杜 茜，孫光春 ，鄭鵬翔，宋劍萍，解 薇

（1. 復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院，上海 200240； 2. 同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院，上海 200000；3. 百特 < 中國 > 投資有限公司，上海 200031）

注射治療是藥物治中的重要手段，其給藥劑量精準、作用迅速、無首過效應(yīng)［1］，不僅能作用于全身，還能局部定位［2］，在治療疾病和挽救患者方面具有不可替代的作用［3］。有研究報道，發(fā)展中國家每年至少注射160億人次［4］。中國是全球使用注射液最多的國家，每年在50 億人次以上，使用率為10%～75%，遠高于發(fā)達國家的4%［5］。注射劑臨床使用量的增加，注射治療逐漸暴露出使用風(fēng)險高、用藥不便、患者依從性低等弊端［2］。為降低上述風(fēng)險，故研發(fā)Ready-to-Use（RTU）型藥物。在此，通過查閱相關(guān)文獻，對RTU 型藥物的臨床應(yīng)用情況綜述如下。

1 概念及使用現(xiàn)狀

RTU 型藥物是將治療藥物與釋放機制整合在一起的給藥裝置［6］。目前，此類藥物尚無統(tǒng)一命名，常用英文表述有 Pre - filled syringes［6］，Premixed solution［7］，Pre?mixed preparations［8］，Ready - to - Use injection prepara?tions［9］等，中文表述有預(yù)充式（或預(yù)灌封）注射器、預(yù)混（或預(yù)配置）制劑、即用注射液等［10-11］。臨床RTU 型制劑包裝形式主要分為兩類：一類為預(yù)充式注射器（PFS），是將注射藥物直接灌裝在注射器中，注射器上安裝有注射針頭，使用時直接注射［11］，主要應(yīng)用領(lǐng)域為抗凝藥、麻醉藥、胰島素藥物、疫苗和免疫球蛋白等生物治療藥物［7，10］；另一類為預(yù)配置型輸液溶液（PMS），即預(yù)將治療藥物與溶劑混合配置并灌封在輸注系統(tǒng)內(nèi)，輸液前無需配置即可直接使用［9］，主要應(yīng)用領(lǐng)域為腸外營養(yǎng)液、抗菌藥物、高危藥品等［12-13］。臨床常用RTU型藥物見表1。

表1 臨床常用Ready-to-Use型藥物Tab.1 Ready-to-Use drugs commonly used in the clinic

2 在疾病治療方面的作用

2.1 改善患者的救治結(jié)局

2.1.1 縮短救治準備時間

ZALEWSKI 等［14］的高仿真模擬實驗結(jié)果顯示，使用RTU 型腎上腺素組心搏驟停后心肺復(fù)蘇（CPR）的質(zhì)量高于玻璃安瓿瓶腎上腺素組，這與減少人員操作時間、縮短首次使用腎上腺素時間相關(guān)。TSU 等［15］的研究也得到了類似結(jié)論，分娩第三階段時使用預(yù)填充分娩催產(chǎn)素，可幫助助產(chǎn)士安全、及時地使用正確劑量的催產(chǎn)素，節(jié)約配置時間，可更好地滿足母親和新生兒的其他需求，降低因產(chǎn)后出血造成的產(chǎn)婦死亡率，提高分娩第三階段實施積極管理的總體意愿。

SUBHI 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，使用 RTU 型血管內(nèi)皮生長抑制劑進行玻璃體腔內(nèi)注射，準備藥物的時間節(jié)省了25.5 s（P< 0.000 1）。WEBSTER 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，使用RTU 型藥物明顯減少了麻醉期間貯備補充藥物的時間。VAN DER LINDEN 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，護士使用RTU 型多巴胺的時間比使用常規(guī)多巴胺節(jié)省32%。李枝國等［18］研究發(fā)現(xiàn)，80%住院患者接受靜脈輸液，85%的護士靜脈輸液時間超過總工作時間的75%?？梢?，減少藥物配置時間，醫(yī)護人員可將更多的時間分配到其他重要救治流程與觀察患者情況中［14］。

