王旭杰，王妙然，張 蕊，張雪雪，李秋艷

中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091

干細(xì)胞具有自我更新能力，可誘導(dǎo)分化為各類功能細(xì)胞，其特點(diǎn)及內(nèi)涵與中醫(yī)學(xué)中論述的“精”有諸多相似之處[1］。精是稟受于先天生命物質(zhì)及后天水谷精微融合而成的精華，乃人體之本原，正如《素問·金匱真言論篇》云：“夫精者，身之本也?！盵2］中醫(yī)學(xué)理論中的精，分為先天之精和后天之精。其中，先天之精指秉受于父母的造化之精，屬于“腎精”的范疇，在整個生命過程中作為“生命之根”而發(fā)揮重要作用，伴隨并滋養(yǎng)著人體的發(fā)生、發(fā)育、修復(fù)，是維持生命活動的根本[3］。《靈樞·經(jīng)脈》篇云：“人始生，先成精，精成而腦髓生，骨為干，脈為營，筋為剛，肉為墻，皮膚堅而毛發(fā)長?！盵4］同干細(xì)胞可發(fā)育成人體各種成熟的組織器官一樣，人體的氣血津液、五臟六腑、骨肉筋脈均是由先天之精運(yùn)化而成。

1 干細(xì)胞與氣血的關(guān)系

《靈樞·本藏》篇云：“人之血?dú)饩裾撸苑钌苡谛悦咭?。”[4］人體是一個有機(jī)的整體，精、氣、血均是存在于人體內(nèi)部的基本精微物質(zhì)，是產(chǎn)生一切機(jī)能和維持生命活動的基礎(chǔ)。同時，精、氣、血三者之間的關(guān)系十分密切，互相化生、互相補(bǔ)充。因此，保證氣血的充盈與運(yùn)行流暢對于提高“先天之精”干細(xì)胞在體內(nèi)的生存率和分化能力起到了重要作用。

1.1 精血同源“精血同源”指精、血二者化源相同，均由水谷精微化生、充養(yǎng)。腎藏精，肝藏血，精能生血，血可化精，這種精血之間相互滋生、轉(zhuǎn)化的關(guān)系是“精血同源”的理論基礎(chǔ)。精作為重要的生命物質(zhì)，既可單獨(dú)留存于臟腑組織中，也可不斷在血液中融合，先、后天之精充足、臟腑之精盛，則肝有所養(yǎng)，血有所充。同樣，血液的充足與運(yùn)行流暢也是精充盈的重要保證，血中之精微可促進(jìn)五臟歸養(yǎng)、化生五臟之精。腎藏精依賴脾胃將攝入的水谷不斷化生為后天之精，同時，血循行于周身，也可以使精微物質(zhì)不斷充養(yǎng)腎之所藏，若腎藏精功能失調(diào)，則會導(dǎo)致化血無源，血液生成不足，而血虛亦會導(dǎo)致精虧，形成惡性循環(huán)[5-6］。

1.2 氣能生精攝精氣的運(yùn)行不息能夠促進(jìn)精的化生，只有一身之氣充足，氣機(jī)升降協(xié)調(diào)，功能正常，才可以運(yùn)化吸收飲食水谷之精微，充盈臟腑之精，流注于腎臟，繼而充養(yǎng)先天之精。精之化生依賴于氣之充盛，氣既可以促進(jìn)精的化生，又可對精起到固攝的作用，使精不致無故損耗外泄，保證精聚而充盈。氣盛則精化生充足，固攝于內(nèi)，氣虛則精化生不足，外泄不固。

1.3 精能化氣精為氣化生的本源物質(zhì)，腎中之精可化生元?dú)猓戎苫葰?，加之肺吸入外界之清氣，匯合為一身之氣，氣不斷推動并調(diào)控著人體的新陳代謝，維系生命活動。精足則氣旺，精虧則氣衰。精足則周身之氣得以充盛，流注于機(jī)體各臟腑，循行于奇經(jīng)八脈，保證機(jī)體各類功能正常運(yùn)行。五臟六腑之精充足是臟腑之氣化生充沛的前提，精盛則氣自能推動并調(diào)控筋脈骨肉的正常生理活動。臟腑之精充盈則化氣充足，機(jī)體功能旺盛，可保證身體健康，生殖功能正常，正氣盛以抵御外邪。臟腑之精虧虛則化氣不足，正氣衰弱，生殖與抗病能力降低，不利于生命活動的正常運(yùn)轉(zhuǎn)[7］。

2 干細(xì)胞的中醫(yī)學(xué)治療原理

隨著基因工程學(xué)與組織細(xì)胞工程學(xué)的發(fā)展進(jìn)步，使干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為特定的組織或細(xì)胞，運(yùn)用于細(xì)胞移植、基因療法、細(xì)胞因子替代治療等方面的研究不斷增加[8］。在干細(xì)胞研究領(lǐng)域的探索中，將干細(xì)胞療法與中醫(yī)理論相結(jié)合，從中醫(yī)藥層面揭示干細(xì)胞誘導(dǎo)分化的科學(xué)內(nèi)涵可促進(jìn)相關(guān)學(xué)科的交叉協(xié)同與可持續(xù)發(fā)展。

