吳 申，張 鑫，谷 陽

(淮安市第一人民醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 淮安223300)

心力衰竭根據(jù)患者病情的輕重緩急可分為急性心力衰竭和慢性心力衰竭，臨床尤以急性左心衰竭最為多見，急性左心衰竭是由心泵血功能超負荷或代償失調(diào)而引起的臨床綜合征，以機體組織器官血液灌注不足及急性肺循環(huán)淤血為主要臨床表現(xiàn)。急性左心衰竭具有發(fā)病急、惡化迅速和患者死亡率高等臨床特點[1]。70歲以上老年患者急性心力衰竭的發(fā)病率已升至10%，近30%的急性心力衰竭患者在出院后90 d內(nèi)再次入院[2]；且27%～45%的老年急性心力衰竭患者伴不同程度的腎功能損傷，可使心力衰竭患者病死率升高2倍，使患者病情及預(yù)后變得更為棘手[3-4]。目前，正性肌力藥物如洋地黃、多巴酚丁胺等仍是治療心力衰竭的主要手段之一，但因其可增加患者心律失常的發(fā)生風(fēng)險，增加心肌耗氧量，其在臨床中的應(yīng)用受到限制[5]。左西孟旦為鈣離子增敏劑，能有效增加患者心肌收縮力，改善心功能，提高心臟病患者的存活率，改善終末期心力衰竭患者的分級[6-9]。此外，左西孟旦還能擴張外周血管，以增加腎臟血液灌注，從而發(fā)揮改善腎功能的作用，多用于重癥患者的治療[10-11]。但目前針對于左西孟旦治療伴急性腎損傷的急性心力衰竭患者的臨床療效研究相對較少，故本研究基于此，應(yīng)用雙重差分法(DID)模型對左西孟旦聯(lián)合多巴胺對急性心力衰竭患者腎功能的影響進行動態(tài)分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

將2019年1月至2021年1月于我院就診的急性左心衰竭患者納入研究。急性左心衰竭的診斷標(biāo)準參照《急性心力衰竭診斷和治療指南》[12]制定，患者表現(xiàn)為伴有容量負荷加重的呼吸困難及N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平升高。納入標(biāo)準：符合急性左心衰竭診斷標(biāo)準的患者；非瓣膜病性心力衰竭；心力衰竭分級為Ⅲ—Ⅳ級者，標(biāo)準為美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)分級；合并急性腎損傷；臨床資料完整。排除標(biāo)準：合并嚴重的基礎(chǔ)肝腎功能損傷者；合并自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤者；嚴重精神-神經(jīng)系統(tǒng)疾病難以配合者；妊娠期及哺乳期女性；對本研究所有藥物過敏者。最終共納入符合研究標(biāo)準的患者225例，采用隨機數(shù)字表法分為研究組(112例)、對照組(113例)。兩組患者的年齡、性別和體重指數(shù)(BMI)等一般臨床資料相似，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between two groups

1.2 方法

(1)對照組患者入院后均進行心力衰竭常規(guī)治療，予以吸氧(2.5 L/min)，監(jiān)測血壓、血氧及24 h出入水量；靜脈注射呋塞米注射液20 mg，1日1次，以利尿、減輕心臟負荷；口服螺內(nèi)酯片20 mg，1日1次，以利尿、減輕心臟負荷，拮抗醛固酮受體；口服琥珀酸美托洛爾緩釋片，起初劑量23.75 mg，1日1次，根據(jù)病情調(diào)整劑量，最大劑量為190 mg，1日1次，以降低心室率，減輕心肌耗氧；口服鹽酸貝那普利片10 mg，1日1次，以改善心功能、改善心室重構(gòu)；口服單硝酸異山梨酯緩釋片40 mg，1日1次，以擴張冠狀動脈、改善心肌細胞血液供應(yīng)。多巴胺以1～5 μg/(kg·min)靜脈泵入，以增加心肌收縮力，并根據(jù)病情及血壓變化情況進行動態(tài)調(diào)整。(2)研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予左西孟旦注射液(規(guī)格：5 mL∶ 12.5 mg)5 mL，經(jīng)5%葡萄糖注射液稀釋后，以12 μg/kg負荷劑量靜脈注射10 min，而后以0.1 μg/(kg·min)的速度持續(xù)靜脈滴注24 h以強心治療。兩組患者均持續(xù)治療7 d。(3)心力衰竭緩解期的基礎(chǔ)治療：兩組患者均在治療7 d后進行心力衰竭緩解期基礎(chǔ)治療，心力衰竭基礎(chǔ)治療方案參照《中國急性心力衰竭急診臨床實踐指南(2017)》[13]制定?？诜輧?nèi)酯片20 mg，呋塞米片20 mg，均1日1次；口服琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg，1日1次；口服鹽酸貝那普利片10 mg，1日1次；口服單硝酸異山梨酯緩釋片40 mg，1日1次。并根據(jù)患者病情變化情況調(diào)整上述藥物的治療劑量，此外，還需針對患者原發(fā)疾病進行積極治療。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)NT-proBNP：分別于入院當(dāng)日，治療1、2、3及4周后，抽取患者晨起空腹靜脈血4 mL，離心處理后分離血漿、血清，采用ELx800型光吸收酶標(biāo)儀，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血漿中NT-proBNP水平，操作過程按照設(shè)備說明書流程嚴格進行。(2)心臟彩超及左心功能檢查：所有患者均于接受治療1 d、1周、2周、3周及4周后，采用飛利浦HD11心臟彩超機(探頭頻率：2.5～3.5 MHz)進行心臟彩超及左心功能檢查。所有患者均采用左側(cè)臥位，檢測并記錄左心室射血分數(shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV)及心臟指數(shù)(CI)，超聲結(jié)果由2名工作經(jīng)歷5年以上的主治技師共同報告，當(dāng)二者結(jié)果出現(xiàn)沖突時，由上級醫(yī)師進行檢查最后確定數(shù)值。(3)腎功能檢測：分別于入院當(dāng)日，治療1、2、3及4周后，抽取患者晨起空腹靜脈血2 mL，離心處理后將血漿置于-70 ℃的冰箱中保存，采用AU5800型全自動生化分析儀檢測血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)水平。計算腎小球濾過率(GFR)，GFR=[(140-年齡)×體重(kg)]/血肌酐×1.23(男性)或[(140-年齡)×體重(kg)]/血肌酐×1.04(女性)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心功能指標(biāo)水平比較

