王 旭，朱晨江，張一恒，譚 劍，李曉華

（科萊恩化工科技（上海）有限公司，上海 201108）

近10年來(lái)農(nóng)藥制劑中懸浮劑的登記狀態(tài)一直保持上升趨勢(shì)，其中以水懸浮劑居多。該劑型以水為環(huán)保型分散連續(xù)相，將低水溶性活性物原料和輔助功能性的潤(rùn)濕分散劑、加強(qiáng)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的增稠劑、確保低溫穩(wěn)定的防凍劑、加工與使用過(guò)程中提高效率的消泡劑等混合均勻，再由高效砂磨機(jī)精細(xì)研磨制成[1]。水懸浮劑可用水任意稀釋后使用，具有高效、快捷、耐雨水沖刷、防治效果穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)在現(xiàn)代農(nóng)藥劑型研究中占據(jù)非常重要的地位[2-3]。然而，懸浮劑自身的不穩(wěn)定因素較多，又有重力作用、顆粒間的范德華力和奧斯瓦爾德熟化等作用影響[4]，產(chǎn)品在貨架期存在結(jié)底、膏化、析水、懸浮率差等現(xiàn)象，降低了制劑的商品性能[5-6]，因此，需要篩選適合的潤(rùn)濕分散劑[7-8]和結(jié)構(gòu)增稠劑，來(lái)提高該劑型配方的穩(wěn)定性。

甲維鹽（Emamectin benzoate）是一種殺蟲(chóng)活性?xún)?yōu)異且具有廣闊前景的新型半合成抗生素類(lèi)生物型殺蟲(chóng)劑。其作用機(jī)理與阿維菌素相似，主要在害蟲(chóng)取食后，引發(fā)害蟲(chóng)體內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞傳導(dǎo)功能紊亂和麻痹，進(jìn)而停止取食[9]。甲維鹽多用于鱗翅目、纓翅目和部分刺吸式害蟲(chóng)等在葉菜類(lèi)蔬菜、蘋(píng)果、梨、水稻和大田玉米等農(nóng)作物上的防治，市場(chǎng)潛力巨大。

茚蟲(chóng)威（Indoxacarb）是一種新型 二嗪類(lèi)殺蟲(chóng)劑，對(duì)鱗翅目害蟲(chóng)各齡期幼蟲(chóng)和卵具有觸殺和胃毒作用，主要作用于昆蟲(chóng)神經(jīng)細(xì)胞的鈉離子通道[10-11]。茚蟲(chóng)威對(duì)非靶標(biāo)生物（哺乳動(dòng)物、家畜）安全，在作物中殘留期短，可作為替代傳統(tǒng)有機(jī)磷類(lèi)、菊酯類(lèi)殺蟲(chóng)劑的最佳推薦藥劑。該藥劑在美國(guó)登記后，又在世界多個(gè)國(guó)家取得登記使用。

殺蟲(chóng)劑復(fù)配使用，除了擴(kuò)大生物的有效防治范圍，還能降低單劑過(guò)量使用導(dǎo)致害蟲(chóng)的抗藥性趨勢(shì)加重，一定程度保證了藥劑的持效期。查閱田間防效報(bào)告及農(nóng)技推廣中心的推薦，甲維鹽和茚蟲(chóng)威的復(fù)配作為防治草地貪夜蛾的首選推薦生物農(nóng)藥，還對(duì)稻縱卷葉螟、斜紋夜蛾、甘藍(lán)夜蛾等害蟲(chóng)有突出的防效[12-13]，但國(guó)內(nèi)企業(yè)使用的甲維鹽原藥存在一個(gè)普遍的問(wèn)題，即甲維鹽B1原藥含量較低（約為60%～80%），副產(chǎn)物較多（約為20%～40%）。這些因素易導(dǎo)致甲維鹽在砂磨和貯存過(guò)程中出現(xiàn)膏化、結(jié)塊和析水等現(xiàn)象，所以研究甲維鹽及其復(fù)配懸浮劑過(guò)程中，優(yōu)先篩選合適的潤(rùn)濕分散助劑[14-15]。通過(guò)與已登記甲維鹽·茚蟲(chóng)威懸浮劑企業(yè)的溝通得知，其制劑成品仍存在貨架穩(wěn)定期短，懸浮率逐步降低等棘手問(wèn)題。本文在通過(guò)流點(diǎn)法優(yōu)選助劑種類(lèi)基礎(chǔ)上，采用正交試驗(yàn)方法[16]對(duì)影響其物理穩(wěn)定性的各因素進(jìn)行分析，獲得甲維鹽·茚蟲(chóng)威懸浮劑最佳配方。再以不同批次的原藥相互組合驗(yàn)證，最終研制出各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)異的16%甲維鹽·茚蟲(chóng)威懸浮劑，為提高甲維鹽和茚蟲(chóng)威復(fù)配懸浮劑研發(fā)的成功率提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 供試藥劑

