徐學(xué)琴，張瑞，陳玉龍，宋學(xué)坤，代民濤 ，董玉瓊，馬純政，解英，舒琦瑾，薛文翰，李平，范煥芳，羅保平，鄭智，李曉龍0，張洪亮，周超峰，許彥超，李小青，王澤坤，朱然培，張華，周哲旭，張帆，鄭玉玲

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450000； 3.山西省腫瘤醫(yī)院，山西 太原 030013； 4.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006； 5.甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；6.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230000； 7.河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050000； 8.湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430061； 9.江西省腫瘤醫(yī)院，江西 南昌 330029； 10.寧夏回族自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院暨中醫(yī)研究院，寧夏 銀川 750021； 11.新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000

食管癌(esophageal carcinoma)是全球常見的消化道惡性腫瘤之一，2020年全球癌癥統(tǒng)計顯示，食管癌發(fā)病率居全球第8位，總病死率居全球第6位[1]。每年近1/2的食管癌新發(fā)病例分布在中國，我國是食管癌發(fā)病率較高的國家[2]。2018年我國食管癌發(fā)病率為13.9/10萬，位于所有腫瘤發(fā)病的第5位；病死率為12.7/10萬，位于所有腫瘤死亡的第4位，食管癌是我國主要的癌癥疾病負(fù)擔(dān)之一[3]。在我國，食管癌有明顯的地區(qū)聚集現(xiàn)象，發(fā)病率最高的是河南省。2017年河南省食管癌粗發(fā)病率為31.28/10萬，粗病死率為23.63/10萬[4]。

《健康中國行動——癌癥防治實施方案(2019—2022)》[5]中提出了實施危險因素控制行動以降低癌癥發(fā)生風(fēng)險的一級預(yù)防和早診早治的二級預(yù)防的策略。而明確食管癌的危險因素是開展食管癌一級預(yù)防的前提。中醫(yī)“治未病”思想與癌癥的一級預(yù)防思想有異曲同工之處：一級預(yù)防即病因預(yù)防，在疾病未發(fā)病前進(jìn)行預(yù)防，這對臨床防治食管癌具有重要指導(dǎo)意義[6]。目前流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，多種因素如男性、高齡、家族史、吸煙、腌制食品、燙熱辛辣膳食習(xí)慣、飲水、Barrett食管等均與食管癌的發(fā)病相關(guān)[7-9]。其中，吸煙作為人群中暴露率較高的危險因素，與多種疾病有密切關(guān)聯(lián)。本研究即針對吸煙與食管癌的發(fā)病風(fēng)險及其影響因素開展研究，為制定食管癌的一級預(yù)防策略和措施提供參考依據(jù)。

1 方法

1.1 調(diào)查對象與調(diào)查方法本研究采用多中心的病例對照研究設(shè)計，分析食管癌發(fā)病的相關(guān)影響因素。病例組為食管癌患者，對照組來自與病例組同期同一地域甚或同一家庭的非食管癌人員。經(jīng)計算，每個中心每組需樣本量約260例，即每個中心需調(diào)查約520例(公式1)。

(公式1)

此次調(diào)查范圍涵蓋全國10個中心，為食管癌高發(fā)地區(qū)，包括河北、河南、安徽、山西、江西、浙江、新疆、甘肅、寧夏、湖北，采用面對面訪問與查閱病案資料相結(jié)合的方式獲得調(diào)查對象信息。調(diào)查時間為2020年6月至 2021年3月。

1.2 調(diào)查問卷在食管癌病因病機(jī)文獻(xiàn)分析的基礎(chǔ)上，自擬調(diào)查問卷，經(jīng)預(yù)調(diào)查和專家論證后，修改完善，形成《食管癌病因病機(jī)調(diào)查問卷》。問卷內(nèi)容包括個人基本信息、病史、家族史、環(huán)境因素、行為習(xí)慣、精神因素、飲食習(xí)慣、癥狀體征、實驗室檢查、食管癌證型等。

1.3 調(diào)查對象的選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)所有病例組均經(jīng)過明確病理診斷后確診為食管癌，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2020CSCO《食管癌診療指南》。