兩組患者治療前的NT-proBNP水平，治療1 d后的LVEF、SV及CI水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1、2、3及4周后，兩組患者的LVEF、SV及CI水平均較治療1 d時升高；且治療1、2及3周后，研究組患者上述指標(biāo)水平明顯高于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療1、2及3周后，兩組患者的NT-proBNP水平較治療前降低，且研究組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而治療4周后，兩組患者NT-proBNP水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of cardiac function indicators between two groups before and after treatment

2.2 兩組患者腎功能指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者的BUN、SCr及GFR水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1、2、3及4周后，兩組患者的BUN、SCr水平較治療前降低，且治療1、2及3周后研究組患者上述指標(biāo)水平明顯低于對照組；治療1、2、3及4周后，兩組患者的GFR水平較前明顯升高，且治療1、2及3周后研究組患者的GFR水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而治療4周后，兩組患者BUN、SCr及GFR水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of renal function indicators between two groups before and after treatment

2.3 左西孟旦聯(lián)合多巴胺對患者心、腎功能指標(biāo)影響的DID效應(yīng)分析

在控制治療方案后，DID模型的交互項系數(shù)為正，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明時間不能有效改善患者心、腎功能；治療方案與急性心力衰竭患者心、腎功能改善顯著相關(guān)(P均<0.05)，見表4。

表4 左西孟旦聯(lián)合多巴胺對患者心、腎功能指標(biāo)影響的估計結(jié)果Tab 4 Estimated effects of levosimendan combined with dopamine on cardiac and renal function indicators

2.4 左西孟旦聯(lián)合多巴胺對急性心力衰竭患者心、腎功能影響的平行趨勢檢驗分析

以治療前作為基準期進行平行趨勢檢驗，結(jié)果顯示，治療1周和治療2周后，兩組患者GFR和LVEF的治療效應(yīng)差異顯著，提示兩組在接受治療前滿足平行趨勢假設(shè)，在治療3周后差異呈減小趨勢且無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1—2。

圖1 左西孟旦聯(lián)合多巴胺對急性心力衰竭患者GFR影響的平行趨勢檢驗分析Fig 1 Parallel trend test analysis on effects of levosimendan combined with dopamine on GFR in patients with acute heart failure

圖2 左西孟旦聯(lián)合多巴胺對急性心力衰竭患者LVEF影響的平行趨勢檢驗分析Fig 2 Parallel trend test analysis on effects of levosimendan combined with dopamine on LVEF in patients with acute heart failure

3 討論

急性心力衰竭是一種復(fù)雜的異質(zhì)性臨床綜合征，其患病率隨著人口老齡化進程加劇而不斷升高；此外，急性心力衰竭還與再入院率顯著相關(guān)，5年死亡率為50%～60%，是目前醫(yī)療保健系統(tǒng)的巨大挑戰(zhàn)之一[14-16]。急性心力衰竭的治療方案仍為正性肌力藥物、血管擴張劑及利尿劑的常規(guī)應(yīng)用，傳統(tǒng)強心藥如多巴胺、米力農(nóng)等可通過增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平及Ca2+濃度，增強患者心肌收縮力，改善患者癥狀，但長期使用該類藥物可使患者心肌耗氧量增加，使惡性心律失常的發(fā)生風(fēng)險提高，甚至增加患者的病死風(fēng)險[17]。左西孟旦為新型正性肌力藥物，現(xiàn)已被廣泛用于急性心力衰竭的臨床治療[18]。該藥可顯著增加心力衰竭患者的心排血量及每搏輸出量，降低肺動脈壓及肺毛細血管楔壓，據(jù)報道，該藥是唯一能提高患者生存率的正性肌力藥物，還可降低心力衰竭惡化風(fēng)險及再住院率[19]。臨床研究結(jié)果表明，左西孟旦對腎功能障礙存在有益影響[20]。盡管多個大規(guī)模臨床隨機試驗已被用來檢驗新的治療方案，但目前尚未有一個確鑿的方案用于急性心力衰竭的治療[21-22]?；诖耍狙芯客ㄟ^應(yīng)用DID模型對左西孟旦聯(lián)合多巴胺對急性心力衰竭患者心、腎功能的影響進行研究，以便為臨床用藥提供確實依據(jù)。