本試驗(yàn)所用藥劑如表1所示。

表1 供試藥劑信息

1.2 試驗(yàn)儀器

PE-075型立式砂磨機(jī)，德國(guó)耐馳機(jī)械儀器公司；T-25型均質(zhì)高剪切分散機(jī)、ROTAVISC lo-vi Complete旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)，德國(guó)IKA公司；BT-9300S型激光粒度儀，丹東百特儀器有限公司；primaide型高效液相色譜儀，日本日立高新有限公司；OGH-60型恒溫烘箱，賽默飛世爾科技有限公司；MIR-245低溫恒溫箱，日本松下電器有限公司；ML4002T型電子天平、S210-B型pH計(jì)，瑞士梅特勒-托利多有限公司；K-100型表面張力儀、DSA-25型接觸角測(cè)量?jī)x，德國(guó)KRUSS科學(xué)儀器有限公司。

1.3 懸浮劑加工方法

預(yù)先用粉碎機(jī)將甲維鹽原藥和茚蟲(chóng)威原藥粉碎，再將潤(rùn)濕分散劑等各組分按配方比例添加，充分混均5 min后移至研磨機(jī)，隨后加入1.5倍量的氧化鋯珠，并通入冷卻水在1 500 r/min轉(zhuǎn)速下進(jìn)行研磨。1.5 h后，用BT-9300S型激光粒度儀檢測(cè)粒徑范圍，待粒徑D90≤5 μm，過(guò)濾，即可得到16%甲維鹽·茚蟲(chóng)威懸浮劑成品。

1.4 潤(rùn)濕分散劑種類(lèi)的選擇

稱(chēng)取研磨后的甲維鹽和茚蟲(chóng)威混合物5.0 g（精確至0.000 1 g）在容器內(nèi)，逐步滴加所選的5%潤(rùn)濕分散劑的水溶液，用玻璃棒充分研磨攪拌，記錄糊狀混合物從玻璃棒上滴下時(shí)，滴加分散劑水溶液的劑量（精確至0.000 1 g），需至少重復(fù)3次[17]。計(jì)算分散劑的流點(diǎn)，為分散劑水溶液的滴加量與農(nóng)藥混合物的質(zhì)量的比值。

1.5 潤(rùn)濕分散劑配方的選擇

參考李北興等[5]試驗(yàn)設(shè)計(jì)，試驗(yàn)共設(shè)分散劑磷酸酯、聚羧酸酯和潤(rùn)濕劑EO/PO嵌段類(lèi)聚醚3個(gè)因素，每個(gè)因素設(shè)3個(gè)水平，選取L9（33）正交設(shè)計(jì)表的前3列進(jìn)行試驗(yàn)（表2）。根據(jù)篩選出流點(diǎn)較低的潤(rùn)濕分散劑，采用正交設(shè)計(jì)，考慮不同因素水平下的組合，結(jié)合懸浮劑體系中因變量的技術(shù)指標(biāo)測(cè)定，如熱貯穩(wěn)定性、析水率、熱貯后懸浮率和粒徑漲幅情況，確定出最適合的配方選用量。