納入的食管癌患者應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者在知情同意的情況下，自愿簽署知情同意書者。對照組為同期同一地域甚或同一家庭的非食管癌人員并自愿簽署知情同意書者。

1.3.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)及退出標(biāo)準(zhǔn)病例的排除標(biāo)準(zhǔn)為：①精神病患者；②有嚴(yán)重消化道、肝、腎、心臟和造血系統(tǒng)疾病者；③無明確病理診斷者；④未獲得知情同意者；⑤在調(diào)查過程中因故未能完成問卷或填寫不規(guī)范不認(rèn)真而勸說無效者。對照組除上述標(biāo)準(zhǔn)外，若被診斷為其他消化道相關(guān)疾病者也應(yīng)排除。在問卷調(diào)查過程中不予配合以及撤回知情同意者視為退出本研究。

1.4 質(zhì)量控制調(diào)查表通過預(yù)調(diào)查及專家論證后修改和完善。每個中心設(shè)立組長1名，負(fù)責(zé)組織管理和技術(shù)把關(guān)，因調(diào)查表中涉及中醫(yī)項目，調(diào)查員均由從事中醫(yī)腫瘤防治的臨床工作者擔(dān)任，并對調(diào)查員進(jìn)行統(tǒng)一的培訓(xùn)。調(diào)查表收回后由中心組長進(jìn)行核查，及時查漏補(bǔ)缺糾錯，剔除不合格的問卷。

數(shù)據(jù)的錄入采用雙人雙機(jī)錄入，發(fā)現(xiàn)有不一致者，查閱原始資料，及時更正，并對錄入的信息進(jìn)一步核查，保證調(diào)查資料的完整性和準(zhǔn)確性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法問卷數(shù)據(jù)錄入Excel 2016進(jìn)行整理，采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。本研究重點針對吸煙與食管癌發(fā)病風(fēng)險及其影響因素進(jìn)行分析。分類變量組間的比較采用χ2檢驗，等級資料的組間比較采用秩和檢驗，OR及其95%CI、AR%(病因分值)用以表示吸煙和食管癌之間的聯(lián)系強(qiáng)度。應(yīng)用Cox回歸模型探索從吸煙到食管癌的發(fā)生過程中，影響食管癌發(fā)病風(fēng)險的影響因素，風(fēng)險比(HR)及其95%CI用以表示食管癌的發(fā)病風(fēng)險。顯著性檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

共回收有效問卷4 018份，其中食管癌患者 2 027 例，非食管癌者1 991例。食管癌患者男 1 552 例，女475例；年齡中位數(shù)為68.15(62.22，73.73)歲。非食管癌者男1 095人，女896人；年齡中位數(shù)為64.17(54.92，70.13)歲。

2.1 吸煙與食管癌發(fā)病的關(guān)系

2.1.1 吸煙史與食管癌的關(guān)系食管癌患者中持續(xù)吸煙者171例，戒煙者769例，從不吸煙者1 087例；非食管癌者持續(xù)吸煙者270例，戒煙者270例，從不吸煙者1 451例。因食管癌患者中戒煙者大多為患病之時開始戒煙，因此本研究將持續(xù)吸煙與戒煙者合并。χ2檢驗結(jié)果顯示：食管癌與非食管癌在吸煙史方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=160.00，P<0.001)，其OR及其95%CI為2.32(2.04，2.65)，AR%為56.9%，見表1。

表1 食管癌與非食管癌者吸煙史比較 例

2.1.2 吸煙年限與食管癌的關(guān)系食管癌組與非食管癌組在吸煙年限方面經(jīng)Mann-whitneyU檢驗，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=161.57，P<0.001)。相對于不吸煙，吸煙與食管癌的OR隨著吸煙年限的增加也有所增加，提示吸煙年限與食管癌存在相關(guān)性，見表2。

