左 剛，王根和，方 平

(黃山市人民醫(yī)院腫瘤內科，安徽 黃山 245000)

肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(non-smal1 cel1 lung cancer，NSCLC)患者約占所有類型肺癌患者的85%[1]。臨床指南通常根據晚期NSCLC患者表達的表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)驅動基因突變等特征選擇相應的小分子抑制劑(鉑類藥物)為基礎的一線治療方案進行化療，以控制疾病進展[2-3]。但研究結果發(fā)現，晚期NSCLC患者接受以鉑類藥物為基礎的一線化療，其中位無病生存期僅為4～6個月，中位總生存期為10～12個月[4]；NSCLC患者5年生存率僅為15%[5]。因此，探索新的一線治療方案對于改善晚期NSCLC患者預后意義重大。2015年起，經美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的以程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡配體1(PD-L1)為靶點的免疫治療藥物被用于晚期NSCLC的二線治療[6]。最近的專家指南依據國內外Ⅲ期臨床結果，推薦使用PD-1抑制劑用于晚期NSCLC的一線治療。但PD-1抑制劑一線治療晚期NSCLC的大型Ⅲ期臨床研究多為國外人群，且國產PD-1抑制劑的不良反應相關報道較少，基于此，本研究對PD-1抑制劑一線治療晚期NSCLC患者的預后及安全性進行觀察，為臨床研究提供資料。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2019年5月至2021年1月于我院就診且接受PD-1抑制劑一線治療的90例晚期NSCLC患者的資料進行回顧性研究。納入標準：病理診斷組織學類型為NSCLC，TNM分期(第8版)為Ⅲb、Ⅲc或Ⅳ期；一線接受過卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗治療，臨床可評估療效者；所有患者要求PD-L1檢測，EGFR、ALK和c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶基因型均為野生型。排除標準：合并其他惡性腫瘤者；合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎等免疫相關性疾病者；合并嚴重的心、肝、腎等疾病者；第1次治療前2周合并感染或者使用過激素、免疫抑制劑等治療者。

1.2 方法

所有患者均接受每3周1次的卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗200 mg，靜脈注射治療，3周為1個治療周期進行療效評價，觀察終點為疾病進展或不良反應使患者不可耐受。收集患者的性別、年齡等基本人口學信息，病理類型、疾病分期和轉移部位等臨床信息，PD-L1表達水平，患者對治療的反應及相應不良反應等治療數據。

聯合化療方案一致，化療方案：(1)一線鱗癌，使用信迪利單抗(200 mg)/卡瑞利珠單抗(200 mg)/替雷利珠單抗(200 mg)聯合吉西他濱(1 000 mg/m2)/卡鉑[曲線下面積為5 mg/(mL·min)]，3周為1個周期，接受6個周期，PD-1 200 mg維持治療直至疾病進展(PD)或不可耐受或死亡。(2)非鱗癌，信迪利單抗(200 mg)/卡瑞利珠單抗(200 mg)/替雷利珠單抗(200 mg)聯合培美曲塞(500 mg/m2)/卡鉑[曲線下面積為5 mg/(mL·min)]，3周為1個周期，接受4個周期，PD-1 200 mg聯合培美曲塞(500 mg/m2)維持治療直至不能耐受化療者采用PD-1維持治療直至PD或不可耐受或死亡。

1.3 觀察指標

PD-L1表達由我院病理科檢測，采用免疫組化法，檢測試劑為單克隆鼠抗人PD-L1克隆22C3，檢測平臺為VENTANAULTRA。根據抗體著色后細胞表面顏色深淺來評價表達量，表達水平用腫瘤細胞陽性比例評分(TPS)表示，TPS<1%為陰性，TPS為1%～<50%表示弱陽性，TPS≥50%為強陽性?；颊卟涣挤磻?事件的評價采用不良反應標準(CTCAE)版本5.0記錄。

1.4 療效評定標準

根據實體瘤療效評價標準1.1版[7]，患者在4～8周采用CT檢查，療效評價最終結果分為以下幾種類型：完全緩解(CR)，病灶消失；部分緩解(PR)，病灶直徑總和<初始30%；疾病穩(wěn)定(SD)，病灶未達到PR和PD；PD，病灶直徑總和增加>初始20%?？陀^緩解率(ORR)=(CR病例數+PR病例數)/總病例數×100%；疾病控制率(DCR)=(CR病例數+PR病例數+SD病例數)/總病例數×100%。無進展生存期(PFS)指患者開始接受免疫治療直至PD或死亡之間的時間差。