2.1.2 減少延時給藥風(fēng)險

有研究報道，院內(nèi)心臟驟停進行CPR 過程中最常見的失誤是給藥延遲，藥物的準備時間顯著影響CPR的質(zhì)量［14］，最終導(dǎo)致院內(nèi)心臟驟停個體存活率下降［19］。在重癥監(jiān)護病房（ICU）進行的一項有關(guān)膿毒癥的回顧性研究顯示，低血壓發(fā)作后，開始有效抗菌治療每延遲1 h，死亡率增加7.6%［20］。盡管文獻［21-22］對及時使用抗菌藥物與死亡率之間的相關(guān)性的研究結(jié)果不一致，但抗菌藥物治療的啟動通常被認為是化膿性患者復(fù)蘇中挽救生命的組成部分［23］。一項關(guān)于RTU 型藥物對膿毒血癥治療時間影響的研究發(fā)現(xiàn)，RTU 型藥物能顯著縮短急診膿毒血癥患者首次使用抗菌藥物的時間［20］。目前的指南建議，在急診中儲存RTU 型抗菌劑，盡可能避免延誤給藥的風(fēng)險［24］。

2.2 提高患者用藥的自我管理能力

從醫(yī)院治療過渡到家庭自我管理階段，預(yù)充式注射器能減少患者的就診次數(shù)，改善其生活質(zhì)量。一項關(guān)于使用蘭瑞肽預(yù)充式注射器治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究顯示，88%的患者更愿意給自己/伴侶進行注射，與該注射器增加了患者獨立性、減少就醫(yī)次數(shù)有關(guān)［25］。另一項關(guān)于使用預(yù)沖式甲氨蝶呤注射劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎/銀屑病關(guān)節(jié)炎的研究顯示，89.0%的患者感覺自我管理疾病進行注射讓他們更獨立，83.6%的患者感覺生活質(zhì)量得到改善［26］。BLAUVELT 等［27］研究顯示，治療中重度斑塊型銀屑病，300 mg 和150 mg RTU 型蘇金單抗的效果均優(yōu)于安慰劑，且該劑型可用性高，所有受試者均在第1周成功地進行了自我管理治療。

目前，臨床已廣泛使用預(yù)沖式胰島素筆。國內(nèi)指南指出，對1 型及部分2 型糖尿病患者進行規(guī)范化胰島素治療，可提高依從性，減少血糖控制不佳帶來的并發(fā)癥風(fēng)險，提高生活質(zhì)量，延長壽命［28-29］。早期研究顯示，使用預(yù)沖式胰島素筆給藥的患者均反饋預(yù)沖注射器方便、易用，居家或外出注射花費時間少，91%的患者均希望能繼續(xù)使用［30］。密斯等［31］對預(yù)沖式胰島素筆的優(yōu)勢進行綜述，指出使用方便、簡單、精確度高，能提高患者的滿意度與依從性，增強患者的自我管理能力，減少糖尿病患者因血糖控制不佳而引起的并發(fā)癥。

3 在用藥安全方面的作用

3.1 降低感染發(fā)生率

3.1.1 減少相關(guān)血流感染（BSI）

BSI 是與死亡率和費用相關(guān)的醫(yī)療事件，增加住院天數(shù)7.5 d［32］。根據(jù)患者情況和治療環(huán)境，腸外營養(yǎng)（PN）患者BSI 的發(fā)生率可達1.3%～39.0%［33-37］，而接受 PN 組患者的 BSI 發(fā)生率高于非 PN 組患者［38］。但 PN是一種挽救腸道衰竭患者生命的治療方法，對創(chuàng)傷患者、正在接受癌癥治療的患者等可能非常重要［39］。因此，多位學(xué)者對降低PN BSI 方面進行了研究，在PN 給藥形式方面，單瓶PN增加BSI的風(fēng)險，而RTU 型多腔袋PN 未見增加。亞組分析發(fā)現(xiàn)，使用RTU 型PN 時添加補充劑會增加 BSI 的風(fēng)險［32］，使用完整的 RTU 型 PN 或盡可能少的操作能降低BSI 的發(fā)生率。RTU 型PN 可能是通過減少添加次數(shù)來降低污染風(fēng)險的。一項回顧性研究顯示，重癥患者使用復(fù)合型PN 和RTU 型PN 發(fā)生BSI的風(fēng)險分別為29.6%和24.9%［34］。另一項研究得到類似的結(jié)果，接受RTU 型PN 患者BSI 的發(fā)生率低于接受復(fù)合型 PN 患者［32］?？梢姡褂?RTU 型 PN 可降低 BSI 的發(fā)生率。RTU 型多腔袋 PN 感染率低［40］，故發(fā)達國家以此為治療標準［41］。

