薛志遠 肖忠林 岳宇嬌 向桃 程明

延髓起病型運動神經(jīng)元?。╞ulbar-onset motor neuron disease，Bo-MND）以言語不清和吞咽困難為首發(fā)癥狀，較其他類型運動神經(jīng)元?。╩otor neuron disease，MND）更為少見，Bo-MND合并OSAHS更容易損害呼吸功能，增加患者死亡風(fēng)險。該病例罕見，國內(nèi)外暫無相關(guān)報告，現(xiàn)報告Bo-MND合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）病例1例，通過總結(jié)疾病的特點、診斷和鑒別診斷提高對該病的認識。

1 臨床資料

患者，男，34歲，因“吐詞不清、飲水嗆咳3個月，加重伴四肢無力2個月”入院。2021年1月，患者突發(fā)吐詞不清，語速快時伴聲音嘶啞，飲水嗆咳。隨病情進展，2021年4月逐漸出現(xiàn)四肢無力（右上肢→左上肢→雙下肢），手臂上抬和雙手抓握困難，局部肌肉不自主跳動，雙手和后背肌肉萎縮，抬腿困難，走路不穩(wěn)?；颊呒韧w健，無吸毒、吸煙、酗酒、中毒、營養(yǎng)不良、特殊用藥及旅行史等，無類似疾病家族史。

體格檢查：身高162 cm，體質(zhì)量63 kg，神清，反應(yīng)遲鈍，嗅覺無減退，雙眼視力正常，眼球活動正常，雙側(cè)瞳孔正圓等大，直徑約3 mm，直接對光反射及間接對光反射靈敏，額紋對稱，面部感覺正常，鼻唇溝無變淺，鼓腮無漏氣，懸雍垂居中，伸舌居中，雙耳聽力正常，聲音嘶啞，飲水嗆咳，咽反射減弱，雙手大小魚際肌、骨間背肌萎縮，雙上肢肌張力降低，雙下肢肌張力增高，胸鎖乳突肌、斜方肌肌力2級，背闊肌肌肉萎縮，雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌3級，腕伸肌2級，中指指屈肌、小指外展肌1級，雙側(cè)髂腰肌、股四頭肌、脛前肌、腓腸肌、比目魚肌肌力3級，指鼻試驗陽性，行走不穩(wěn)，跨閾步態(tài)，四肢痛覺、溫度覺正常，觸壓覺、位置覺、運動覺和振動覺正常，皮膚定位感覺、兩點辨別感覺、圖形覺及實體覺檢查正常，腹壁反射、提睪反射減弱，雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌反射、橈骨骨膜反射減弱，膝腱反射、跟腱反射亢進，掌頜和胸大肌反射陽性，雙側(cè)Babinski征、Gordon征、Oppenheim征陽性，頸軟，自主神經(jīng)功能正常。

免疫檢查，CD4+細胞亞群31.7%（正常參考值33.19%～47.57%），CD3細胞亞群61.6%（正常參考值66.9%～83.1%），腫瘤標(biāo)志物CA72-4 19.10 U/mL（正常參考值＜6.5 U/mL）。血氣分析PaCO252 mmHg（正常參考值35～45 mmHg）,甲狀腺功能、抗核抗體譜、抗內(nèi)因子抗體、抗CCP抗體、維生素B12、VE、葉酸、感染標(biāo)志物（HIV、乙肝、梅毒）、皰疹病毒、凝血功能、血常規(guī)、二便常規(guī)、CK-MB、TNT、BNP、ESR、CRP、肝腎功能、電解質(zhì)、載脂蛋白、血糖、PET-CT、新斯的明試驗、腦脊液檢查及頭部和頸椎MRI檢查均無異常。腹部彩色多普勒超聲：膽囊壁膽固醇沉積，前列腺鈣化。胸部CT：雙肺少量結(jié)節(jié)。肌電圖檢查報告：左正中神經(jīng)運動傳導(dǎo)CMAP波未引出，雙側(cè)尺神經(jīng)，右側(cè)正中神經(jīng)運動傳導(dǎo)CMAP波幅降低DML部分延長，MNCV可，雙側(cè)尺神經(jīng)F波未引出，右脛骨前肌，左股四頭肌內(nèi)側(cè)頭，左第一骨間背側(cè)肌，右肱二頭肌，左頦舌肌，右脊旁肌T10呈神經(jīng)源性損害?？紤]舌下神經(jīng)核、頸段、胸段、腰段脊髓前角病變，診斷為Bo-MND。予口服利魯唑50 mg，每天2次，療程5個月，但治療效果差，伴白天困倦、疲勞，多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測（polysomnography,PSG）提示睡眠呼吸暫停，重度阻塞型，夜間睡眠低氧血癥重度，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂（呼吸暫停指數(shù)39.4，低通氣指數(shù)7.7，呼吸障礙指數(shù)47.0，血氧飽和度最低72%，共331次呼吸暫停，總時間03:08:49，64次低通氣，總時間00:34:59）。膈肌彩超：右膈肌運動15 mm，左膈肌運動10 mm。耳鼻喉內(nèi)窺鏡檢查：鼻炎。出院診斷：①Bo-MND；②雙重度OSAHS；③高碳酸血癥；④鼻炎。治療1個月后出院，隨訪1個月患者死亡。

