王智慧，張水軍

0 引言

目前，肝癌是我國(guó)第4位常見(jiàn)惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康[1]。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全球肝癌新發(fā)病例約為84.1萬(wàn)例，我國(guó)肝癌發(fā)病人數(shù)占全球病例的46.7%[2-3]。

在我國(guó)，肝癌高危因素主要包括病毒性肝炎、過(guò)度飲酒、黃曲霉毒素B1暴露、非酒精性脂肪肝、各種原因引起的肝硬化。目前，盡管抗HBV和抗HCV病毒治療可顯著降低肝細(xì)胞癌（hepatic cell carcinoma,HCC）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但仍然無(wú)法完全避免HCC的發(fā)生[4]。肝癌通常起病隱匿，早期診斷較困難，大多數(shù)患者同時(shí)合并基礎(chǔ)肝病，腫瘤進(jìn)展迅速，在診斷時(shí)已屬中晚期，治療棘手，預(yù)后不佳。常規(guī)治療手段的中位生存時(shí)間僅約10個(gè)月[5]。目前我國(guó)肝癌患者5年總體生存率不足15%[6]。

近年來(lái)肝癌的外科手術(shù)治療（包括肝臟切除和肝臟移植）、消融治療、血管性介入治療、靶向治療、免疫治療、生物治療、化療、放療等均取得了顯著的進(jìn)步，但由于肝癌復(fù)雜的致病因素、不典型的臨床特征、高度惡性的生物學(xué)行為、慢性肝損傷和肝硬化的疾病背景以及眾多的預(yù)后影響因素，依靠單一的治療手段通常難以獲得滿意的療效。因此，亟需采取合理的多學(xué)科綜合治療策略來(lái)提高療效。多學(xué)科聯(lián)合治療是目前肝癌治療的主要模式。

肝癌的多學(xué)科聯(lián)合治療仍是以肝癌分期為基礎(chǔ)，以最大限度延長(zhǎng)患者生存期、改善患者生存質(zhì)量為目標(biāo)，采取局部治療和系統(tǒng)治療相結(jié)合的方案。由于肝癌不同治療方法存在各自的優(yōu)勢(shì)和缺陷，且適應(yīng)證有重疊，因此，肝癌的多學(xué)科聯(lián)合治療主要是如何根據(jù)患者的不同情況，選擇最優(yōu)的個(gè)體化治療方案。本文就肝癌多學(xué)科聯(lián)合治療中的不同治療措施作一闡述。

1 外科手術(shù)切除

外科手術(shù)切除是肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存最重要的手段。隨著外科技術(shù)的不斷提高，肝癌手術(shù)切除再無(wú)禁區(qū)。對(duì)于可耐受手術(shù)、無(wú)明顯禁忌證的肝癌患者，在遵循徹底性、安全性的原則下，外科手術(shù)切除仍是肝癌最有效的治療方法。如肝臟儲(chǔ)備功能良好的CNLCⅠa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌患者；腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝，或可同時(shí)行術(shù)中射頻消融處理切除范圍外病灶的CNLCⅡb期肝癌患者；腫瘤局限于半肝，門靜脈分支癌栓（程氏分型Ⅰ/Ⅱ型）的CNLCⅢa期肝癌患者；伴有肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的CNLCⅢb期肝癌患者。

外科手術(shù)治療術(shù)前評(píng)估：術(shù)前應(yīng)根據(jù)患者一般情況、生化檢查、影像學(xué)檢查等，由外科醫(yī)生對(duì)手術(shù)適應(yīng)證、肝臟儲(chǔ)備功能、手術(shù)切除范圍以及剩余肝臟體積等進(jìn)行評(píng)估，從而達(dá)到安全、精準(zhǔn)的外科切除。評(píng)估方法：（1）吲哚菁綠（ICG）試驗(yàn)聯(lián)合Child-Pugh分級(jí)：可定量評(píng)估肝臟功能，綜合量化評(píng)估功能性肝臟體積；（2）99m锝-半乳糖基人血白蛋白（99mTc-GSA）核素顯像：可計(jì)算肝臟特定部位的功能，從而在術(shù)前精確計(jì)算剩余肝臟功能；（3）三維可視化技術(shù)：可精準(zhǔn)顯示腫瘤所在部位及血管、膽管的解剖關(guān)系，評(píng)估腫瘤切除邊緣及剩余肝臟體積，實(shí)現(xiàn)術(shù)前模擬精準(zhǔn)手術(shù)切除，提高術(shù)中安全性。