RTU 型藥物也顯示了較低的血流感染發(fā)生率。一項有關(guān)全植入式靜脈通路裝置進行導(dǎo)管沖管與封管維護的研究顯示，使用預(yù)填充生理鹽水組導(dǎo)管相關(guān)性血流感染（CRBSI）的發(fā)生率為2.7%，而常規(guī)人工配置生理鹽水組為6.3%［42］。

3.1.2 減少局部感染

一項急性眼內(nèi)炎的研究發(fā)現(xiàn)，使用RTU 型糖皮質(zhì)激素或抗- 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物進行玻璃體內(nèi)注射，眼內(nèi)炎的發(fā)生率較低［43］。另一項研究結(jié)果顯示，RTU 型雷尼珠單抗進行玻璃體內(nèi)注射眼內(nèi)炎的發(fā)生率比室內(nèi)準備配置型的雷尼珠單抗減少了40%，比配置型藥物阿氟西普減少了46%［44］。RTU 型藥物可避免常規(guī)制備藥物時從安瓿瓶到注射器的操作步驟引入細菌的風(fēng)險，降低眼內(nèi)炎的發(fā)生率，且常規(guī)配置藥物的轉(zhuǎn)移通常是在非無菌環(huán)境下進行的，存在污染的可能，個人觸碰瓶口、針頭或飛沫都可能污染藥物［44］。

3.2 減少醫(yī)療差錯事故

ABEYSEKERA 等［45］收集的數(shù)據(jù)顯示，896 例用藥錯誤中，有488 例可通過使用RTU 型藥物避免，相關(guān)錯誤能減少76.97%（488/ 634）。另一項有關(guān)高危藥品管理的研究發(fā)現(xiàn)，管理措施包括將病房內(nèi)的氯化鉀安瓿瓶替換為RTU劑型后，安瓿藥物數(shù)量從10 100支降至0，事故數(shù)量從23 次降至9 次［46］。澳大利亞衛(wèi)生保健安全與質(zhì)量委員會（ACSQHC）指出，在病房內(nèi)儲存鉀安瓿瓶是許多事件發(fā)生的根本原因，建議“在急癥護理機構(gòu)的普通病房用大容量預(yù)混溶液取代濃縮安瓿”［47］。英國國家病患安全機構(gòu)（NPSA）和美國聯(lián)合委員會（TJC）建議，從病房環(huán)境中完全移除濃縮鉀安瓿，而移除安瓿已視為醫(yī)院安全性能的一個指標［48］。

PN 安全實踐調(diào)查結(jié)果顯示，每月報告的1～5 個用藥錯誤，其中60%與用藥順序錯誤相關(guān)［49］，而RTU 型PN 簡化了處方順序，可降低錯誤的發(fā)生率。但RTU 型PN也存在出錯的可能，這與額外添加的數(shù)量有關(guān)［50］。

3.3 化學(xué)、生物、輻射、核（CBRN）事件發(fā)生時減少醫(yī)務(wù)人員職業(yè)暴露

CBRN 危害發(fā)生時，立即給予患者干預(yù)（凈化）來預(yù)防生命喪失［51-52］。救援人員則需穿個人防護服（CBRNPPE）進行救援，防止受到污染［53-54］，而防護服會對治療操作精度造成影響［55-56］。及時復(fù)蘇仍是傷員治療管理的關(guān)鍵要素［51，57］。CASTLE 等［58］對穿戴 CBRN -PPE下進行RTU型2種材料與安瓿瓶（塑料、玻璃）對操作速度、安全和精確度的影響進行了研究。結(jié)果顯示，玻璃安瓿瓶最難使用且最易穿破防護服，有人因針頭和安瓿瓶的玻璃劃破防護服，造成了暴露和潛在污染的風(fēng)險，RTU 型藥物較需要抽吸的玻璃安瓿瓶更易使用且安全；初次穿戴CBRN - PPE 抽藥較不穿戴多耗時68%，藥物的包裝形式影響抽藥時間，其中玻璃安瓿瓶耗時最長；在抽吸藥物過程中，玻璃安瓿瓶藥物損失最多。故在發(fā)生CBRN 事件時，RTU 型藥物在穿戴CBRNPPE操作的安全、速度、準確性上均優(yōu)于玻璃安瓿瓶。