2.1 抗衰老干細(xì)胞的抗衰老作用十分強(qiáng)大，具有抗皺、促進(jìn)傷口愈合及抗氧化等多種功能[9］。在組織微環(huán)境作用下，可分化為組織細(xì)胞，替代衰老死亡的細(xì)胞，刺激局部細(xì)胞組織再生、恢復(fù)正常功能，并通過分泌功能提升機(jī)體抗氧化自由基的能力[10］。

《醫(yī)學(xué)正傳》云：“腎元盛則壽延，腎元衰則壽夭?！盵11］腎精是促進(jìn)人生長、發(fā)育及生殖的原動力。腎精充足則表現(xiàn)為生命力旺盛，耳聰目明，皮膚光澤；腎精虧虛則是人體衰老的根本原因[12］，“先天之精”干細(xì)胞正是補(bǔ)充了人體虧虛的腎精而產(chǎn)生抗衰老的作用。

2.2 骨科疾病不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）均具有分化成骨或軟骨的能力，尤以骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞最有利于骨骼的修復(fù)[13］。MSCs 會遷移至損傷部位，分化為骨細(xì)胞與軟骨細(xì)胞，代替損傷組織的細(xì)胞完成修復(fù)功能，同時還可以通過旁分泌機(jī)制調(diào)節(jié)損傷病理性免疫應(yīng)答，修復(fù)血管損傷，改變損傷組織的內(nèi)環(huán)境，有利于骨的生成[14］。

腎為藏精主骨生髓之臟，《素問·宣明五氣篇》云：“腎主骨”[2］，骨及骨髓的生長發(fā)育和相關(guān)損傷的修復(fù)有賴于腎精的化生與滋養(yǎng)，而腎精虧虛同樣會傷及骨與骨髓[15］，因此，干細(xì)胞對骨系疾病的治療正是起到了填精益髓，固腎強(qiáng)骨的關(guān)鍵作用。

2.3 血液病作為成體干細(xì)胞的造血干細(xì)胞（haematopoietic stem cells，HSCs）可分化為各類型的造血祖細(xì)胞，位于造血系統(tǒng)級聯(lián)的頂端，異體移植HSCs 現(xiàn)已被廣泛用于治療多種血液系統(tǒng)疾病，這是許多惡性血液腫瘤的唯一治愈手段，異體移植后，HSCs可重建患者的整個造血系統(tǒng)[16］。

《類經(jīng)·藏象類·藏象》曰：“精足則血足而發(fā)盛?！盵17］沖脈為十二經(jīng)脈之海，與少陰之大絡(luò)起于腎下，腎精匯入沖脈，與血海之血匯聚，共同化生為血[18］。造血干細(xì)胞對血液系統(tǒng)疾病的改善作用是由于對腎精之源的補(bǔ)充促進(jìn)了血之化生，故有益于延緩病情發(fā)展。

2.4 肝臟疾病MSCs 可通過肝細(xì)胞分化、免疫效應(yīng)及旁分泌效應(yīng)三者協(xié)同，共同發(fā)揮治療肝臟疾病的作用[19］，啟動免疫調(diào)節(jié)，修復(fù)受損組織，降低炎癥因子水平，同時分泌的細(xì)胞因子能夠促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，生成血管并抑制肝細(xì)胞凋亡[20］。

《圣濟(jì)總錄》云：“腎開竅于耳，肝開竅于目，肝腎二臟，水木之相生也。若腎經(jīng)不足，肝元自虛，水木不能相生，則竅俱不利?！盵21］由于乙癸同源，干細(xì)胞對腎精的補(bǔ)充有益于化生肝血，維持肝臟的正常功能。

2.5 阿爾茨海默病移植干細(xì)胞的旁分泌介質(zhì)有助于修復(fù)腦內(nèi)受損區(qū)域的神經(jīng)損傷[22］，其所含的多種神經(jīng)營養(yǎng)因子可調(diào)節(jié)神經(jīng)的發(fā)生及可塑性，提高腦內(nèi)乙酰膽堿水平，改善患者認(rèn)知功能并提高記憶[23］。

腎精是腦髓化生的重要物質(zhì)基礎(chǔ)?！夺t(yī)林改錯·腦髓說》云：“精汁之清者，化而為髓，由脊骨上行入腦，名曰腦髓，盛腦髓者，名曰髓海。”[24］補(bǔ)充干細(xì)胞則腎精充足，髓海得養(yǎng)，方能維持大腦的正常功能。正如《養(yǎng)性延命錄》中論述：“神者，精也，保精則神明，神明則長生?！盵25］