術(shù)中相關(guān)技術(shù)：（1）手術(shù)入路：肝切除常規(guī)入路需要游離肝臟周圍韌帶，對(duì)肝臟的搬動(dòng)和擠壓可造成腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。前入路肝切除無(wú)需搬動(dòng)肝臟，是一種非接觸、改良的原位肝切除術(shù)式，對(duì)腫瘤直徑＞5 cm者應(yīng)優(yōu)先選擇前入路。此外，腹腔鏡肝切除也有特別的入路。例如，背側(cè)入路，避開經(jīng)“腹側(cè)入路”顯露肝中靜脈離斷大量肝實(shí)質(zhì)的缺陷，解剖少量肝實(shí)質(zhì)可顯露位于肝臟深背側(cè)的肝中靜脈；胸腔入路，對(duì)Ⅵ段或肝裸區(qū)的腫瘤，直接可達(dá)病灶；頭側(cè)入路，從第二肝門游離肝中靜脈和肝右靜脈直至Ⅴ、Ⅵ段肝蒂，適用于Ⅵ段腫瘤的切除。（2）熒光顯像技術(shù)：術(shù)中，ICG熒光成像可實(shí)時(shí)識(shí)別腫瘤、肝段和肝外膽管。在肝內(nèi)可準(zhǔn)確反映段間平面、腫瘤位置、肝臟解剖變異，以更好的實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)肝切除。（3）腫瘤微創(chuàng)切除技術(shù)：腹腔鏡和機(jī)器人技術(shù)目前已廣泛應(yīng)用于肝癌手術(shù)治療，其具有清晰度高、顯露良好、操作靈活、術(shù)后恢復(fù)快、粘連少等優(yōu)勢(shì)。對(duì)于不同分期及不同類型肝癌患者，開腹和微創(chuàng)的合理應(yīng)用仍需多中心大樣本量研究。

中晚期肝癌患者（CNLC-Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期）手術(shù)后總體生存率欠佳，在進(jìn)行以手術(shù)為主的綜合治療策略時(shí)，可聯(lián)合術(shù)前新輔助治療、轉(zhuǎn)化治療、術(shù)中局部消融治療、術(shù)后輔助治療等提高生存期[7]。

1.1 術(shù)前新輔助治療

新輔助治療是在主要治療（通常是外科手術(shù)）之前縮小腫瘤的治療，常見(jiàn)的新輔助治療包括介入治療（肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）、肝動(dòng)脈灌注化療（FOLFOX-HAIC））、化療、放療、靶向治療、免疫治療等。其目標(biāo)是將腫瘤學(xué)特征較差的肝癌轉(zhuǎn)化為腫瘤學(xué)特征較好的肝癌，從而降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率并延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。對(duì)于中晚期肝癌（CNLC-Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb 期），如在可手術(shù)切除肝癌合并門靜脈癌栓者，術(shù)前行三維適形放療可提高療效。免疫治療聯(lián)合靶向藥物、免疫治療的單藥或聯(lián)合治療等策略可進(jìn)一步提高手術(shù)療效。

除了抗腫瘤治療外，對(duì)于HBV相關(guān)肝癌患者術(shù)前如果HBV-DNA水平較高，且ALT水平＞2倍正常值上限，可先給予抗病毒及保肝治療，待肝功能好轉(zhuǎn)后再行手術(shù)切除，提高手術(shù)安全性。對(duì)于HBV-DNA水平較高但肝功能未見(jiàn)明顯異常的患者可盡快手術(shù)，同時(shí)給予有效的抗病毒治療。

1.2 術(shù)前轉(zhuǎn)化治療

隨著HCC根治性手術(shù)切除技術(shù)的進(jìn)步，可切除性HCC的整體5年生存率已提高到50%以上，早期HCC甚至提高到約70%。然而，我國(guó)可通過(guò)手術(shù)切除HCC的患者僅占所有HCC的20%～30%，多數(shù)患者在初診時(shí)已為中、晚期，瘤體大，或侵犯周圍血管，甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過(guò)手術(shù)機(jī)會(huì)。

