龐國勛，閆 彬，靳會(huì)欣，王志恒

(河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050000)

艾司奧美拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑，通過抑制胃液中的H+-K+-ATP酶，進(jìn)而有效抑制胃酸分泌[1]。生長(zhǎng)抑素可在短時(shí)間內(nèi)與胰腺表面生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合，降低胰酶生物活性，使得胰腺分泌正常，阻止其對(duì)機(jī)體自身的消化作用；生長(zhǎng)抑素還可阻止胃泌素、胃酸及胃蛋白酶產(chǎn)生，促進(jìn)胰腺膽汁外排，改善機(jī)體氧化應(yīng)激程度。已有研究結(jié)果證實(shí)，艾司奧美拉唑和生長(zhǎng)抑素聯(lián)合治療消化道出血和胰腺炎的有效性以及安全性較好[2-3]。我院靜脈藥物集中配置中心(PIVAS)藥師在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，艾司奧美拉唑和生長(zhǎng)抑素通常利用單個(gè)靜脈通道長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)泵入患者體內(nèi)。雖然兩種藥液入血前混合時(shí)間很短，但兩藥的pH相差很大，持續(xù)泵入時(shí)間較長(zhǎng)，可能存在安全風(fēng)險(xiǎn)。有研究結(jié)果指出，多種藥物運(yùn)用單通道同時(shí)泵入，入血前混合即可能發(fā)生藥物反應(yīng)，此反應(yīng)過程較為隱匿，不易被發(fā)現(xiàn)，一旦反應(yīng)產(chǎn)生沉淀就會(huì)造成深靜脈管道堵塞，對(duì)患者造成傷害[4]。為進(jìn)一步探究?jī)煞N藥物體外配伍的可行性，本研究檢索了國內(nèi)外相關(guān)艾司奧美拉唑和生長(zhǎng)抑素配伍禁忌的文獻(xiàn)，佐以初步的實(shí)驗(yàn)研究，以期完善兩藥配伍使用的穩(wěn)定性資料，為臨床合理用藥提供理論支撐。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

以“艾司奧美拉唑+配伍禁忌”“生長(zhǎng)抑素+配伍禁忌”為主題詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫；以“Esomeprazole+compatibility”“Somatostatin+compatibility”為主題詞，檢索PubMed，匯總關(guān)于艾司奧美拉唑和生長(zhǎng)抑素配伍禁忌的文獻(xiàn)。檢索時(shí)間段為2013年1月至2022年1月。此外，查閱藥品說明書、《Handbook on Injectable Drugs》《400種中西藥注射劑臨床配伍應(yīng)用檢索表》《新編藥物學(xué)》(第18版)、《中華人民共和國藥典：二部》(2020年版)及《中華人民共和國藥典：臨床用藥須知》(2015年版)等資料。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

臨床在聯(lián)合使用生長(zhǎng)抑素和艾司奧美拉唑時(shí)，一般是將注射用生長(zhǎng)抑素(6 mg)溶于0.9%氯化鈉注射液50 mL，注射用艾司奧美拉唑(80 mg)溶于0.9%氯化鈉注射液50 mL，使用雙通道微量注射泵，共用單個(gè)靜脈通道，持續(xù)泵入患者體內(nèi)。為了進(jìn)一步探究?jī)煞N藥物體外配伍可行性，本研究基于臨床使用真實(shí)場(chǎng)景，設(shè)計(jì)2個(gè)實(shí)驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)1：先用0.9%氯化鈉注射液(石家莊四藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20044565，規(guī)格：50 mL∶ 0.45 g)24 mL溶解注射用生長(zhǎng)抑素(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054016，規(guī)格：3 mg)3 mg，再用0.9%氯化鈉注射液24 mL溶解注射用艾司奧美拉唑鈉(蘇州二葉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183154，規(guī)格：40 mg)40 mg，將兩種成品輸液使用雙通道微量注射泵，共用1個(gè)通道，持續(xù)泵出藥物，30 min后，燈檢、觀察。

實(shí)驗(yàn)2：《中華人民共和國藥典：二部》(2020年版)[5]提示，艾司奧美拉唑的pH在10.3～11.3，生長(zhǎng)抑素的pH在4.5～6.5。pH相差較大的藥物配伍時(shí)，配伍液pH的明顯變化提示理化改變的存在，也間接反映了配伍藥物含量的改變，常由于酸堿中和反應(yīng)、游離堿的析出或其他原因帶來沉淀[6]。考慮到兩種藥物成品輸液的pH相差較大，可能是導(dǎo)致成品輸液不穩(wěn)定的重要因素，故實(shí)驗(yàn)2在實(shí)驗(yàn)1的基礎(chǔ)上，使用碳酸氫鈉注射液(湖南康源制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H43020168，規(guī)格：250 mL∶ 12.5 g)調(diào)整生長(zhǎng)抑素成品輸液的pH至8.5，其他同實(shí)驗(yàn)1。