3 干細(xì)胞與中藥

中藥單體、復(fù)方可通過多種活性成分與不同靶點(diǎn)相互作用來治療各類疾病，在優(yōu)化體內(nèi)微環(huán)境方面具有顯著作用，可在降低不良反應(yīng)的同時使治療效果最大化[26-27］。中醫(yī)藥療法重視在整體觀念的指導(dǎo)下三因制宜、辨證論治，法因證立，方隨法出，藥依方遣。中醫(yī)藥通過調(diào)整機(jī)體陰陽大環(huán)境進(jìn)行辨證論治的觀點(diǎn)與西醫(yī)學(xué)改良缺血缺氧微環(huán)境提高干細(xì)胞生存的治療思路不謀而合，中醫(yī)藥可在干細(xì)胞移植中起到積極作用，還可直接作用于干細(xì)胞，提高干細(xì)胞的增殖分化、遷移歸巢和抗衰老能力[28-30］。

3.1 補(bǔ)氣藥人參是補(bǔ)氣類藥物的代表，人參皂苷Rg1 在治療骨髓造血功能損傷、顱腦損傷、神經(jīng)元退行性病變及組織器官損傷的過程中，具有促進(jìn)功能細(xì)胞的定向分化、多種干細(xì)胞增殖、抗干細(xì)胞衰老的治療效果[31］。亦有研究證明，人參皂苷Rb1 具有促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells，NSCs）增殖的作用[32］。黃芪具有益氣升陽之功效，由黃芪和當(dāng)歸組成的益氣補(bǔ)血名方當(dāng)歸補(bǔ)血湯，其中所含的有效成分黃芪甲苷、阿魏酸、芒柄花素均可改善HSCs衰老，同時促進(jìn)HSCs增殖[33］。參麥注射液由人參、麥冬兩味中藥組成，有研究[34］利用參麥微球與BMSCs相結(jié)合，成功誘導(dǎo)BMSCs向神經(jīng)元細(xì)胞方向分化，而Wnt3a 信號通路對其有促進(jìn)作用。

3.2 活血藥活血化瘀藥物及其有效成分的探索是中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。川芎是行氣活血藥的代表，其中所含的川芎嗪可促進(jìn)脊髓損傷區(qū)域的膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)源性NSCs 的增殖分化[35］，并且還能促進(jìn)體外低氧刺激條件下大鼠NSCs 分化為神經(jīng)元細(xì)胞并且誘導(dǎo)神經(jīng)再生，對神經(jīng)起到保護(hù)作用[36］。三七、紅景天同為活血化瘀藥物，三七總皂苷與紅景天苷均可增加外周血骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）數(shù)量且提高其出髓效率，促進(jìn)干細(xì)胞歸巢并提高分化率[37］。丹參中的主要成分丹參酮、丹參素均可在體外誘導(dǎo)MSCs 分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞，而丹酚酸B 可在體外誘導(dǎo)大鼠MSCs 分化為心肌樣細(xì)胞，隱丹參酮可誘導(dǎo)猴MSCs 分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞[38-41］。

3.3 補(bǔ)腎藥淫羊藿、巴戟天、骨碎補(bǔ)、鹿角膠四味溫陽補(bǔ)腎藥具有促進(jìn)BMSCs 增殖的作用[42］，其中淫羊藿中所含的有效成分淫羊藿苷還可有效促進(jìn)骨BMSCs 增殖和成骨分化，有利于骨折損傷處的愈合[43］。左歸丸與右歸丸均為明代名醫(yī)張景岳所創(chuàng)的補(bǔ)腎名方，左歸丸可對成體骨髓源性干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，右歸丸則可明顯上調(diào)脂肪干細(xì)胞內(nèi)Runx2 蛋白表達(dá)，促進(jìn)脂肪干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[8，44］。

4 小結(jié)

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，“精血同源”“精氣互化”“氣為血之帥，血為氣之母”，具有益氣、活血、補(bǔ)腎等作用的中藥與方劑不僅可以發(fā)揮相關(guān)作用，促進(jìn)精的生成，還可以共同調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境達(dá)到穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)損傷組織的信號遞呈作用，改善干細(xì)胞微環(huán)境，提高其存活率和分化率。

干細(xì)胞在移植微環(huán)境下的激活和修復(fù)信號調(diào)控，有賴于氣血功能的正常運(yùn)行和協(xié)調(diào)。中藥具有多靶點(diǎn)、效應(yīng)廣且毒副作用小的優(yōu)勢，可通過不同的調(diào)節(jié)方式對相應(yīng)信號通路產(chǎn)生作用，從而達(dá)到對某類疾病的干預(yù)目的，甚至對多種危害人體的細(xì)菌及病毒均有一定的抑制作用[45-47］。具有益氣扶正、活血化瘀、補(bǔ)腎填精等功效的中藥及方劑可通過上調(diào)細(xì)胞營養(yǎng)因子的表達(dá)水平，重建細(xì)胞因子信號網(wǎng)絡(luò)，為移植干細(xì)胞的增殖、分化提供良好的微環(huán)境，維持移植干細(xì)胞和鄰近細(xì)胞間的相互作用與信號聯(lián)系，促使歸巢干細(xì)胞在損傷微環(huán)境下的存活，增殖和分化。因此，對此類藥物與干細(xì)胞的相關(guān)性研究能夠更好地發(fā)揮中藥和干細(xì)胞的藥效作用，并為提高干細(xì)胞治療各類疾病的療效提供更多的新思路、新方法。