肝癌不可切除原因可分為外科學(xué)原因和腫瘤學(xué)原因。外科學(xué)原因是指不能實(shí)施安全的手術(shù)切除；而腫瘤學(xué)原因是指切除后的療效不能超越其他治療方式。轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)是消除上述原因，實(shí)現(xiàn)從不可切除肝癌向可切除肝癌轉(zhuǎn)化。對(duì)于潛在可切除的肝癌，建議采用多模式（例如PVE、ALPPS）、高強(qiáng)度抗腫瘤治療策略（系統(tǒng)治療、局部治療）促其轉(zhuǎn)化[7-11]，同時(shí)必須兼顧治療強(qiáng)度、安全性和生活質(zhì)量[12]。

1.2.1 針對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)化治療 HCC的轉(zhuǎn)化治療為長(zhǎng)期“無(wú)瘤生存”帶來(lái)可能。強(qiáng)效縮瘤是轉(zhuǎn)化治療的基礎(chǔ)。靶向聯(lián)合免疫治療已在HCC治療的各個(gè)階段展現(xiàn)出巨大潛力，部分中、晚期患者經(jīng)過(guò)靶向聯(lián)合免疫治療，以及與TACE、HAIC、放療等聯(lián)合治療，可使腫瘤縮小或降期，使得原本不可切除的HCC轉(zhuǎn)化為可被手術(shù)切除，并且能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益[13-15]。2020年，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌治療團(tuán)隊(duì)公布了一項(xiàng)侖伐替尼聯(lián)合免疫治療的真實(shí)世界研究結(jié)果，60例不可手術(shù)或晚期HCC患者在接受侖伐替尼聯(lián)合免疫治療后，11例（18.3%）患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)，9例患者接受了肝切除術(shù)。該研究為HCC轉(zhuǎn)化治療起到了先鋒典范的作用。

1.2.2 針對(duì)余肝體積不足的轉(zhuǎn)化治療 經(jīng)門靜脈栓塞（portal vein embolization,PVE）主瘤所在半肝，使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤[16]。由于PVE后余肝增生通常需要4～6周，在此期間腫瘤有可能進(jìn)展，約有20%以上患者會(huì)失去手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)于這部分患者，可聯(lián)合TACE、HAIC、肝靜脈栓塞（HVE）、動(dòng)脈結(jié)扎（APEAL）進(jìn)一步促進(jìn)余肝增生并控制腫瘤進(jìn)展。

聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS）適合于術(shù)后預(yù)期剩余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積小于30%～40%的患者。此術(shù)式需要綜合考慮患者肝硬化程度、年齡、短期承受兩次手術(shù)的能力等[17]。ALPPS快速誘導(dǎo)余肝增生的能力優(yōu)于PVE[18]，能最大程度減少腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤切除率達(dá)95%～100%。

合理的轉(zhuǎn)化治療應(yīng)具備以下條件：（1）有效的腫瘤治療效果，快速且持續(xù)的縮瘤是追求的目標(biāo)。當(dāng)前肝癌10%～20%的轉(zhuǎn)化率是可接受的，未來(lái)有可能進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率。（2）轉(zhuǎn)化治療不能影響肝功能。我國(guó)大多數(shù)HCC患者合并有肝炎、肝硬化等，肝實(shí)質(zhì)已受損，若轉(zhuǎn)化治療能有效縮瘤，但是嚴(yán)重影響肝功能，則無(wú)法開展后續(xù)的手術(shù)治療。臨床實(shí)踐中，應(yīng)積極予以抗病毒治療和保肝治療，當(dāng)出現(xiàn)肝功能受累時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥。（3）轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)手術(shù)的可切除，因此，應(yīng)保證手術(shù)治療的順利開展，諸如介入、放療、化療等可能導(dǎo)致周圍組織粘連，增加手術(shù)治療難度；或部分藥物增加出血風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致脆弱的肝組織易撕裂、術(shù)中出血量增加等，均需盡量避免。優(yōu)質(zhì)的轉(zhuǎn)化治療方案應(yīng)充分考慮上述幾個(gè)方面，才能真正實(shí)現(xiàn)腫瘤的轉(zhuǎn)化治療。

