徐小娜，張 婧，王曉霞，仝紅娟，朱周靜

（1.咸陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)藥化工學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712000；2.咸陽(yáng)市分子影像與藥物合成重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 陜西國(guó)際商貿(mào)學(xué)院 醫(yī)藥學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712046）

1H-吡咯并[2,3-b]吡啶又稱為7-氮雜吲哚，是一類(lèi)非常重要的含氮雜環(huán)化合物，該結(jié)構(gòu)廣泛的存在于天然生物堿結(jié)構(gòu)中[1，2]。同時(shí)，7-氮雜吲哚還具有特殊的化學(xué)性質(zhì)及廣泛的藥理活性，在醫(yī)藥行業(yè)有著重要的用途[3-5]。在藥物化學(xué)研究中，7-氮雜吲哚被作為吲哚結(jié)構(gòu)的生物電子等排體而引起了研究者的廣泛興趣，該結(jié)構(gòu)已經(jīng)被作為抗腫瘤活性優(yōu)勢(shì)骨架應(yīng)用于新型激酶抑制劑的設(shè)計(jì)合成[6-10]。目前，除了很多具有潛力的候選藥物外，已經(jīng)有多種7-氮雜吲哚母核的抗腫瘤獲得批準(zhǔn)上市應(yīng)用，例如B-Raf抑制劑Zelboraf（vemurafenib）被用于治療成人BRAF V600突變陽(yáng)性、經(jīng)手術(shù)不能切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[11，12]；B淋巴瘤-2基因（BCL2）抑制劑Venclexta（維奈妥拉）是一種白血病治療特效藥物[13，14]。近年來(lái)，隨著藥物研發(fā)領(lǐng)域的快速發(fā)展，基于7-氮雜吲哚母核的藥物分子的設(shè)計(jì)合成及活性研究得到了快速的發(fā)展，對(duì)新藥物候選藥物的生物活性篩選具有重要意義。

正是基于吡咯并[2,3-b]吡啶結(jié)構(gòu)的廣泛用途，特別是在藥物合成研究方面的重要作用，本研究合成一種可衍生化的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物，希望可以被應(yīng)用于后續(xù)的活性化合物的構(gòu)建合成。以4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶為原料，在NaH作用下，與氯甲基三甲基硅乙基醚（SEM-Cl）發(fā)生N-烷基化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)1H NMR和ESI-MS表征。并對(duì)影響產(chǎn)物收率的主要因素進(jìn)行了考察，確定最佳反應(yīng)條件。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料與儀器

4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（2）（98%）、氯甲基三甲基硅乙基醚（SEM-Cl）（95%）、NaH（60%油分散），上海泰坦科技股份有限公司；柱層析硅膠（300～400目 青島海洋化工廠）；N,N-二甲基甲酰胺（DMF）經(jīng)重蒸處理。

AV300型核磁共振儀（氘代溶劑為DMSO-d6，TMS為內(nèi)標(biāo) 德國(guó)布魯克公司）；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀（ESI源 美國(guó)Waters公司）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長(zhǎng)城工貿(mào)有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 4-溴-6-氯-1-{[2-（三甲基硅基）乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1）的合成路線

圖1 4-溴-6-氯-1-{[2-（三甲基硅基）乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1）的合成路線Fig.1 Synthetic route for 4-bromo-6-chloro-1-（（2-（trimethylsilyl）ethoxy）methyl）-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine

1.2.2 4-溴-6-氯-1-{[2-（三甲基硅基）乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1）的合成 在500mL的三口瓶中加入NaH 918mg（23.0mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（100mL），攪拌均勻后，在0℃下，緩慢滴加4.8g（20.7mmol）4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（2a）的N,N-二甲基甲酰胺溶液50mL，加完后繼續(xù)攪拌30min，然后緩慢滴加氯甲基三甲基硅乙基醚4.5g（26.9mmol）的N,N-二甲基甲酰胺溶液50mL，攪拌均勻后，自然升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)2h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，在0℃下緩慢滴加水（50mL）淬滅，然后再加入飽和食鹽水（300mL）稀釋，用乙酸乙酯（3×100mL）萃取，合并有機(jī)相，然后經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析純化（V石油醚∶V乙酸乙酯=1∶1），得到黃色油狀液體5.9g，收率78.5%。1H NMR（300MHz,DMSO-d6）:δ7.79（dd,J=5.7Hz,J=3.6Hz,1H）,7.52（s,1H）,6.54（d,J=3.6Hz,1H）,5.58（s,2H）,3.58-3.48（m,2H）,0.92-0.79（m,2H）,-0.13（s,9H）。ESI-MS[M+1]+m/z361.0。

2 結(jié)果與討論

2.1 物料比對(duì)產(chǎn)物1收率的影響

在NaH作用下，4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（2）與氯甲基三甲基硅乙基醚（SEM-Cl）發(fā)生N-烷基化反應(yīng)制備目標(biāo)化合物4-溴-6-氯-1-{[2-（三甲基硅基）乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1），反應(yīng)中，物料比即對(duì)反應(yīng)具有重要影響。首先，固定NaH用量為反應(yīng)在25℃下進(jìn)行2h，考察物料比對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 物料比對(duì)產(chǎn)物1收率的影響Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of product 1