表2 潤(rùn)濕分散劑用量的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表

1.6 懸浮劑各項(xiàng)性能指標(biāo)測(cè)定

懸浮劑產(chǎn)品檢測(cè)項(xiàng)目指標(biāo)為外觀狀態(tài)、入水分散性、pH值、黏度和貯存穩(wěn)定性等[17]，操作方法如下。

（1）根據(jù)國(guó)際農(nóng)藥分析協(xié)作委員會(huì)（CIPAC）《懸浮劑自發(fā)分散性MT160》[18]，測(cè)定分散性。

（2）根據(jù)GB/T 20693—2006《甲氨基阿維菌素原藥》[19]和HG/T 4933—2016《茚蟲(chóng)威原藥》[20]，測(cè)定有效成分含量及分解率。

（3）根據(jù)GB/T 14825—2006《農(nóng)藥懸浮率測(cè)定方法》[21]，測(cè)定農(nóng)藥懸浮率。

（4）根據(jù)GB/T 1601—1993《農(nóng)藥pH值測(cè)定方法》[22]，測(cè)定pH值。

（5）根據(jù)GB/T 31737—2015《農(nóng)藥傾倒性測(cè)定方法》[23]，測(cè)定傾倒性。

（6）根據(jù)GB/T 28137—2011《農(nóng)藥持久起泡性測(cè)定方法》[24]，測(cè)定持久起泡性。

（7）根據(jù)NY/T 1860.21—2016《農(nóng)藥理化性質(zhì)測(cè)定試驗(yàn)導(dǎo)則第21部分：黏度》[25]，測(cè)定黏度。

（8）根據(jù)GB/T 19136—2021《農(nóng)藥熱貯穩(wěn)定性測(cè)定方法》[26]，測(cè)定熱貯穩(wěn)定性。

（9）根據(jù)GB/T 19137—2003《農(nóng)藥低溫穩(wěn)定性測(cè)定方法》[27]，測(cè)定低溫穩(wěn)定性。

（10）根據(jù)NY/T 1860.32—2016《農(nóng)藥理化性質(zhì)測(cè)定試驗(yàn)導(dǎo)則 第32部分：粒徑分布》[28]，測(cè)定粒徑大小。

1.7 懸浮劑表面張力和接觸角的測(cè)定

采用K-100型表面張力儀進(jìn)行表面張力測(cè)定。在25℃條件下配制1 000倍的稀釋處理液。將稀釋液放置于KRUSS測(cè)試皿中，將鉑金板懸掛至水平鉤上，使用操作盤(pán)的“上升”鍵，使鉑金板懸置于至液體表面上方5～7 mm處停止，點(diǎn)擊“測(cè)試開(kāi)始”，機(jī)器將自動(dòng)記錄，重復(fù)3次取平均值。

采用DSA-25型接觸角測(cè)量?jī)x進(jìn)行接觸角測(cè)定。以石蠟紙片為固定面，在25℃條件下配制1 000倍的稀釋處理液。開(kāi)機(jī)后點(diǎn)開(kāi)測(cè)量軟件，通過(guò)顯示觀察，微調(diào)工作臺(tái)與注射器頭至最佳位置，然后注液，保持液滴懸掛于針頭，控制工作臺(tái)上升，當(dāng)液滴接觸到固定面時(shí)，讓工作臺(tái)快速脫離，捕捉液滴兩側(cè)夾角與固定面水平線重合的圖像，運(yùn)行軟件的切線法測(cè)量，重復(fù)3次取平均值。

1.8 田間藥效試驗(yàn)