1.3 術(shù)中局部消融治療和放療

由于大多數(shù)肝癌患者合并有不同程度的肝硬化，不能耐受較大的手術(shù)治療。目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用的局部消融治療，對(duì)肝功能影響較小、療效確切，可使一些早期肝癌獲得類似于手術(shù)切除的根治性治療效果。對(duì)于肝癌未局限在同一段或同側(cè)半肝者，可手術(shù)切除結(jié)合術(shù)中局部消融治療[19]。

術(shù)中放療融合了外科手術(shù)和放射治療的雙重優(yōu)勢(shì)，即在手術(shù)過(guò)程中對(duì)切除后的病灶和易復(fù)發(fā)部位進(jìn)行精準(zhǔn)照射，高效殺滅肝癌細(xì)胞的同時(shí)，有效保護(hù)周圍正常器官及組織，降低復(fù)發(fā)率及術(shù)后并發(fā)癥，改善患者生活質(zhì)量，提高患者生存期。

1.4 術(shù)后輔助治療

肝癌切除術(shù)后5 年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%～70%，這與術(shù)前可能已存在微小播散灶或多中心發(fā)生有關(guān)，對(duì)于合并復(fù)發(fā)高危因素（如腫瘤最大徑＞5 cm、子灶、合并微血管侵犯等）的肝癌患者，需要進(jìn)行術(shù)后輔助治療已逐漸成為外科學(xué)界共識(shí)。

TACE是目前高危復(fù)發(fā)肝癌患者較廣泛應(yīng)用的輔助治療方案。對(duì)于具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，有研究證實(shí)術(shù)后TACE具有減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存的效果[20-21]。最新研究結(jié)果顯示：在合并微血管侵犯的肝癌患者中，R0切除術(shù)后行2個(gè)療程輔助性FOLFOX-HAIC治療，也可以明顯降低復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)，患者耐受性和依從性良好[5]。術(shù)后輔助性HAIC治療建議在手術(shù)后1～2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。

對(duì)于肝癌術(shù)后，切緣陽(yáng)性或者切緣較窄，存在高危復(fù)發(fā)因素的患者，可以進(jìn)行術(shù)后輔助性放療，隨著現(xiàn)代放療技術(shù)的進(jìn)展，放療對(duì)肝癌的效果越來(lái)越好，且肝功能損傷較小。目前放療技術(shù)可將劑量集中到腫瘤區(qū)域，使腫瘤接受到足以致死癌細(xì)胞的劑量，從而達(dá)到理想的治療效果。

對(duì)于HBV感染的肝癌患者，核苷類似物抗病毒治療不僅能夠控制基礎(chǔ)肝病，還有助于降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率[22-24]。其他肝癌切除術(shù)后輔助治療還包括抗腫瘤藥物，如靶向免疫藥物、槐耳顆粒等[25]。

2 以介入治療為基礎(chǔ)的綜合治療策略

目前TACE被公認(rèn)為不能手術(shù)切除的中晚期肝癌最常見(jiàn)治療方法[26-27]。以介入治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療包括介入+系統(tǒng)性藥物（靶向、免疫）、介入+放療、介入+手術(shù)切除或局部消融等。對(duì)不能手術(shù)切除術(shù)的CNLCⅡb期、CNLCⅢa期肝癌患者可作為首選治療策略[28-32]。

越來(lái)越多的研究采取介入聯(lián)合多種治療手段（包括靶向藥物、免疫治療、消融治療、放療等）的模式，雖然組合方各不相同，但是均獲得較好療效，且安全、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低。因此，以介入為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，有可能成為中晚期肝癌的主流治療模式之一。

3 以系統(tǒng)治療為基礎(chǔ)的綜合治療策略

由于肝癌起病隱匿，只有約30%的患者診斷時(shí)能接受根治性治療，對(duì)于不能接受根治性治療的中晚期肝癌患者，系統(tǒng)治療的重要性不言而喻。系統(tǒng)治療的適應(yīng)證主要有：（1）CNLCⅢa、Ⅲb期肝癌患者；（2）不適合手術(shù)切除或TACE治療的CNLCⅡb期肝癌患者；（3）TACE治療抵抗或TACE治療失敗的肝癌患者。

