毛文娟，么 楊，秦文杰

(1.遼陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧 遼陽(yáng) 111000； 2.遼陽(yáng)市第三人民醫(yī)院中醫(yī)科，遼寧 遼陽(yáng) 111000； 3.北京振東光明藥物研究院，北京 100120)

肺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬于晚期的老年患者較多見(jiàn)，因患者年齡增長(zhǎng)、血管皮層老化、血管彈性減低、血小板聚集及分布不均勻，纖維蛋白原(FIB)水平升高，血沉增快，凝血因子和腫瘤標(biāo)志物及其代謝產(chǎn)物水平不同程度升高，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)出現(xiàn)。出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)的肺癌患者較多，一旦血液呈高凝狀態(tài)，患者將隨時(shí)處于危險(xiǎn)狀態(tài)，而這也是導(dǎo)致死亡的重要原因。在肺癌中，肺腺癌占總數(shù)的40%[1]；其治療方法包括手術(shù)、放療、化療和靶向治療等，但對(duì)于晚期肺腺癌患者，手術(shù)難以實(shí)施，且對(duì)放化療不敏感，因此，靶向治療出現(xiàn)并得到了廣泛的臨床應(yīng)用[2]。靶向藥物可改善表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)陽(yáng)性肺腺癌患者的中遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，但不可避免血液高凝狀態(tài)下的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、局部微血管栓子、腫瘤性血栓，甚至彌散性血管內(nèi)凝血或多臟器梗死等循環(huán)障礙的出現(xiàn)。復(fù)方苦參注射液是以苦參、白土苓等提取物的活性成分為主原料的中藥制劑，使用簡(jiǎn)便高效，可解毒涼血、利濕清熱、散結(jié)止痛，對(duì)晚期惡性腫瘤患者有止痛作用[3]。本研究旨在探討復(fù)方苦參注射液聯(lián)合吉非替尼對(duì)晚期非小細(xì)胞肺腺癌患者血液高凝狀態(tài)的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2018年6月至2021年5月遼陽(yáng)市中心醫(yī)院收治于腫瘤內(nèi)科一病房的非小細(xì)胞肺癌(腺癌)且出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和血液高凝傾向的患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為非小細(xì)胞肺腺癌Ⅳ期；外周血液生化檢查顯示處于高凝狀態(tài)；CT檢查證實(shí)有腫瘤轉(zhuǎn)移；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；未經(jīng)抗血栓治療；患者本人愿意配合治療，簽屬知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝腎功能不全者；心肺腦血管疾病者；對(duì)研究用藥有禁忌證或過(guò)敏者；腫瘤診斷不明、診斷資料不全者。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各45例。對(duì)照組患者中，男性27例，女性18例；年齡59～69歲，平均(63.7±2.9)歲。觀察組患者中，男性25例，女性20例；年齡59～68歲，平均(64±2.1)歲。對(duì)兩組患者的一般資料進(jìn)行初步分析，有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組患者單獨(dú)使用吉非替尼片(規(guī)格：0.25 g/片)，1次0.25 g，1日1次，早餐后用溫水口服治療。觀察組患者采用吉非替尼聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療，吉非替尼用法、用量同對(duì)照組；復(fù)方苦參注射液(規(guī)格：5 mL/支)15 mL加入氯化鈉注射液200 mL稀釋后靜脈滴注，1日1次，連續(xù)靜脈滴注14 d，休息7 d，21 d為1個(gè)周期。兩組患者住院治療用藥4個(gè)周期，定期復(fù)查跟蹤。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)觀察治療前后的凝血功能指標(biāo)變化：包括血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)和FIB水平。(2)觀察凝血代謝產(chǎn)物變化：包括D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板壓積(PCT)和血小板聚集率(PAg)。(3)通過(guò)分析血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞壓積、毛細(xì)管血漿黏度、全血低切黏度和全血高切黏度等指標(biāo)水平。(4)不良反應(yīng)：包括惡心、嘔吐、皮疹、痤瘡和肝功能異常等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 PT、APTT、TT和FIB水平比較

兩組患者治療前的PT、APTT、TT和FIB水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者的PT、APTT和FIB水平較對(duì)照組升高，TT較對(duì)照組縮短，兩組患者APTT、TT的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后PT、APTT、TT和FIB比較Tab 1 Comparison of PT, APTT, TT and FIB between two groups before and after treatment

2.2 凝血代謝產(chǎn)物水平比較

與對(duì)照組比較，觀察組患者治療后的D-二聚體、FDP、PLT、PCT和PAg水平降低，兩組患者D-二聚體、FDP和PAg水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后D-二聚體、FDP、PLT、PCT和PAg水平比較Tab 2 Comparison of D-dimer, FDP, PLT, PCT and PAg between two groups before and after

2.3 血流動(dòng)力指標(biāo)水平學(xué)比較

兩組患者治療前各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者全血低切黏度、全血高切黏度、毛細(xì)管血漿黏度、紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞聚集指數(shù)均較對(duì)照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，對(duì)照組患者全血低切黏度、全血高切黏度、毛細(xì)管血漿黏度、紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞聚集指數(shù)升高是由于使用吉非替尼后導(dǎo)致血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of hemodynamic indicators between two groups before and after