1.3 匯總分析原則

(1)將檢索結(jié)果按照配伍藥物、配伍結(jié)果及藥品說明書是否提示進(jìn)行匯總整理；(2)通用名稱有更新的，按同一藥品進(jìn)行歸納。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索到關(guān)于兩種藥物配伍禁忌的文獻(xiàn)共7篇，見表1。由表1可見，注射用艾司奧美拉唑鈉與氨甲苯酸注射液、注射用水溶性維生素、注射用白眉蛇毒血凝酶、六合氨基酸注射液及抗生素新藥普拉米星5種藥物存在配伍禁忌，配伍的結(jié)果，有的出現(xiàn)渾濁，有的出現(xiàn)顏色變化，藥品說明書對(duì)如上的配伍禁忌均未提示；生長(zhǎng)抑素和艾司奧美拉唑配伍出現(xiàn)沉淀，藥品說明書也未提示。

表1 艾司奧美拉唑和生長(zhǎng)抑素配伍禁忌文獻(xiàn)匯總Tab 1 Literature summary of incompatibility of esomeprazole with somatostatin

2.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

(1)實(shí)驗(yàn)1：30 min后，燈檢下導(dǎo)管內(nèi)肉眼可見微小結(jié)晶，1 h后微小結(jié)晶較前增多，4 h后微粒增多，顏色無變化。(2)實(shí)驗(yàn)2：30 min后，燈檢下導(dǎo)管內(nèi)肉眼可見微小結(jié)晶，1 h后微小結(jié)晶較前增多，4 h后肉眼可見微粒增多，顏色無變化，微粒增多的情況甚至比實(shí)驗(yàn)1還嚴(yán)重。

3 討論

生長(zhǎng)抑素不僅可以減少內(nèi)臟和肝動(dòng)脈血流，抑制胃酸、胃泌素和胰液的分泌，松弛奧迪括約肌，促進(jìn)膽汁、胰液排出，還可以刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)有效降低內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子等炎癥因子水平[14-15]。艾司奧美拉唑是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，無需代謝酶的轉(zhuǎn)化即可發(fā)揮抑酸作用，抑制胃酸分泌的作用比奧美拉唑更強(qiáng)，起效更快。上述兩種藥物被指南推薦用于急性胰腺炎、消化道出血的治療[16]。藥品說明書以及指南推薦的用法、用量為使用微量泵持續(xù)給藥。對(duì)于胰腺炎以及消化道出血等危重病例，往往需要同時(shí)應(yīng)用多種藥物，包括質(zhì)子泵抑制劑、生長(zhǎng)抑素和抗菌藥物等，而且因?yàn)樵擃惢颊卟荒苓M(jìn)食，還需要腸外營(yíng)養(yǎng)支持。為避免侵入性操作對(duì)患者造成物理損傷，最大限度減少患者痛苦，不建議給患者建立過多的靜脈通道[17]。因此，不可避免地存在兩種或兩種以上的藥物共用靜脈通道的情況。艾司奧美拉唑與生長(zhǎng)抑素共用靜脈通道泵入人體較為常見，然而，注射用艾司奧美拉唑成品輸液本身不穩(wěn)定，生長(zhǎng)抑素成品輸液的穩(wěn)定性受溫度、光線、離子以及輸注時(shí)間等的影響，兩種藥物成品輸液pH相差很大，而且都需要長(zhǎng)時(shí)間不間斷地泵入，有文獻(xiàn)推薦單獨(dú)使用[18]。注射用艾司奧美拉唑的藥品說明書“配伍禁忌”中只提示配制的溶液不應(yīng)與其他藥物混合或在同一輸液裝置中合用，并未提及有配伍禁忌的具體藥物；注射用生長(zhǎng)抑素的藥品說明書中也沒有與艾司奧美拉唑有配伍禁忌的提示；雖然已有艾司奧美拉唑和生長(zhǎng)抑素存在配伍禁忌的報(bào)道，也沒有引起臨床的足夠重視。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)及時(shí)更新藥品說明書；醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)及時(shí)關(guān)注最新的醫(yī)藥信息，保證臨床安全用藥。

