劉加霏，閆林芳，溫曉崢，劉 敏，蘇惠婷

（四川省廣安市人民醫(yī)院，四川 廣安 638000）

近年來，肺癌患病率逐年升高［1］，發(fā)病率和死亡率均高。早期癥狀不典型，與其他呼吸道疾病或普通感冒相似［2］，難以診斷，多數(shù)患者確診時已發(fā)展至中、晚期，導(dǎo)致長期生存率仍維持在較低水平［3］，故對肺癌的早期診斷尤其重要。血清腫瘤標(biāo)志物檢測是一種快速、簡便且創(chuàng)傷小的方法，是腫瘤在早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療過程中重要的一環(huán)。肺癌腫瘤標(biāo)志物種類多，包括細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原153（CA153）、鱗癌相關(guān)抗原（SCC）等［4］，但目前仍無診斷肺癌同時具有較高敏感性和特異性的單一血清腫瘤標(biāo)志物［5］。因此，臨床多采用聯(lián)合檢測的方式進(jìn)行早期篩查與診斷。通過測定炎性因子超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和降鈣素原（PCT）的水平，能為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、鼻咽癌、小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌等多種惡性疾病的診斷提供了依據(jù)［6-11］，也可能成為肺癌早期診斷的候選生物標(biāo)志物和預(yù)后判斷因素。本研究中探討了腫瘤標(biāo)志物CEA，NSE，CYFRA21 - 1 及炎性因子 hs - CRP 和 PCT聯(lián)合檢測對臨床診斷及鑒別肺癌的價值，旨在降低肺癌的漏診率?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2018 年版原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］；經(jīng)臨床病理學(xué)、影像學(xué)檢查診斷，并確診為肺癌；臨床資料可查閱且完整；臨床診斷為慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺炎、肺結(jié)核、錯構(gòu)瘤等肺部良性疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重創(chuàng)傷；手術(shù)史；進(jìn)行肺部手術(shù)；腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；嚴(yán)重認(rèn)知障礙或精神疾??；嚴(yán)重創(chuàng)傷史；妊娠期或哺乳期；存在其他系統(tǒng)惡性腫瘤及心、肝、腦、腎等重要器官或組織嚴(yán)重功能障礙。

病例選擇與分組：選取我院2020年1月至5月收治的肺癌患者111例作為肺癌組，按病理類型分為腺癌組（43 例）、鱗癌組（41 例）、小細(xì)胞癌組（27 例）；另選擇同期肺部良性疾病患者55例作為肺部良性疾病組。回顧性分析各組患者的性別、年齡、實驗室檢測數(shù)據(jù)等。肺癌組患者中，男79例，女32例；平均年齡（64.68± 10.64）歲。肺部良性疾病組患者中，男33 例，女22 例；平均年齡（64.45±11.23）歲。肺癌組和肺部良性疾病組患者的性別和年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05），具有可比性。

1.2 陽性結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實驗室檢測試劑盒說明書解讀檢測結(jié)果，CEA ≥ 5 ng/ mL，NSE ≥ 16.3 ng/ mL，CYFRA21 - 1 ≥3.3 ng/mL，hs-CRP ≥ 10 mg/mL，PCT ≥ 0.25 ng/mL，判定為陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Microsoft Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料根據(jù)其分布形式以或M（min，max）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗或Mann-Whitney檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各項指標(biāo)表達(dá)水平

與肺部良性疾病組比較，肺癌組（腺癌組、鱗癌組、小細(xì)胞癌組）患者的血清CEA，NSE，CYFRA21-1，PCT水平均顯著升高（P< 0.05）；與腺癌組和鱗癌組比較，小細(xì)胞癌組患者的血清NSE 和PCT 水平均顯著升高（P< 0.05），表明腫瘤標(biāo)志物NSE 鑒別診斷小細(xì)胞肺癌的臨床價值較高，炎性因子PCT 對其診斷也有一定輔助鑒別意義；與腺癌組比較，鱗癌組患者的血清CYFRA21-1水平顯著升高（P<0.05），表明CYFRA21-1是鱗狀細(xì)胞癌鑒別診斷的重要標(biāo)志物。詳見表1。

