT/ NAT和SAT/ NAT均高于非MS組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

圖2 肝臟CTFF、肝臟CT值、ΔCT脾-肝、CTR脾/肝診斷MS的ROC曲線。a)男性組；b)女性組。圖3TAT、VAT、SAT、VAT/TAT、TAT/非脂肪組織、VAT/非脂肪組織和SAT/非脂肪組織診斷MS的ROC曲線。a)男性組；b)女性組。

表2 各項(xiàng)QCT脂肪定量指標(biāo)診斷MS的效能指標(biāo)值

表3 肝臟脂肪參數(shù)診斷MS的AUC比較

2.肝臟脂肪參數(shù)診斷MS的效能

男性組和女性組中肝臟脂肪參數(shù)診斷MS的ROC曲線分析結(jié)果見表2和圖2～3。

在男性組中，肝臟CTFF和肝臟CT值、ΔCT脾-肝和CTR脾/肝診斷MS的最佳臨界值分別為8.0%、58.00HU、-4.50HU和0.92，相應(yīng)的診斷敏感度排序?yàn)镃TR脾/肝(66.4%)>ΔCT脾-肝=肝臟CTFF(65.5%)>肝臟CT值(59.5%)，特異度排序?yàn)楦闻KCT值(74.6%)>ΔCT脾-肝=CTR脾/肝(73.4%)>肝臟CTFF(68.7%)。肝臟CTFF與肝臟CT值診斷MS的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.693 vs. 0.700，P=0.500)，ΔCT脾-肝和CTR脾/肝診斷MS的AUC(0.736和0.738)均高于肝臟CTFF(0.693)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

在女性組中，CTFF、肝臟CT值和ΔCT脾-肝診斷MS的最佳臨界值分別為9.5%、58.90HU和-5.90HU，診斷敏感度排序依次為肝臟CT值(68.8%)> ΔCT脾-肝(53.1%)>肝臟CTFF(40.63%)，特異度依次為肝臟CTFF(83.39%)>ΔCT脾-肝(70.6%)>肝臟CT值(53.3%)。肝臟CTFF、肝臟CT值和ΔCT脾-肝診斷MS的效能均不高(AUC=0.603～0.626)，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3。

表4 腹部脂肪QCT參數(shù)診斷MS的AUC比較

3.腹部脂肪QCT參數(shù)診斷MS的效能

在男性組中，診斷MS的敏感度以SAT(90.5%)和TAT/ NAT(88.8%)較高、VAT/TAT(76.7%)和VAT(71.6%)較低，特異度以VAT(79.6%)和TAT(71.2%)較高，SAT/ NAT(41.4%)和VAT/TAT(40.4%)較低。與其它腹部脂肪參數(shù)相比，TAT和VAT的診斷效能較好(AUC=0.823、0.818)，兩者之間AUC的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而SAT診斷MS的效能不佳，詳見表4。

在女性組中，診斷MS的敏感度以TAT(93.8%)最高、SAT/ NAT(71.9%)最低，特異度以SAT(73.4%)最高、VAT/ NAT(57.8%)最低。VAT/TAT診斷MS無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.838)。與其它腹部脂肪參數(shù)相比，TAT和SAT表現(xiàn)出良好的診斷效能(AUC=0.830、0.810)，兩者診斷MS的AUC的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.260)，詳見表4。

討 論

肝臟脂肪變性與肥胖、胰島素抵抗、高血壓和高血脂密切相關(guān)。代謝綜合征在肝臟以非酒精性脂肪肝為主要表現(xiàn)形式[9-10]。目前在臨床上肝臟組織病理活檢仍是定量分析肝臟脂肪含量的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其為有創(chuàng)性方法，故難以成為臨床篩查的主要方法。臨床首選的常規(guī)腹部超聲僅能對(duì)肝臟脂肪進(jìn)行定性分析。MRS是一種公認(rèn)的無創(chuàng)性定量分析肝臟脂肪的檢查技術(shù)，但由于其掃描技術(shù)要求高、檢測(cè)費(fèi)用昂貴，限制了其在臨床的普及。

