樂 君

鄭州大學(xué)附屬信陽醫(yī)院/信陽市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(河南 信陽 464000)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid ArthritiS，RA)是一種以滑膜炎為病理基礎(chǔ)，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)破壞、畸形的一種免疫性全身性疾病，患者多伴有骨質(zhì)疏松、骨量減少，極易繼發(fā)骨脆性骨折，對(duì)日常生活產(chǎn)生極大影響[1]。臨床治療常使用甲氨蝶呤進(jìn)行治療，甲氨蝶呤通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，發(fā)揮抗炎、修復(fù)骨關(guān)節(jié)等作用。但甲氨蝶呤具有見效慢、不良反應(yīng)較大等局限[2]。艾拉莫德屬于新一代抗風(fēng)濕類藥物，可通過抑制炎癥因子，改善免疫，恢復(fù)受損關(guān)節(jié)功能，有望成為臨床治療RA合并骨量低下患者的有效新途徑[3]。故本研究選取RA合并骨量低下患者91例研究艾拉莫德、甲氨蝶呤聯(lián)合治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取信陽市中心醫(yī)院2019年1月-2020年11月RA合并骨量低下患者91例，符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》[4]RA診斷標(biāo)準(zhǔn)；存在關(guān)節(jié)腫脹、觸痛癥狀；治療前未使用RA藥物及抗炎藥物；入院前1個(gè)月未服用過維生素D、皮質(zhì)激素類、鈣劑類藥物；實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血沉≥28 mm/h；患者均簽署知情同意書；納入標(biāo)準(zhǔn)：均處于活動(dòng)期；自愿參與并簽署知情同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：長期服用糖皮質(zhì)激素等藥物；其他自身免疫系統(tǒng)疾病以及可能影響骨代謝的疾??；精神或智力障礙者；內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)疾病、心肝腎臟器功能障礙者；骨代謝異常者，或骨髓發(fā)育不良者；藥物成分過敏者；資料不完整。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組(46例)和對(duì)照組(45例)。對(duì)照組采取甲氨蝶呤治療，實(shí)驗(yàn)組采取艾拉莫德+甲氨蝶呤聯(lián)合治療。實(shí)驗(yàn)組男19例，女27例，年齡25～73歲，平均(37.96±5.34)歲；病程5～13個(gè)月，平均(5.17±1.36)個(gè)月。對(duì)照組男22例，女23例，年齡27～71歲，平均(38.31±5.12)歲；病程4～12個(gè)月，平均(5.24±1.27)個(gè)月。兩組性別、年齡、病程基線資料均衡可比(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2方法兩組均給予雙氯芬鈉、碳酸鈣D3、唑來膦酸等藥物給予消炎止痛、補(bǔ)鈣、保護(hù)胃黏膜、葉酸等常規(guī)治療。對(duì)照組采用甲氨蝶呤片(通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22022674，規(guī)格：2.5 mg/片)，口服，首次5 mg，1次/周，根據(jù)耐受情況可每2～4周增加2.5 mg，最大劑量15 mg，1次/周。實(shí)驗(yàn)組采用甲氨蝶呤片+艾拉莫德片(海南先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格：25 mg/片)，甲氨蝶呤使用劑量方法與對(duì)照組一致，艾拉莫德口服，25 mg/次，2次/d，兩組均持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)①對(duì)比兩組治療前后Th1、Th17、Treg細(xì)胞比例及骨代謝指標(biāo)。采用流式細(xì)胞技術(shù)染色，使用FACS Calibur流式細(xì)胞儀對(duì)Th1、Th17、Treg細(xì)胞比例進(jìn)行檢測(cè)。使用電子發(fā)光免疫法檢測(cè)Ⅰ型膠原氨基端延長肽(TPINP)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)。②對(duì)比兩組治療前后血清因子。分別在治療前后抽取患者空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清液，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、環(huán)氧合酶(COX-2)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后Th1、Th17、Treg細(xì)胞比例及骨代謝指標(biāo)比較兩組治療前Th1、Th17、Treg、β-CTX、TPINP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后Th1、Th17、β-CTX均低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組，Treg、TPINP高于治療前，且實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后Th1、Th17、Treg、β-CTX、TPINP比較

2.2兩組治療前后血清炎癥因子比較兩組治療前各因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2、M-CSF水平均有所下降，且實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2、M-CSF比較

3 討論

RA患者關(guān)節(jié)疼痛骨量降低，導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，致殘率升高。甲氨蝶呤能通過抑制新生血管、關(guān)節(jié)滑膜炎，減少骨關(guān)節(jié)侵蝕情況，從而達(dá)到抗炎目的，但其不良反應(yīng)較多，起效較慢，預(yù)后欠佳[5]。

艾拉莫德作為新型抗風(fēng)濕藥物，可通過抑制核因子-kB、促進(jìn)NF-κB抑制劑α連接等方式，增強(qiáng)抗骨吸收，促進(jìn)受損部位骨質(zhì)恢復(fù)，達(dá)到促進(jìn)骨代謝、骨形成目的[6]。有研究顯示[7]，RA主要致病細(xì)胞是Th1、Thl7，Treg細(xì)胞直接反應(yīng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)及平衡，RA患者體內(nèi)往往伴隨Thl7/Treg平衡紊亂及Th1數(shù)量升高。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組Th1、Thl7比例降低，Treg比例升高，同時(shí)骨代謝指標(biāo)改善情況更優(yōu)。劉昌蓮等[6]研究表明艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎能改善關(guān)節(jié)受累情況，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，與本研究結(jié)果相似，進(jìn)一步提示艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤能促進(jìn)Th17/Treg細(xì)胞比例平衡及骨代謝。原因在于Th17細(xì)胞在分化時(shí)產(chǎn)生大量維甲酸相關(guān)孤兒核受體(RORC)轉(zhuǎn)錄因子，在RA患者慢性炎癥應(yīng)答及關(guān)節(jié)損傷中起主要作用，艾拉莫德能通過抑制免疫球蛋白分泌及T細(xì)胞活化、繁殖，抑制轉(zhuǎn)錄因子RORC的表達(dá)水平，從而調(diào)節(jié)Th1、Thl7、Treg細(xì)胞比例，抑制免疫反應(yīng)，改善臨床癥狀[8]。

同時(shí)有研究證明[9-10]RA發(fā)病機(jī)制與滑膜組織免疫細(xì)胞紊亂密切相關(guān)，T、B淋巴細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致IL-6、IL-8、TNF-α、COX-2、M-CSF等因子大量分泌，呈現(xiàn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、疼痛、殘疾，影響患者預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，加用艾拉莫德治療后TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2、M-CSF水平顯著降低(P<0.05)，提示艾拉莫德與甲氨蝶呤聯(lián)合能有效緩解炎癥反應(yīng)，促進(jìn)骨修復(fù)，進(jìn)一步證實(shí)艾拉莫德在RA合并骨量低下患者治療中的有效性。

綜上所述，艾拉莫德與甲氨蝶呤聯(lián)合治療RA合并骨量低下患者，可有效抑制致炎性T細(xì)胞，發(fā)揮調(diào)節(jié)骨代謝及免疫作用，效果顯著。