表1 各組患者腫瘤標(biāo)志物和炎性因子水平比較［M（min，max）］Tab.1 Comparison of levels of tumor markers and inflammatory factors in each group［M（min，max）］

2.2 單項指標(biāo)及聯(lián)合檢測對肺癌的診斷效能

CEA 在5 個血液指標(biāo)中診斷肺癌的靈敏度顯著最低（P< 0.05）；CEA，CYFRA21 - 1，PCT 診斷肺癌的特異度均高于NSE和hs-CRP，表明單項指標(biāo)輔助診斷肺癌的靈敏度較低，具有一定局限性；與檢測單項指標(biāo)比較，聯(lián)合檢測肺癌的靈敏度顯著升至92.79%（P<0.05），特異度顯著降至20.00%（P< 0.05），準(zhǔn)確度無顯著變化（P>0.05）。詳見表2。

表2 單項指標(biāo)及聯(lián)合檢測對肺癌的診斷效能比較（%）Tab.2 Comparison of diagnostic efficacy of independent-index detection and combined-index detection for lung cancer（%）

2.3 不同肺癌病理類型的參數(shù)靈敏度

與檢測單項指標(biāo)比較，聯(lián)合檢測診斷肺腺癌和肺鱗癌的靈敏度均顯著升高（P<0.05）；聯(lián)合檢測診斷肺小細(xì)胞癌的靈敏度均顯著高于CEA，CYFRA21 - 1，hs-CRP，PCT 4 項指標(biāo)的單項檢測（P<0.05）。NSE 為小細(xì)胞癌最敏感的腫瘤標(biāo)志物，靈敏度可達(dá)92.59%。詳見表3。

表3 單項指標(biāo)及聯(lián)合檢測各組肺癌患者的靈敏度比較（%）Tab.3 Comparison of sensitivity of independent-index detection and combined-index detection for lung cancer in each group（%）

3 討論

肺癌早期癥狀不典型且病理類型復(fù)雜，是癌癥相關(guān)死亡的主要原因［13］。肺癌篩查是降低高危人群死亡率的有效途徑。腫瘤標(biāo)志物檢測是肺癌的常規(guī)篩查方法之一，其獲取方便、創(chuàng)傷小，但目前單一血清腫瘤標(biāo)志物對肺癌的診斷和篩查不夠敏感［14］。此外，在不同病理學(xué)類型的肺癌中，腫瘤標(biāo)志物的升高水平也是不均勻的［15］，表明同一種腫瘤標(biāo)志物對不同類型肺癌的反應(yīng)不同。在癌癥進(jìn)展過程中，患者時常伴隨免疫功能低下或感染，炎性指標(biāo)的表達(dá)水平會明顯增高。BAROUCHOS 等［16］認(rèn)為，血清腫瘤標(biāo)志物水平與白細(xì)胞（WBC）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血小板壓積（PCT）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）等炎性因子水平呈正相關(guān)。故選擇多種高敏感性腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合相關(guān)炎性因子能有效提高診斷率。本研究中回顧性分析了肺癌組及肺部良性疾病組患者血液中炎性因子hs-CRP 和PCT 與腫瘤標(biāo)志物CEA，NSE，CYFRA 21-1的表達(dá)水平，分析了各指標(biāo)對肺癌的診斷效能，探討了多指標(biāo)聯(lián)合檢測對肺癌診斷的重要意義。

目前，CEA 在腫瘤中的應(yīng)用價值廣泛，是結(jié)直腸癌、乳腺癌等惡性疾病的常用標(biāo)志物。OKAMURA 等［17］的研究指出，肺部良性疾病患者常出現(xiàn)CEA 陽性結(jié)果，但CEA表達(dá)水平通常不會高于正常閾值的2倍，表明高水平表達(dá)的CEA 可提示患肺癌的風(fēng)險更高，有助于肺癌與肺部良性疾病的診斷。DAL BELLO 等［18］的研究也指出，在吸煙者和非腫瘤疾病患者中均可觀察到CEA水平升高。本研究結(jié)果顯示，肺部良性疾病組與肺癌組患者的平均CEA 分別為5.55 ng/mL 和48.84 ng/mL，雖然肺部良性疾病組患者的CEA 水平也升高，但幅度較小，與肺癌組患者差異顯著。此外，本研究結(jié)果顯示，腺癌組、鱗癌組及小細(xì)胞癌組患者的血清CEA 水平均顯著高于肺部良性疾病組（P<0.05），與丁運(yùn)生等［19］的研究結(jié)果一致，表明CEA 作為一種應(yīng)用廣泛的癌類標(biāo)志物，在肺癌的臨床診斷中具有較高的應(yīng)用價值。