試驗(yàn)設(shè)在江蘇省邳州市新河鎮(zhèn)閆老莊村的水稻田，在稻縱卷葉螟發(fā)生期且1～2齡幼蟲(chóng)較集中的地塊進(jìn)行試驗(yàn)。本試驗(yàn)共設(shè)置5個(gè)處理，其中4組處理分別為含3%不同增效劑的制劑樣品，另設(shè)置市售成品16%甲維鹽·茚蟲(chóng)威懸浮劑為對(duì)照，各處理均按16%甲維鹽·茚蟲(chóng)威懸浮劑用量36 g a.i./hm2（即制劑1 000倍稀釋?zhuān)┻M(jìn)行對(duì)比，每個(gè)處理3次重復(fù)，隨機(jī)排列，于藥后3、7和14 d調(diào)查各小區(qū)活蟲(chóng)數(shù)，統(tǒng)計(jì)蟲(chóng)口數(shù)，并按式（1）、（2）分別計(jì)算蟲(chóng)口減退率和防效。

2 結(jié)果與分析

2.1 潤(rùn)濕分散介質(zhì)的篩選

2.1.1 潤(rùn)濕分散劑種類(lèi)的初篩

在懸浮劑加工過(guò)程中，原藥粒子在研磨中被不斷擠壓粉碎后會(huì)加劇其比表面積的增大，并且體系內(nèi)界面能增強(qiáng)，而粒子間更容易受范德華引力的作用，發(fā)生聚集、絮凝、結(jié)塊等問(wèn)題，從而降低懸浮劑的穩(wěn)定性[29]。利用潤(rùn)濕分散劑對(duì)原藥的流點(diǎn)差異，可縮小潤(rùn)濕分散劑種類(lèi)及用量范圍[30]。通過(guò)15種潤(rùn)濕分散劑流點(diǎn)測(cè)試（表3），初步篩選出流點(diǎn)值較低的Dispersogen LFH、Dispersogen C 4020和Synergen 848不同類(lèi)型的潤(rùn)濕分散劑，說(shuō)明該3種助劑對(duì)原藥有較高的分散性能。

表3 不同種類(lèi)潤(rùn)濕分散劑流點(diǎn)的測(cè)試結(jié)果

2.1.2 潤(rùn)濕分散劑最佳配方的篩選

由表4可知，除了樣品Q(chēng)1～Q2有嚴(yán)重的凝固現(xiàn)象外，Q3～Q9入水分散性?xún)?yōu)良，產(chǎn)品析水率在8.0%～23.0%，沒(méi)有發(fā)生絮凝、結(jié)塊現(xiàn)象。熱貯前樣品Q(chēng)1～Q9的檢測(cè)粒徑D50值為1.551～2.566 μm，D90值為4.397～9.464 μm，樣品在熱貯后的粒徑增長(zhǎng)范圍在15%～40%內(nèi)。

表4 不同潤(rùn)濕劑正交試驗(yàn)各樣品性能測(cè)試結(jié)果

為了得到最佳的配方配比，本方案著重因變量參考標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判定懸浮劑的穩(wěn)定性。在分散劑方面：對(duì)比熱貯流動(dòng)性及入水分散性結(jié)果可以得到2.0%～3.0%的Dispersogen LFH遠(yuǎn)好于1.0%水平；觀察熱貯析水率與研磨效率結(jié)果也同上，3.0%的Dispersogen LFH最佳。對(duì)比熱貯懸浮率的結(jié)果，Dispersogen C 4020用量為1.5%水平時(shí)，性能指標(biāo)與用量為2.5%和3.5%時(shí)相差不大；單從熱貯析水率的結(jié)論看，用量為1.5%水平的熱貯析水率最低可到8%。在潤(rùn)濕劑方面：在衡量熱貯析水率，熱貯懸浮率及粒徑漲幅控制上，Synergen 848最優(yōu)用量為2.0%，為樣品Q(chēng)8，其熱貯后析水率最低可達(dá)8.0%，以及95%以上的懸浮率和15%以?xún)?nèi)的粒徑漲幅。從5種因變量指標(biāo)綜合考慮，得出最佳配方配比為潤(rùn)濕分散劑Dispersogen LFH、C 4020和Synergen 848搭配使用且用量分別為3.0%、1.5%和2.0%時(shí)，析水率最低，研磨粒徑最小，漲幅最低，制劑熱貯流動(dòng)性良好，懸浮率較高，穩(wěn)定性好。