1.5 隨訪

治療結束后每月進行電話或門診隨訪，每隔2個月進行影像學檢查用于評估患者病情，隨訪截至2021年8月，隨訪時間為1.8～17個月，中位隨訪時間為7.4個月。

1.6 統(tǒng)計學方法

所有數據均采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。分類變量以頻數和百分比表示，數值變量以中位數和兩側值范圍表示，分類變量組間的比較采用χ2檢驗或數值資料采用Wilcoxon秩和檢驗，采用多因素Logistic分析PD-1抑制劑一線治療晚期NSCLC的DCR影響因素，采用COX回歸分析探究PD-1抑制劑一線治療晚期NSCLC的PFS影響因素，納入標準為α<0.1，同時應用log-rank檢驗對Kaplan-Meier生存曲線進行生存分析，賦值見表1，雙側檢驗水準α=0.05。

表1 賦值表Tab 1 Assignment table

2 結果

2.1 不同臨床因素對患者療效的影響

Ⅲb和Ⅲc期、聯合化療、PD-L1陽性及轉移部位<3個患者的ORR、DCR均較高，差異均有統(tǒng)計意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同臨床因素對患者治療療效的影響Tab 2 Effects of different clinical factors on the treatment efficacy of patients

2.2 影響患者DCR的多因素分析結果

將單因素分析P<0.1的變量納入多因素分析，結果顯示，Ⅲb和Ⅲc期、聯合化療和PD-L1表達陽性為影響晚期NSCLC的DCR保護因素(P<0.05)，見表3。

表3 影響晚期NSCLC疾病控制的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of influencing factors for disease control in patients with advanced NSCLC

2.3 生存分析

隨訪觀察中，90例患者的中位PFS為8.6個月。單因素分析結果顯示，TNM分期、聯合化療、PD-L1表達與晚期NSCLC的PFS相關；COX回歸分析結果顯示，Ⅲb和Ⅲc期、聯合化療和PD-L1表達陽性是晚期NSCLC的PFS保護因素，見表4。生存分析結果顯示，Ⅲb和Ⅲc期(中位PFS：11.0個月vs.7.2個月，χ2=4.152，P=0.042)、聯合化療(中位PFS：9.6個月vs.7.6個月，χ2=4.066，P=0.044)和PD-L1表達陽性(中位PFS：10.9個月vs.6.6個月，χ2=13.978，P<0.001)有較長的PFS，見圖1—3。

表4 影響晚期NSCLC的PFS單因素和多因素分析Tab 4 Univariate and multivariate analysis of PFS in patients with advanced NSCLC

圖1 不同TNM分期的PFSFig 1 PFS in different TNM stages

圖2 是否聯合化療的PFSFig 2 PFS with or without combined chemotherapy

圖3 不同PD-L1表達的PFSFig 3 PFS according to PD-L1 expression

2.4 不良反應

根據CTCAE 5.0版[8]，大多數不良反應級別為1—2級，少部分3—4級不良反應，而3—4級不良反應中大多數對癥治療后可進行后續(xù)治療。90例患者主要出現的不良反應包括肝腎功能損害、高尿酸血癥和甲狀腺功能減退等，總不良反應發(fā)生率為67.8%(61/90)，3—4級不良反應發(fā)生率為12.2%(11/90)，使用卡瑞利珠單抗、信迪利單抗及替雷利珠單抗患者的不良反應發(fā)生率、3—4級不良反應發(fā)生率分別為[75.0%(21/28)、17.9%(5/28)]、[73.3%(22/30)、10.0%(3/30)]及[56.3%(18/32)、9.4%(3/32)]，三組患者不良反應發(fā)生率、3—4級不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=3.041，P=0.218；χ2=1.209，P=0.546)，見表5。

表5 治療過程中的不良反應發(fā)生情況[例(%)]Tab 5 Adverse drug reactions during treatment [cases (%)]