CYFRA21 - 1 是一種在人類腫瘤肺組織中大量存在的細(xì)胞蛋白，類癌和肺鱗狀細(xì)胞癌患者血清的CYFRA21-1 水平顯著升高，其表達(dá)水平與腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)和疾病階段相關(guān)［20］。本研究結(jié)果顯示，在鱗癌組、腺癌組、小細(xì)胞癌組、肺部良性疾病組患者中，鱗癌組患者血清的CYFRA21-1水平顯著最高（P<0.05），與文獻(xiàn)［21-23］的研究結(jié)果一致。CYFRA21-1診斷肺癌及肺鱗癌的靈敏度分別為64.86%和73.17%，顯著高于CEA 的36.04%和26.83%，表明CYFRA21 - 1 作為腫瘤標(biāo)志物有助于肺鱗癌的鑒別。

NSE是一種神經(jīng)元損傷的特異性血清腫瘤標(biāo)志物，小細(xì)胞肺癌患者的NSE 表達(dá)水平與疾病類型、階段及分期顯著相關(guān)［18］。本研究結(jié)果顯示，與其他4 種指標(biāo)相比，小細(xì)胞癌組患者的NSE 表達(dá)水平最高（P< 0.05），與夏巍等［10］的研究結(jié)果一致。此外，NSE 診斷小細(xì)胞肺癌的靈敏度為92.59%，顯著高于CEA，CYFRA21 - 1，hs - CRP，PCT 的 44.44%，70.37%，62.96%，66.67%（P<0.05），表明NSE 是診斷、鑒別小細(xì)胞癌最靈敏、最有價值的指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，單一腫瘤標(biāo)志物CEA，NSE，CYFRA21 - 1 診斷肺癌的靈敏度低，分別為36.04%，72.07%，64.86%，檢出率低，疾病易向中、晚期發(fā)展。全身炎性反應(yīng)被認(rèn)為與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，炎性反應(yīng)中通?？沙霈F(xiàn)CRP 和PCT 升高，持續(xù)的炎癥可使病變從感染轉(zhuǎn)化為腫瘤，故持續(xù)高濃度hs-CRP和PCT提示腫瘤發(fā)生的風(fēng)險［24］。本研究結(jié)果顯示，hs-CRP 和PCT診斷肺癌的靈敏度分別為58.56%和52.25%，特異度分別為52.73%和83.64%，尚不足以作為一種有效的鑒別手段；但聯(lián)合檢測的靈敏度顯著升至92.79%（P<0.05），肺癌檢出率顯著提高。同時，本研究結(jié)果顯示，肺癌組患者的血清PCT 水平顯著高于肺部良性疾病組（P<0.05），小細(xì)胞癌組顯著高于與腺癌組和鱗癌組（P<0.05），且PCT水平在腺癌組與鱗癌組間無顯著差異（P>0.05），表明血清PCT 含量能為小細(xì)胞肺癌的鑒別、診斷提供參考。此外，不同病理類型肺癌各腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平亦有差異，聯(lián)合檢測能將腺癌組及鱗癌組的靈敏度分別顯著升至88.37%和92.68%（P<0.05）。NSE 作為小細(xì)胞肺癌最敏感的檢測指標(biāo)，靈敏度可達(dá)92.59%；除NSE外，相較于各獨(dú)立指標(biāo)，聯(lián)合檢測小細(xì)胞肺癌的靈敏度顯著提升（P<0.05），達(dá)100.00%。

綜上所述，檢測腫瘤標(biāo)志物CEA，NSE，CYFRA21-1可有效鑒別肺癌與肺部良性疾病，對肺癌的篩查具有重要參考價值，但腫瘤標(biāo)志物單項檢測靈敏度低；同時檢測PCT 和hs - CRP 可有效提高檢測靈敏度，降低漏檢率和誤檢率，為肺癌的診斷提供了依據(jù)。