本研究的動態(tài)分析結(jié)果顯示，左西孟旦聯(lián)合多巴胺能有效改善急性心力衰竭患者的心、腎功能。研究結(jié)果顯示，左西孟旦可通過改善患者血流動力學(xué)，發(fā)揮緩解患者的臨床癥狀及心血管不良事件的作用[9,23]。左西孟旦是同時具有鈣離子增敏劑和三磷酸腺苷敏感鉀通道開放劑療效的藥物，可在增加心肌收縮力的同時擴張血管，而左西孟旦增加心肌收縮率的機制是通過增加心肌細胞中肌鈣蛋白C對Ca2+的敏感性，穩(wěn)定鈣-肌鈣蛋白C復(fù)合物的構(gòu)象，發(fā)揮正性肌力作用，且不增加耗氧量及細胞內(nèi)鈣濃度[24-25]。左西孟旦還可通過開放ATP敏感型鉀通道增加心肌收縮力、舒張血管，降低心臟前后負荷及冠狀動脈阻力，顯著增加冠狀動脈血供，改善患者癥狀[26]。左西孟旦除能擴張心肌血管平滑肌外，還能通過開放腎臟血管平滑肌ATP敏感性鉀通道，擴張外周血管，從而使腎臟血液灌注增加，在減少循環(huán)淤血的同時改善腎灌注，使GFR水平升高、血SCr水平降低[27]。

為了在一定程度上排除及控制某些干預(yù)因素以外的其他因素對研究結(jié)果的影響，本研究通過構(gòu)建DID模型，對左西孟旦的臨床療效進行分析。DID模型能有效地將“前后差異”與“有無差異”相結(jié)合，并在模型中引入其他可能影響結(jié)局變量的協(xié)變量，從而對研究組及對照組間存在的某些“可疑”影響因素進行控制，以完善在臨床樣本選取方面存在的不能完全隨機的缺陷，從而使左西孟旦療效的評估更為真實[28]。本研究以治療前作為基準期進行平行趨勢檢驗，結(jié)果顯示，左西孟旦治療1周后對患者心、腎功能的改善效果最明顯，而隨著治療時間不斷延長，兩組患者的差異不斷縮小，治療4周后兩組患者間無明顯差異。提示左西孟旦能在疾病早期迅速改善患者心、腎功能，而對患者4周后的心、腎功能影響不大。出現(xiàn)該結(jié)果的原因可能與左西孟旦的藥物代謝相關(guān)。左西孟旦在改善急性心力衰竭患者血流動力學(xué)時呈快速劑量依賴性，當(dāng)左西孟旦在以0.1 μg/(kg·min)恒速靜脈滴注后5 h內(nèi)即可達到穩(wěn)態(tài)，其消除半衰期為1 h。在體內(nèi)，左西孟旦經(jīng)乙?；罂僧a(chǎn)生2種具有更長半衰期的生物活性代謝物OR-1896及OR-1855，其藥理作用可持續(xù)1周[29]。本研究結(jié)果與此一致，治療1周后，加用左西孟旦治療的研究組患者心、腎功能改善情況明顯優(yōu)于對照組，而隨著治療時間不斷延長，兩組患者心、腎功能各指標(biāo)間的差異不斷縮小，直至治療4周后兩組患者間無明顯差異。Survival隨機試驗結(jié)果顯示，經(jīng)左西孟旦治療24 h后，患者的BNP水平顯著降低，且療效可持續(xù)5 d，在治療后31 d患者的生存時間、全因死亡率等與多巴酚丁胺治療相比較無明顯差異，且治療6個月后兩組患者的全因死亡率無明顯差異[30]。這與本研究中治療3周后兩組患者心、腎功能指標(biāo)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果一致。據(jù)此，有學(xué)者考慮間斷持續(xù)靜脈應(yīng)用左西孟旦，以改善進展下心力衰竭患者的臨床癥狀及遠期預(yù)后[31]。

綜上所述，左西孟旦能有效改善急性心力衰竭患者的心、腎功能，且在治療1周后的臨床效果最為明顯，而治療4周后的效果優(yōu)勢不明顯。本研究仍存在一定的不足：(1)納入樣本量相對較少，觀察指標(biāo)相對有限，使得研究結(jié)果具有一定的局限性；(2)未對患者進行長期隨訪，未對患者的遠期心血管不良事件發(fā)生情況進行分析。故應(yīng)進一步開展多中心、大樣本、長期研究探討左西孟旦對急性心力衰竭患者心、腎功能的影響，以便為臨床用藥提供依據(jù)。