2 討論

MND包括肌萎縮側(cè)索硬化、進行性肌萎縮、進行性延髓麻痹、原發(fā)性側(cè)索硬化及其他類型（如連枷臂綜合征、連枷腿綜合征）等[1]。據(jù)統(tǒng)計，以肌無力為首發(fā)癥狀的患者數(shù)量最多，其次是進行性肌肉萎縮，延髓癥狀的數(shù)量最少，極個別患者以面部感覺異常、味覺減退、肢體疼痛、復(fù)視為首發(fā)癥狀[2]。該疾病需要下列疾病進行鑒別：①脊髓丘腦束一疑核綜合征：見于延髓梗死，脊髓丘腦側(cè)束受損，查體病灶對側(cè)肢體痛溫覺減退。②腦橋中央髓鞘溶解綜合征：常伴有電解質(zhì)及血糖代謝紊亂，病灶主要位于腦橋基底部，呈對稱性分布。③脊髓延髓肌肉萎縮癥：雄激素不敏感，男性乳房女性化。④重癥肌無力：神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙的獲得性自身免疫性疾病，新斯的明試驗陽性。⑤副腫瘤綜合征：血液腫瘤標(biāo)記物升高，PET-CT檢查可助診斷?；颊咭酝略~不清和飲水嗆咳為首發(fā)癥狀，肌電圖檢查提示舌下神經(jīng)核、頸段、胸段、腰段脊髓前角病變，符合MAMEDE等[3]提出的MND診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除上述等疾病后診斷為Bo-MND。診治期間，多次建議患者行基因檢測，但患者因經(jīng)濟原因拒絕，因此致病基因、遺傳性及散發(fā)性不詳。MND預(yù)后差，生存率極低，利魯唑和依達拉奉是目前常用的延緩病情藥物，但不能阻止疾病進展，病程終末期累及呼吸肌導(dǎo)致呼吸衰竭和死亡[4]。

既往研究將MND引起的睡眠呼吸障礙分為4種類型[5]：低通氣、中樞性睡眠呼吸暫停、OSAHS及混合性睡眠呼吸暫停。延髓麻痹多合并OSAHS，呼吸暫停指數(shù)明顯升高，呼吸暫停事件發(fā)生于非快動眼睡眠期，鼾聲大，口鼻氣流消失，但腹式呼吸仍存在；中樞性及混合性睡眠呼吸暫停指數(shù)均相對偏低；PSG是目前診斷金標(biāo)準(zhǔn)，雙水平正壓通氣治療有效[6]。MND合并OSAHS患者夜間睡眠剝奪，睡眠效率低，易引起疲勞[7-9]。該患者體型中等，睡眠期間無打鼾，僅白天困倦、疲勞，而PSG發(fā)現(xiàn)隱匿的雙重度OSAHS，漏診增加突發(fā)死亡風(fēng)險。為明確OSAHS病因進一步行耳、鼻和喉內(nèi)窺鏡，但未發(fā)現(xiàn)氣道解剖異常，無胸廓疾病、肺纖維化等繼發(fā)OSAHS相關(guān)疾病，因此，考慮本病例OSAHS病因可能為：①延髓支配的呼吸調(diào)節(jié)功能異常；②MND累及左側(cè)頦舌肌，睡眠期間頦舌肌松弛阻塞氣道；③左側(cè)膈神經(jīng)受損、隔肌麻痹，肺通氣障礙。

由于Bo-MND的病因機制尚不清楚，目前仍缺乏有效、安全的治療措施,主張神經(jīng)科、呼吸科、營養(yǎng)科、康復(fù)醫(yī)學(xué)科等專業(yè)聯(lián)合診治。針對呼吸功能管理，中國2012版肌萎縮性側(cè)索硬化診療指南推薦，當(dāng)最大肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）＜預(yù)計值的70%或夜間SpO2明顯降低時，應(yīng)啟動無創(chuàng)通氣治療[10]。雖然該患者FVC正常，但夜間SpO2最低72%，存在長期使用無創(chuàng)通氣治療指征，然而家屬拒絕，僅單純經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧（2 L/min），膈肌起搏治療和肺康復(fù)訓(xùn)練（每天1次，每次30 min）包括建立有效呼吸模式、胸腔松動訓(xùn)練、呼吸肌訓(xùn)練，消除膈肌疲勞，增加膈肌收縮力量，擴大胸容量增加潮氣量，改善心肺功能，運動療法和肌力訓(xùn)練（每天1次，每次30 min）增加肌力預(yù)防肌肉萎縮，經(jīng)顱磁刺激（低頻雙側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)域30 min，每天1次）調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性，吞咽功能訓(xùn)練（每天1次，每次30 min）包括口腔肌肉訓(xùn)練、低頻電刺激，冷療改善吞咽功能，降低誤吸風(fēng)險，針灸疏通經(jīng)絡(luò)（辯證取穴，每天1次，每次30 min）。出院隨訪1個月死亡，比單純MND病情進展更快，遠低于平均生存周期，推測主要死亡原因可能為：①MND本身持續(xù)進展；②未被有效控制的OSAHS，患者長期慢性缺氧，體內(nèi)二氧化碳積聚，酸堿平衡代謝紊亂，呼吸衰竭；③OSAHS相關(guān)性猝死。

綜上，延髓起病型MND可能存在隱匿的OSAHS，建議臨床工作中常規(guī)完善PSG等避免漏診，盡早識別OSAHS并及時干預(yù)，重視呼吸功能管理，最大程度提高患者生活質(zhì)量及延長壽命。