正常肝實(shí)質(zhì)的CT值約為60 HU。發(fā)生脂肪變性的肝實(shí)質(zhì)密度將低于正常肝組織[11-12]。依賴于校準(zhǔn)和采集協(xié)議的CT值可能會(huì)因制造商不同而產(chǎn)生差異。診斷肝脂肪變性的CT值通常為40～48 HU，具有較高的診斷特異度和中等的敏感度[13]。同時(shí)，傳統(tǒng)的半定量CT只能鑒別中度和重度肝臟脂肪變性。本研究中在男性組中，以肝臟CT值診斷MS的最佳臨界值為58.00 HU，相應(yīng)的AUC為0.700(95%CI：0.655～0.743)，特異度較高，但敏感性不高。肝臟CTFF診斷MS的最佳臨界值為8.0%，相應(yīng)的AUC為0.693(95%CI：0.570～0.679)，其特異度和敏感度均欠佳。以脾臟的CT值作為參考標(biāo)準(zhǔn)得到的ΔCT脾-肝和CTR脾/肝診斷MS具有較高的準(zhǔn)確性，診斷效能均優(yōu)于肝臟CTFF和肝臟CT值。在女性組中，肝臟CTFF、肝臟CT值和ΔCT脾-肝診斷MS的效能均不佳，其AUC的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CTR脾/肝對(duì)診斷MS無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者認(rèn)為造成肝臟脂肪參數(shù)診斷MS價(jià)值有限的可能原因主要包括以下幾方面。首先，影響肝臟和脾臟CT值的因素較多。肝、脾實(shí)質(zhì)內(nèi)的金屬離子、糖原和血細(xì)胞比容等含量差異均會(huì)對(duì)X線的衰減造成影響[14-15]；其次，本研究放置的ROI數(shù)量尚不足以完全反映肝臟總體脂肪含量，但ROI設(shè)置過多又會(huì)限制該項(xiàng)技術(shù)在臨床中的推廣。

脂肪不僅參與能量?jī)?chǔ)蓄，還調(diào)節(jié)機(jī)體的內(nèi)分泌和代謝功能。皮下和腹腔內(nèi)脂肪組織因脂肪細(xì)胞表達(dá)的受體、分泌的因子和酶的活性等因素存在差異，造成其脂肪細(xì)胞在分化、代謝和凋亡等方面亦不同。如，皮下脂肪組織中的脂肪細(xì)胞分布有較多的雌激素受體，腹腔內(nèi)脂肪組織中的脂肪細(xì)胞分布有較多的雄激素受體，因此，男性腹腔內(nèi)脂肪量大于絕經(jīng)前女性。隨著雌激素水平下降，女性腹腔內(nèi)脂肪含量將增加[16]。本研究結(jié)果顯示腹部脂肪診斷MS的效能在不同性別之間存在差異。TAT在男性和女性中均具有很高的診斷效能。在男性組中，VAT和TAT診斷MS的AUC的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；SAT診斷MS的AUC低于TAT和VAT。而女性組中，VAT診斷MS的AUC低于TAT和SAT；SAT與TAT診斷MS的AUC的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究結(jié)果與Pickhardt等[17]的研究結(jié)果存在一定差異。后者對(duì)474例非西班牙裔白人的研究中發(fā)現(xiàn)，男性人群中，SAT比VAT能更好地預(yù)測(cè)MS；而在女性人群中，VAT是最佳的MS預(yù)測(cè)因子。造成這種差異的原因可能有兩點(diǎn)。首先，代謝綜合征的相關(guān)參數(shù)存在種族和性別差異[18]，本研究和Pickhardt等[17]納入的研究對(duì)象來自不同種族；其次，Pickhardt等[17]在臍水平測(cè)量腹部脂肪，與本研究不同。Huo等[19]對(duì)1744名中國(guó)人進(jìn)行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)診斷心血管代謝異常的腹部脂肪面積最佳診斷閾值為142 cm2(男性)或115 cm2(女性)。該研究依據(jù)2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟制定的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)[20]，且滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)即納入研究，與本研究方案和結(jié)果均存在差異。

本研究存在一定的局限性：首先，回顧性納入使用QCT進(jìn)行骨密度檢查的體檢人群，可能會(huì)造成選擇偏倚。其次，未對(duì)不同制造商的CT機(jī)結(jié)果進(jìn)行比較。可在今后通過設(shè)計(jì)前瞻性研究方案、進(jìn)行多中心研究和完善臨床信息等方面進(jìn)行更深入的研究。最后，僅測(cè)量了L2-3椎間盤水平腹部脂肪組織，而不是整個(gè)腹部的脂肪體積。然而，以往的研究表明，在L2-3椎間盤測(cè)量的脂肪組織與總脂肪體積的相關(guān)性最強(qiáng)，體積脂肪測(cè)量的結(jié)果并不優(yōu)于單層脂肪測(cè)量的結(jié)果[21-22]。

綜上所述，QCT可以為MS診斷提供重要依據(jù)。TAT和VAT在男性人群中具有較高診斷價(jià)值，TAT和SAT在女性人群中具有較高診斷價(jià)值，而肝臟脂肪定量指標(biāo)診斷MS的價(jià)值有限。

(注：1 mmHg=0.133 kPa)