表2 食管癌與非食管癌者吸煙年限的比較 例

2.1.3 每日吸煙量與食管癌的關(guān)系Mann-whitneyU檢驗結(jié)果顯示，食管癌組與非食管癌組的每日吸煙量之間存在相關(guān)性(Z=13.21，P<0.001)，相對于不吸煙，吸煙與食管癌的OR值會隨著每日吸煙量的增加而增加，見表3。

表3 食管癌與非食管癌者每日吸煙量的比較 例

2.1.4 開始吸煙的年齡與食管癌的關(guān)系本研究將開始吸煙的年齡分為20歲及以前開始吸煙及20歲以后開始吸煙兩類，χ2檢驗結(jié)果顯示，食管癌組開始吸煙的年齡在與非食管癌組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.170，P=0.075>0.05)，見表4。

表4 食管癌與非食管癌中吸煙者開始吸煙年齡的比較 例

2.2 吸煙人群食管癌發(fā)病風(fēng)險的影響因素本研究中，共1 480人有吸煙史，在有吸煙史者中采用Cox回歸模型分析在從吸煙到食管癌的發(fā)生過程中，影響食管癌發(fā)病風(fēng)險的影響因素。模型中納入的變量包括性別、年齡、婚姻狀況、文化程度、飲水類型、飲酒、吸煙年限、每日吸煙量、腌菜及霉變食物食用狀況、是否喜食熱燙食物、進(jìn)食速度、是否暴飲暴食等。

Cox回歸結(jié)果顯示：年齡、飲酒史、喜食熱燙食物、食用霉變食物、進(jìn)食速度、吸煙年限、每日吸煙量是吸煙與食管癌發(fā)生風(fēng)險的影響(P均<0.05)。其中，60歲以上吸煙者發(fā)生食管癌的風(fēng)險是60歲以下者的2.54倍，HR及其95%CI為2.54(2.09，3.08)；吸煙者中，有飲酒史的食管癌發(fā)病風(fēng)險是不飲酒者的1.36倍，HR及其95%CI為1.36(1.18，1.57)；喜食熱燙食物及常吃霉變食物的吸煙者患食管癌的風(fēng)險高于不吃熱燙及霉變食物的人，其HR及其95%CI分別為1.24(1.06，1.45)、1.08(1.03，1.16)；吸煙者中，進(jìn)食速度快的人發(fā)生食管癌的風(fēng)險是速度慢者的1.60倍，進(jìn)食速度中等的人與進(jìn)食速度慢的人則發(fā)病風(fēng)險無差異(P>0.05)；在吸煙年限方面，吸煙超過30年的人的食管癌發(fā)病風(fēng)險是吸煙低于30年者的146倍，HR及其95%CI為146(79，269)；在每日吸煙量方面，每日多吸1支煙，則食管癌發(fā)病風(fēng)險會增加1%，HR及其95%CI為1.01(1.00，1.01)，見表5。

表5 吸煙人群食管癌發(fā)病風(fēng)險影響因素的COX回歸分析

3 討論

中醫(yī)古籍文獻(xiàn)中無“食管癌”病名的記載，根據(jù)其臨床癥狀將其歸屬“噎膈”范疇。其發(fā)生是一個多因素、多階段的漫長過程，而臨床上食管癌患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)往往是中晚期，預(yù)后較差，且食管癌5年生存率低于20%[10]。因此，在食管癌發(fā)生前即開展針對危險因素的干預(yù)，以降低食管癌發(fā)生的風(fēng)險，是預(yù)防食管癌的關(guān)鍵。由于吸煙在人群中的暴露率較高，我國吸煙人數(shù)超過3億，15歲及以上人群吸煙率為26.6%，其中成年男性吸煙率高達(dá)50.5%[11-12]，因此，本研究重點對吸煙人群食管癌的發(fā)病風(fēng)險及影響因素進(jìn)行了研究。