注射用艾司奧美拉唑鈉的藥品說明書中明確要求，不宜與其他藥物混合或在同一輸液裝置中合用[19]。該藥在臨床應(yīng)用時(shí)，絕大多數(shù)的情況下都是單獨(dú)應(yīng)用。也有文獻(xiàn)指出，生長(zhǎng)抑素在注射或靜脈滴注給藥時(shí)，應(yīng)單獨(dú)給藥[20]。臨床在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，絕大部分是根據(jù)藥品說明書要求的用法、用量，利用微量泵單獨(dú)持續(xù)給藥。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，艾司奧美拉唑與氨甲苯酸、水溶性維生素、注射用白眉蛇毒血凝酶及六合氨基酸注射液4種藥物存在配伍禁忌，查閱上述4種藥物的藥品說明書，除注射用白眉蛇毒血凝酶的藥品說明書提示“為防止藥效降低，不宜與其他藥物混合靜脈注射”外，均沒有與艾司奧美拉唑有配伍禁忌的相關(guān)提示。在臨床的實(shí)際工作中，質(zhì)子泵抑制劑與營(yíng)養(yǎng)類藥物、止血藥聯(lián)合應(yīng)用是大概率事件，尤其是與腸外營(yíng)養(yǎng)類藥物聯(lián)合應(yīng)用，以上藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)高度警惕有可能發(fā)生的配伍禁忌。既往已有艾司奧美拉唑和生長(zhǎng)抑素出現(xiàn)配伍禁忌的報(bào)道，但在急性胰腺炎、上消化道出血等疾病的治療中，必須聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑和生長(zhǎng)抑素，為規(guī)避配伍禁忌的發(fā)生，兩種藥物可以采用不同的靜脈通道，或者與其他藥物共用靜脈通道，以保證靜脈用藥的治療效果。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能的原因是生長(zhǎng)抑素在堿性條件下本身就不穩(wěn)定，再與艾司奧美拉唑配伍，導(dǎo)致微粒增加更多。實(shí)驗(yàn)結(jié)果雖然沒有出現(xiàn)堵塞導(dǎo)管的現(xiàn)象，但證明兩種藥物在體外配伍確實(shí)存在配伍禁忌，可能與pH有關(guān)，還可能與成品輸液的濃度、生產(chǎn)廠家的輔料等因素有關(guān)[21]。具體發(fā)生機(jī)制，尚待深入研究。為保證靜脈用藥安全，兩種藥物不宜共用單個(gè)靜脈通道持續(xù)泵入，應(yīng)分開單獨(dú)使用。

然而，對(duì)于危重癥患者，常需要聯(lián)合多種靜脈用藥，靜脈輸液呈現(xiàn)多通道、長(zhǎng)留置的趨勢(shì)。因?yàn)殪o脈用藥不可避免地要對(duì)血管內(nèi)皮造成損傷，多通道、多種靜脈用藥的輸入，必然帶來輸液風(fēng)險(xiǎn)的增加，如感染、靜脈炎和藥物外滲等不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生[20]。同時(shí)，過多的靜脈通路同時(shí)靜脈用藥，單位時(shí)間內(nèi)輸入體內(nèi)的液體量太大，導(dǎo)致患者的心臟負(fù)荷過重，對(duì)于心腎功能不全的患者，更易導(dǎo)致體液潴留；另外，過多的液體通路限制了患者的活動(dòng)范圍，不利于患者的日常護(hù)理，更不人性化。因此，在臨床實(shí)際中，應(yīng)使用最少的靜脈通道，實(shí)現(xiàn)靜脈用藥的治療目的。對(duì)于如急性胰腺炎、消化道出血等急危重癥，鑒于治療的需要，不可避免要長(zhǎng)時(shí)間聯(lián)合應(yīng)用腸外營(yíng)養(yǎng)、質(zhì)子泵抑制劑和生長(zhǎng)抑素等藥物，既然已經(jīng)證明質(zhì)子泵抑制劑與生長(zhǎng)抑素不能共用一個(gè)靜脈通道，為了避免過多的靜脈通道給患者帶來的不利影響，生長(zhǎng)抑素是否可以與腸外營(yíng)養(yǎng)共用一個(gè)靜脈通道？生長(zhǎng)抑素與腸外營(yíng)養(yǎng)液是否存在配伍禁忌？保證靜脈用藥安全是PIVAS參與臨床治療的重要切入點(diǎn)，PIVAS應(yīng)適時(shí)開展多種靜脈用藥體外配伍穩(wěn)定性的相關(guān)研究，以期為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。