系統(tǒng)治療又稱為全身性治療，主要是抗腫瘤治療，包括分子靶向藥物治療、免疫治療、化療、中醫(yī)中藥治療等；也包括針對(duì)肝癌基礎(chǔ)疾病的治療（如抗病毒治療、保肝治療、支持治療等）。

對(duì)于CNLCⅢb期肝癌，系統(tǒng)治療需要貫穿治療的全程。在此基礎(chǔ)上，可聯(lián)合局部治療，包括消融治療、TACE/HAIC、放療。系統(tǒng)治療與局部治療聯(lián)合應(yīng)用可以進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫而不產(chǎn)生重疊毒性，有利于降低腫瘤負(fù)荷，延緩腫瘤進(jìn)展，緩解患者癥狀。目前有多項(xiàng)臨床研究正在開展，如EMERALD-1，一項(xiàng)對(duì)局灶性HCC患者采用TACE同時(shí)行Durvalumab單藥治療或Durvalumab聯(lián)合貝伐珠單抗治療的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，期待相關(guān)數(shù)據(jù)的公布。

2020年版中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)原發(fā)性肝癌診療指南推薦，對(duì)于肝功能較好（Child-Pugh評(píng)分≤7分）的患者，一線治療推薦索拉非尼、侖伐替尼、奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療，多納非尼、阿替利珠單抗聯(lián)合侖伐單抗（T+A）；二線治療推薦瑞戈非尼、程序性死亡受體1（PD-1）單抗(包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗）、阿帕替尼。對(duì)于肝功能Child-Pugh B級(jí)（＞7分）患者，推薦最佳支持治療和姑息治療，可選擇性應(yīng)用具有肝癌適應(yīng)證的現(xiàn)代中藥制劑。

NEJM公布的IMbrave150的完整數(shù)據(jù)，宣告PD-1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥貝伐珠單抗（T+A），能夠成功地用于治療既往未接受過(guò)系統(tǒng)性治療的不可切除的肝癌，在晚期肝癌一線治療中取得了巨大成功。根據(jù)公布結(jié)果顯示，T+A免疫聯(lián)合療法在總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）上都達(dá)到了顯著的改善。相比于以往的一線治療，T+A不但效果顯著，而且安全。

4 以對(duì)癥治療為基礎(chǔ)的綜合治療策略

晚期肝癌患者需要重視對(duì)癥支持治療，避免過(guò)度追求腫瘤治療效果而損害患者生存質(zhì)量。在治療過(guò)程中，應(yīng)積極處理治療帶來(lái)的不良反應(yīng)，改善患者的耐受性。

CNLC Ⅳ期肝癌患者通常合并疼痛、腹脹、黃疸、食欲缺乏、乏力等癥狀，應(yīng)給予最佳支持治療，包括積極鎮(zhèn)痛、糾正貧血、保肝治療、糾正低蛋白血癥、營(yíng)養(yǎng)支持，處理腹水、黃疸、肝性腦病、消化道出血及肝腎綜合征等并發(fā)癥[33-35]?？陕?lián)合消化內(nèi)科、感染科、中醫(yī)科、疼痛科和營(yíng)養(yǎng)科共同制定患者的保肝、抗病毒、營(yíng)養(yǎng)支持、疼痛管理、中醫(yī)中藥治療等方案[36]。同時(shí)，給予患者心理上的疏導(dǎo)，增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝疾病的信心，將消極心理轉(zhuǎn)化為積極心理，同時(shí)采取積極的對(duì)癥治療措施，盡可能減輕患者的痛苦。

目前肝癌治療領(lǐng)域仍是多種治療方法、多個(gè)學(xué)科共存，肝癌診療須加強(qiáng)重視多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team,MDT）的模式，特別是對(duì)疑難復(fù)雜病例的診治，從而避免單科治療的局限性，為患者提供高效、全面的綜合治療并獲得最佳療效。根據(jù)指南和規(guī)范制訂治療方案，有機(jī)綜合不同學(xué)科治療手段的優(yōu)勢(shì)。然而，肝癌異質(zhì)性強(qiáng)，通過(guò)對(duì)肝癌患者個(gè)體化生物學(xué)特性的研究，基于腫瘤異質(zhì)性差異制訂個(gè)體化的治療方案，是肝癌多學(xué)科綜合治療未來(lái)研究的方向。