本研究結(jié)果顯示，吸煙與食管癌具有關(guān)聯(lián)性，且有吸煙史者患食管癌的危險是不吸煙者的2.32倍，吸煙者食管癌的發(fā)病風(fēng)險中有56.9%歸因于吸煙，提示吸煙在食管癌的發(fā)生中起到了非常重要的作用。并且相對于不吸煙的人群來說，吸煙與食管癌存在相關(guān)性，吸煙的年限越長、每日吸煙量越多，發(fā)生食管癌的風(fēng)險就越大，當(dāng)每日吸煙量在50支以上，其發(fā)病風(fēng)險是不吸煙者的5.78倍，這與已發(fā)表的研究結(jié)果是一致的[13-15]。煙草煙霧中至少含有60多種致癌物，如亞硝胺和多環(huán)芳烴等。這些致癌物侵犯食管上皮組織是致癌的直接途徑。當(dāng)人體暴露于這些致癌物中時，致癌物會引起體內(nèi)關(guān)鍵基因發(fā)生永久性突變并逐漸積累，正常生長調(diào)控機(jī)制失調(diào)，最終導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生[16-17]。本研究結(jié)果顯示，吸煙人群中食管癌發(fā)生的風(fēng)險與開始吸煙的年齡無關(guān)，提示開始吸煙的年齡對食管癌的發(fā)生可能影響不大，主要在于吸煙的年限長短。

COX回歸分析結(jié)果顯示，年齡、飲酒史、喜食熱燙食物、食用霉變食物、進(jìn)食速度、吸煙年限、每日吸煙量是吸煙人群中食管癌發(fā)病風(fēng)險的影響因素。

60歲以上的吸煙者發(fā)生食管癌的風(fēng)險高于60歲以下者，隨著年齡的增加，機(jī)體對食管損傷的修復(fù)能力及調(diào)節(jié)能力下降。在吸煙者中，有飲酒史者發(fā)生食管癌的風(fēng)險更高。有研究表明，乙醇的致癌機(jī)制與乙醇的代謝密切相關(guān)，乙醇進(jìn)入機(jī)體后被乙醇脫氫酶氧化成乙醛，乙醛可導(dǎo)致DNA各種形式的損害，包括DNA加合物、單鏈和/或雙鏈斷裂點突變等[18]。飲酒還可能與吸煙有協(xié)同效應(yīng)，增加吸煙對機(jī)體的致癌作用。

本研究結(jié)果顯示，吸煙人群中，有喜食熱燙食物、經(jīng)常吃霉變食物及進(jìn)食速度快等不良飲食習(xí)慣者會增加發(fā)生食管癌的風(fēng)險。有研究表明，70 ℃以上的食物會對食管黏膜上皮細(xì)胞的增殖周期產(chǎn)生嚴(yán)重影響，而長期反復(fù)的熱刺激會促使食管發(fā)生癌變[19]。中醫(yī)認(rèn)為，外邪直中、食管反復(fù)損傷是導(dǎo)致食管癌的直接病因，而熱燙食物則屬直中之外邪[20]。霉變食物中含有黃曲霉毒素、鐮刀菌毒素、亞硝胺等致癌物質(zhì)，經(jīng)常食用霉變食物會增加食管癌的發(fā)生風(fēng)險。而進(jìn)食速度過快可能會加重消化系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)，增加食管不良刺激及發(fā)生慢性損傷的概率，從而增加了細(xì)胞增生癌變的概率[21]。在吸煙人群中，吸煙年限≥30年者，其發(fā)生食管癌的風(fēng)險顯著高于吸煙年限<30年者，而且隨著每日吸煙量的增加，食管癌發(fā)病風(fēng)險也在增加，說明吸煙暴露的時間越長、暴露劑量越高，食管癌的發(fā)生風(fēng)險也越高。

基于本研究結(jié)果，食管癌的一級預(yù)防應(yīng)主要針對可改變的危險因素，如不良的行為習(xí)慣和飲食習(xí)慣。應(yīng)在人群中積極開展控?zé)煹慕】到逃⒅贫責(zé)熜袆佑媱?、提高公眾對煙草危害的認(rèn)識，降低人群吸煙率。而在吸煙人群中，不僅要積極推進(jìn)戒煙干預(yù)，還要限制酒的攝入、養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣，從而有效預(yù)防食管癌的發(fā)生發(fā)展。