4 局限性

RTU型藥物是將藥物與釋放機制整合在一起，而藥物本身化學(xué)的穩(wěn)定性及與包裝的相容性等問題需要進行嚴格測試。在考慮兼容性的同時，還要保障藥物的功能性、安全性及包裝的保護性，這意味著RTU型藥物的研發(fā)是復(fù)雜且多維的。故RTU型藥物已存在多個臨床應(yīng)用領(lǐng)域，但在總體注射中占比仍低。RTU型藥物的使用材料成本普遍高于安瓿瓶或西林瓶等制劑，其最終價格可能高于傳統(tǒng)劑型。由于產(chǎn)品覆蓋范圍有限，對于普通科室來說節(jié)約用藥時間和勞力方面的價值體現(xiàn)并不明顯，其成本并未下降到發(fā)展中國家愿意接受的范圍內(nèi)。RTU型藥物的倉儲運輸成本也不應(yīng)忽視，其保質(zhì)期較短，而藥物又需要幾個月的時間通過分銷鏈，成本居高不下。

5 展望

注射治療是臨床需要快速救治、安全給藥的首選方式，傳統(tǒng)的注射劑通常為安瓿瓶等小瓶制劑，但也會帶來用藥錯誤、藥物浪費、藥物污染、針刺傷及患者依從性差等問題［59］。為保障各領(lǐng)域藥物安全、便捷、有效的應(yīng)用，新型給藥系統(tǒng)的開發(fā)也逐漸受到了關(guān)注，無需配置可直接使用的RTU 型藥物開始應(yīng)用于臨床，目前已有幾十年應(yīng)用歷史。由于藥物相容性、穩(wěn)定性等問題，RTU 型藥物未能達到全面覆蓋，隨著研究的深入，如多腔型（三腔袋、雙腔注射器）可保證混合后不穩(wěn)定液體的穩(wěn)定性。另外，為保障注射劑量的精準性及注射便利性，也研發(fā)出自動注射器；為避免需要自我管理時部分慢病患者對針頭的恐懼，無針注射器開始應(yīng)用于臨床。有研究顯示，RTU 型藥物未來的研發(fā)可能會與智能系統(tǒng)連通，尤其在慢性病患者自我注射藥物時，能進行藥物監(jiān)測，保障患者安全，方便健康管理［6］。

RTU型藥物優(yōu)勢明顯，但成本較高，生產(chǎn)RTU型藥物的制造商并不多，產(chǎn)品線相對較少。隨著在胰島素、疫苗、急救藥品、PN等應(yīng)用領(lǐng)域臨床應(yīng)用優(yōu)勢的顯示，RTU型藥物的使用量及應(yīng)用領(lǐng)域逐年擴展，歐洲市場年增長速率為8%～10%［60］。隨著相容性好的新型材料的出現(xiàn)，RTU型藥物的生產(chǎn)和填充技術(shù)的優(yōu)化，降低單位產(chǎn)品成本，擴大應(yīng)用范圍，有望逐漸取代安瓿瓶等小針劑的使用。

6 小結(jié)

目前，常規(guī)注射劑（安瓿瓶、西林瓶等）已能達到臨床中快速安全使用的目的，但臨床風(fēng)險仍不容小覷。RTU 型藥物在疾病治療和用藥安全方面帶來了更多優(yōu)勢。在疾病治療方面，RTU 型藥物能明顯縮短醫(yī)護人員的操作時間和首次給藥時間，使醫(yī)務(wù)人員能將時間用于更重要的治療步驟及觀察患者的病情，從而改善患者的結(jié)局，能提高慢性病患者自我注射藥物的管理能力。在用藥安全方面，RTU 型藥物因減少藥物暴露的機會而減少患者感染的風(fēng)險，且不需配置計算等，減少用藥差錯。對于醫(yī)護人員，能減少針刺傷的發(fā)生，尤其在特殊事件自我保護方面起到了重要作用。RTU 型藥物正處于發(fā)展階段，隨著研發(fā)技術(shù)的提升，藥物種類的擴展，將來有望逐漸取代安瓿瓶等小針劑的使用，為患者和醫(yī)務(wù)人員帶來更明顯的臨床獲益。