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者在治療期間均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，其中對(duì)照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為31.1%(14/45)，觀察組患者為11.1%(5/45)，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均能緩解，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse drug reactions between two groups[cases(%)]

3 討論

晚期惡性腫瘤患者身體長(zhǎng)期處于腫瘤病變破壞中，內(nèi)環(huán)境酸堿失衡，血管內(nèi)可沉降物質(zhì)增多，血細(xì)胞懸浮力降低。對(duì)于晚期惡性腫瘤患者，其治療方法包括放療、化療、靶向藥物治療和免疫治療等，但經(jīng)過(guò)多重外科及內(nèi)科干預(yù)治療后，大多數(shù)患者被迫長(zhǎng)期臥床，血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，使患者預(yù)后差，生存率低[4]。研究結(jié)果表明，采用靶向藥物吉非替尼治療的效果優(yōu)于化療[5-7]。吉非替尼相對(duì)于傳統(tǒng)的化療藥，可明顯改善肺癌患者的預(yù)后，延長(zhǎng)患者生存期[8]。但生存期延長(zhǎng)的同時(shí)，患者并發(fā)癥的發(fā)病率也同步升高，導(dǎo)致患者普遍存在血液高凝狀態(tài)。隨著肺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，血液高凝狀態(tài)加劇，導(dǎo)致患者正氣愈虛，無(wú)力行血，血流不暢，癌毒凝聚，而致腫瘤進(jìn)展。

《靈樞·百病始生》[9]中提到，“凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”，說(shuō)明血液流動(dòng)緩慢、運(yùn)行不暢導(dǎo)致血瘀。中醫(yī)中描述非小細(xì)胞肺癌病因?yàn)闈駶狃鲅铚鲆仔纬裳ㄋㄈ?，因此，治療非小?xì)胞肺腺癌以清熱解毒、活血化瘀為主。復(fù)方苦參注射液有明顯的止血、止痛和抑制惡性腫瘤細(xì)胞分裂、增殖、擴(kuò)散等功能，苦參堿可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[10-12]；白土苓利濕化濁，并能健脾益氣通脈，因此可達(dá)到抗腫瘤、抗凝抑栓、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。齊瑾等[13]的研究結(jié)果表明，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌可改善患者生活質(zhì)量，抑制腫瘤生長(zhǎng)，且減少不良反應(yīng)。

通常晚期惡性腫瘤患者血液的FIB、APTT、D-二聚體、PLT和MVP水平是評(píng)價(jià)凝血功能的重要指標(biāo)[14]。FIB反映的是纖維蛋白原的含量，也是凝血過(guò)程中的主要蛋白質(zhì)，纖維蛋白原增加使血液處于高凝狀態(tài)[15]。近期的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺癌患者在合并血栓栓塞性疾病時(shí)，血漿APTT將縮短[16]。D-二聚體反映纖維蛋白交聯(lián)時(shí)的狀態(tài)，D-二聚體水平升高說(shuō)明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)，惡性腫瘤患者血漿D-二聚體水平明顯升高[17]。肺癌的臨床分期與PLT、PCT水平有相關(guān)性，MPV與肺癌轉(zhuǎn)移呈相關(guān)性。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤周邊淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，外周PLT、PCT和MPV水平升高[18]；表明PLT升高可能調(diào)控了肺癌進(jìn)展，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的快速轉(zhuǎn)移和發(fā)展[19-20]。

本研究結(jié)果表明，應(yīng)用復(fù)方苦參注射液后，患者PT、APTT延長(zhǎng)，TT明顯縮短，因此推測(cè)復(fù)方苦參注射液的凝血機(jī)制在于影響凝血酶與凝血酶原，從而使得凝血狀態(tài)發(fā)生改變，但其機(jī)制還需進(jìn)一步研究證實(shí)。觀察組患者治療后FDP、D-二聚體和PAg水平均降低，表明復(fù)方苦參注射液聯(lián)合吉非替尼可通過(guò)影響纖維蛋白降解產(chǎn)物和血小板聚集率以達(dá)到抗凝作用。在血流動(dòng)力學(xué)方面，應(yīng)用復(fù)方苦參注射液后，患者全血黏度降低，紅細(xì)胞壓積與聚集指數(shù)降低，考慮影響血液黏滯度的因素包括紅細(xì)胞的數(shù)量和黏附性，表明復(fù)方苦參注射液聯(lián)合吉非替尼可影響紅細(xì)胞的數(shù)量和黏附性，從而達(dá)到抗凝作用。

本研究結(jié)果表明，治療后，觀察組患者的PT、APTT和FIB水平較對(duì)照組升高，TT較對(duì)照組縮短，兩組患者APTT、TT的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者的D-二聚體、FDP、PLT、PCT和PAg水平較對(duì)照組降低，兩組患者D-二聚體、FDP和PAg水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞壓積、毛細(xì)管血漿黏度、全血低切黏度和全血高切黏度)水平較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.1%(5/45)，明顯低于對(duì)照組的31.1%(14/45)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合吉非替尼可以緩解非小細(xì)胞肺腺癌患者的血液高凝狀態(tài)，降低全血黏度，促進(jìn)組織回流，增強(qiáng)血細(xì)胞懸浮力，提高免疫功能。