2.2 pH調(diào)節(jié)劑的選擇及加入量的確定

農(nóng)藥的分解率是產(chǎn)品質(zhì)量控制的重要指標(biāo)，但有效成分在不同酸堿度條件下的分解率各不相同。農(nóng)藥有效成分一般在貯存環(huán)境pH值為6.8～7.2范圍內(nèi)穩(wěn)定，個(gè)別原藥如功夫菊酯、噻蟲(chóng)嗪等需要在酸性條件下確保穩(wěn)定。查閱資料得知，茚蟲(chóng)威在弱酸（pH值4～6）條件下分解率更低[31]。因此，本方案選取冰乙酸、檸檬酸和硼酸等酸性pH調(diào)節(jié)劑，經(jīng)過(guò)熱貯14 d來(lái)檢測(cè)其對(duì)甲維鹽與茚蟲(chóng)威含量和穩(wěn)定性的影響。由表5可知，該體系在處于pH值6.0～6.5之間時(shí)穩(wěn)定性相對(duì)較高，再以甲維鹽與茚蟲(chóng)威熱貯分解率為判定依據(jù)，最終選擇0.3%檸檬酸（w/w）和0.2%硼酸（w/w）配比作為本方案的pH調(diào)節(jié)劑最佳組合。

表5 不同pH值對(duì)懸浮劑體系穩(wěn)定性與原藥熱貯分解率的影響

2.3 增稠劑的選擇及用量的確定

結(jié)構(gòu)型增稠劑是懸浮劑體系中物理穩(wěn)定性關(guān)鍵的成分。據(jù)報(bào)道，pH值較低時(shí)，檸檬酸導(dǎo)致黃原膠復(fù)配體系的黏度下降，分子間氫鍵開(kāi)鏈與舒展[32]。本試驗(yàn)通過(guò)在檸檬酸與硼酸的酸性體系下，篩選不同常用類(lèi)型的結(jié)構(gòu)增稠劑，及最佳用量來(lái)確保制劑黏度范圍的穩(wěn)定性[17]。其篩選種類(lèi)及用量見(jiàn)表6。

由表6可知，黃原膠和硅酸鎂鋁SF-04在上述酸性體系下，配方的分散性或穩(wěn)定性不合格，而在僅使用氣相二氧化硅或者有機(jī)膨潤(rùn)土?xí)r，體系黏度較低，穩(wěn)定性仍需提高，因此選擇有機(jī)膨潤(rùn)土和氣相二氧化硅搭配使用。通過(guò)對(duì)黏度、入水分散性及熱貯情況觀察，確定16%甲維鹽·茚蟲(chóng)威懸浮劑最終增稠劑加入量為2.0%有機(jī)膨潤(rùn)土F102＋2.0%氣相二氧化硅HDK N20。

表6 不同種類(lèi)增稠劑及用量對(duì)體系穩(wěn)定性的測(cè)定結(jié)果

2.4 防凍劑的選擇

因?yàn)閼腋┑膽?yīng)用區(qū)域較廣，為確保市場(chǎng)上懸浮劑貯存貨架期的質(zhì)量穩(wěn)定，尤其北方低溫貯存條件下，配方中需選用性能優(yōu)異并提升穩(wěn)定性的防凍劑。結(jié)合市場(chǎng)需求及凍融試驗(yàn)結(jié)果，選擇加入5%乙二醇、5%丙二醇、5%丙三醇和5%尿素來(lái)測(cè)試。通過(guò)對(duì)低溫析晶現(xiàn)象、粒徑漲幅變化、熱貯穩(wěn)定性等因素來(lái)確定防凍劑。由表7可知，在以上主流的防凍劑中，除了尿素在低溫有微析晶且恢復(fù)室溫?zé)o法恢復(fù)外，其他3種防凍劑低溫均無(wú)析晶現(xiàn)象發(fā)生，而乙二醇、丙二醇在熱貯后析水率均比丙三醇高50%以上，且粒徑增幅大于60%，唯有丙三醇粒徑漲幅不足25%，因此確定該制劑體系的防凍劑為丙三醇。