由表1可見(jiàn)，當(dāng)物料比為1.1∶1時(shí)，產(chǎn)物1收率為62.2%，提高物料比即SEM-Cl的用量，產(chǎn)物顯著提高，當(dāng)物料比為1.3∶1時(shí)，產(chǎn)物1收率最高為78.5%，繼續(xù)增加物料比，產(chǎn)物收率沒(méi)有明顯變化。所以，確定最佳物料比為n(SEM-Cl)∶n(化合物2)=1.3∶1。

2.2 NaH用量對(duì)產(chǎn)物1收率的影響

當(dāng)確定最佳物料比為n(SEM-Cl)∶n(化合物2)=1.3∶1后，固定反應(yīng)在25℃下進(jìn)行2h，考察NaH用量即n(NaH)∶n(化合物2)對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，當(dāng)NaH用量為n(NaH)∶n(化合物2)=1.0∶1時(shí)，產(chǎn)物1收率為67.3%，提高NaH用量為n(NaH)∶n(化合物2)=1.1∶1，產(chǎn)物1收率明顯升高到78.5%，繼續(xù)增加催化劑的用量為1.2∶1和1.3∶1，產(chǎn)物1收率沒(méi)有明顯變化。最終，確定NaH用量為n(NaH)∶n(化合物2)=1.1∶1。

表2 NaH用量對(duì)產(chǎn)物1收率的影響Tab.2 Effect of dosage of NaH on the yield of product 1

2.3 反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)產(chǎn)物1收率的影響

當(dāng)確定最佳物料比為n(SEM-Cl)∶n(化合物2)=1.3∶1、NaH用量為n(NaH)∶n(化合物2)=1.1∶1后，首先，固定反應(yīng)時(shí)間為2h，考察反應(yīng)溫度發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)溫度從0℃增加至25℃時(shí)，產(chǎn)物1的收率明顯增加至78.5%，但當(dāng)反應(yīng)溫度從25℃增加至50℃時(shí)，產(chǎn)物的收率反而降低，可能是溫度升高，副產(chǎn)物增加。然后，在25℃下考察反應(yīng)時(shí)間的影響，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)時(shí)間從2h縮短至1h，收率明顯降低至62.0%，而延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間為3h和4h，產(chǎn)物1收率沒(méi)有明顯變化。所以確定最佳反應(yīng)溫度為25℃、反應(yīng)時(shí)間為2h。

表3 反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)產(chǎn)物1收率的影響Tab.3 Effects of reaction temperature and time on the yield of product 1

2.4 產(chǎn)物1的1H NMR結(jié)構(gòu)分析

分析產(chǎn)物4-溴-6-氯-1-{[2-（三甲基硅基）乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1）的核磁共振氫譜，見(jiàn)圖2。

圖2 目標(biāo)產(chǎn)物（1）的核磁共振氫譜Fig.2 1H NMR of target compound（1）

由圖2可見(jiàn)，δ7.79處的dd峰，偶合常數(shù)分別為5.7Hz和3.6Hz，化學(xué)積分為1H，歸屬為吡咯環(huán)上的Ar-H；δ7.52處的單峰，積分為1H，歸屬為吡啶環(huán)上的Ar-H；δ6.54處的雙重峰，積分1H，歸屬為吡咯環(huán)上的Ar-H；δ5.58處的單峰，積分為2H，歸屬為氮原子和氧原子之間的亞甲基；δ3.58～3.48之間的多重峰，積分為2H，歸屬為氧原子相連的亞甲基；δ0.92～0.79處的多重峰，積分為2H，歸屬為與硅原子相連接的亞甲基信號(hào)峰；δ-0.13處的單峰，積分為9H，歸屬為硅原子相連接的3個(gè)甲基信號(hào)峰。通過(guò)核磁共振氫譜，進(jìn)一步驗(yàn)證產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的正確性。

3 結(jié)論

本文報(bào)道4-溴-6-氯-1-{[2-（三甲基硅基）乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1）的合成。以4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（2a）為原料，在NaH的堿性作用下，與氯甲基三甲基硅乙基醚（SEM-Cl）發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，合成得到目標(biāo)化合物（1）。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS表征。并考察了影響該N-烷基化反應(yīng)的主要因素，確定最佳反應(yīng)條件為：物料比為n(SEM-Cl)∶n(化合物2)=1.3∶1，NaH用量為n(NaH)∶n(化合物2)=1.1∶1，反應(yīng)溫度25℃，反應(yīng)時(shí)間2h。在該條件下，產(chǎn)物收率達(dá)到78.5%。該研究合成了一種可以進(jìn)一步衍生化的吡咯并[2,3-b]吡啶母核結(jié)構(gòu)，并為該母核結(jié)構(gòu)的N-烷基化保護(hù)提供了一種可行的方法，具有一定的研究意義。