3 討論

肺癌是危害我國國民健康排序居第1位的惡性腫瘤，晚期NSCLC未發(fā)現突變基因行單純化療患者的總生存期很難超過1年[9]。近年來興起的免疫治療是晚期肺癌治療的新選擇，惡性腫瘤患者(以實體瘤為主)中，淋巴細胞表面普遍表達的PD-1與腫瘤細胞表面表達的PD-L1特異性結合，使T淋巴細胞耗竭，導致腫瘤細胞逃避免疫細胞殺傷從而促進腫瘤生長[10]。針對PD-1開發(fā)的具有阻斷PD-1與PD-L1之間的相關結合，提高T細胞的免疫應答，增強抗腫瘤免疫功能的一類藥物，即免疫檢查點抑制劑[11]?；诖?，本研究探討了一線接受PD-1抑制劑(卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗)治療的晚期NSCLC患者的預后及安全性。

Comel-303研究[12]結果顯示，對晚期非鱗肺癌采用瑞利珠單抗聯合化療的ORR為60.0%，高于本研究的54.4%，可能由于本研究中仍有部分患者使用PD-1抑制劑單藥治療，且本研究中>65歲患者占66.7%，因此與上述ORR存在一定差異，但差別不大。對于驅動基因陰性晚期NSCLC的傳統(tǒng)治療方案而言，PD-1/PD-1抑制劑可顯著提高患者的治療效果，在一定程度上延長患者生存時間，也預示著無論晚期NSCLC患者PD-L1的表達如何均可從PD-1抑制劑中獲得收益[13-14]。KEYNOTE-042研究[15]也有相似結論。但相對于PD-L1<1%或PD-L1<50%的晚期NSCLC患者，PD-L1>50%的NSCLC患者的ORR(約45%)較高，且高于經典化療方案(約30%)[14]。本研究在進一步進行多因素及生存分析中發(fā)現，PD-L陽性表達是晚期NSCLC的DCR和PFS的保護因素。在臨床治療中，采用免疫治療模式的方式較多，如單藥治療、聯合化療和聯合靶向治療等。KEYNOTE-042研究[15]結果顯示，盡管免疫單藥組生存曲線高于化療組，但兩組生存曲線圖像發(fā)生交叉，表明仍有部分患者無法從免疫單藥中獲得預期效果。因此，在患者可耐受的情況下采用免疫治療聯合化療優(yōu)勢明顯，在Zhou等[12]的研究結果表明，免疫聯合化療較單獨化療或免疫治療預后較好，與本研究多因素分析結果類似，即Ⅲb和Ⅲc期和PD-1聯合化療是晚期NSCLC的DCR、PFS的保護因素。

與傳統(tǒng)化療以血液系統(tǒng)、胃腸道和腎臟等不良反應較為常見不同[16]，PD-1抑制劑的不良反應多發(fā)生于肝臟、內分泌系統(tǒng)和腎臟等器官[17-18]。本研究中，患者的不良反應多集中于肝、腎功能損害，其中肝功能損害發(fā)生率最高；總不良反應的發(fā)生率為67.8%，3—4級不良反應發(fā)生率為12.2%，與江潔美等[19]的研究結果相似。目前多數研究認為，PD-1抑制劑帶來的不良反應是患者在治療過程能夠耐受的。本研究中，50例發(fā)生不良反應的患者經過對癥處理均繼續(xù)治療，9例患者因不能耐受不良反應而停止PD-1治療。其中1例患者使用信迪利單抗聯合紫杉醇、順鉑治療，出現3級中性粒細胞計數降低，經對癥治療，中性粒細胞計數仍較低，立即停藥后，中性粒細胞計數仍無明顯提升；1例患者使用卡瑞利珠單抗單藥治療后出現3級肝功能損傷，停藥對癥治療后，肝功能仍未見明顯好轉。因此，醫(yī)師應注意患者的不良反應，尤其是肝臟不良反應，必要時應立即停止相關治療。

由于本研究采用回顧性研究，論證強度受限，加之未設置對照組，僅能通過與過往研究對比顯現PD-1抑制劑治療晚期NSCLC的臨床效果和安全性；而且，能夠使用PD-1抑制劑的人群經濟狀況較好，可能會引起一些選擇偏倚帶來的混雜[20-21]。此外，本研究隨訪時間也較短，因此，上述結論仍需要更大樣本量和更長時間的隨機對照研究加以證實。

綜上所述，PD-1抑制劑作為一線治療晚期NSCLC的方案可以使患者生存獲益，患者不良反應發(fā)生率較高，但可耐受。Ⅲb和Ⅲc期、PD-L1表達陽性的晚期NSCLC患者使用PD-1抑制劑的臨床效果較好，同時采用PD-1聯合化療患者收益更佳。