表7 防凍劑的篩選結(jié)果

2.5 增效劑的選擇及田間藥效試驗(yàn)

為積極響應(yīng)國(guó)家提倡的“減量增效”策略，提高對(duì)害蟲(chóng)的防治效果，遂本文開(kāi)展了增效劑的篩選工作。首先仍以穩(wěn)定性等技術(shù)指標(biāo)來(lái)判定，再測(cè)定增效劑在相同質(zhì)量濃度下（農(nóng)田用藥的推薦劑量36 g a.i./hm2）對(duì)比其表面張力[33]和接觸角大小及田間藥效來(lái)確定最終結(jié)果（表8、表9）。

由表8可知，除增效劑KT出現(xiàn)熱貯凝固外，其余增效劑JFC、APG 0810和GA在熱貯穩(wěn)定性觀察中都僅是析水問(wèn)題。本文還發(fā)現(xiàn)增效劑APG 0810在低溫貯存中有微量析晶現(xiàn)象，且Synergen GA熱貯析水率最低，為5.2%。KT具有較低表面張力和接觸角，即低于作物水稻、茄子、豇豆等蔬菜的葉片臨界表面張力值（37.1～44.2 mN·m-1），從而表現(xiàn)出潤(rùn)濕性能更好，有利于藥劑的鋪展，提高害蟲(chóng)取食后的積累量。

表8 不同增效劑對(duì)懸浮劑的穩(wěn)定性與潤(rùn)濕性能的影響

由表9可知，含不同增效劑的制劑對(duì)稻縱卷葉螟3 d的防效比市售成品對(duì)照高10%以上，而且在7和14 d的防治效果依然穩(wěn)定；使用Synergen GA為增效劑的防治效果持效期較好，施藥14 d后防效略高于其他3組增效劑處理。因此，綜合考慮制劑穩(wěn)定性及田間防治效果，確定選用Synergen GA為增效劑。

表9 含不同增效劑的制劑對(duì)田間稻縱卷葉螟的防效

2.6 配方的確定及質(zhì)量控制指標(biāo)

根據(jù)以上試驗(yàn)結(jié)果，當(dāng)16%甲維鹽·茚蟲(chóng)威懸浮劑含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3% Dispersogen LFH、1.5%Dispersogen C 4020、2% Synergen 848、3% Synergen GA時(shí)較為理想；pH值調(diào)節(jié)劑：0.3%檸檬酸、0.2%硼酸；增稠劑：2.0%有機(jī)膨潤(rùn)土F102、2.0%氣相法二氧化硅HDK N20、5%丙三醇和0.2%消泡劑SGA 1572，用去離子水補(bǔ)足至100%。

甲維鹽和茚蟲(chóng)威懸浮劑的質(zhì)量控制指標(biāo)及檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表10。16%甲維鹽·茚蟲(chóng)威懸浮劑能夠滿足企業(yè)質(zhì)量控制的各項(xiàng)指標(biāo)，尤其在制劑的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性方面較好。

表10 16%甲維鹽·茚蟲(chóng)威懸浮劑質(zhì)量控制指標(biāo)及檢測(cè)結(jié)果

2.7 配方的通用性與適應(yīng)性測(cè)定

分別收集到68.0%、70.3%、72.8%、73.3%和74.0%甲維鹽原藥；95.0%和95.4%茚蟲(chóng)威2批次原藥。隨后相互組合進(jìn)行配方穩(wěn)定性測(cè)試10次，結(jié)果見(jiàn)表11。16%甲維鹽·茚蟲(chóng)威懸浮劑各批次間原藥組合的低溫及熱貯穩(wěn)定性均良好，符合標(biāo)準(zhǔn)要求，說(shuō)明該配方適應(yīng)性較好。

表11 甲維鹽與茚蟲(chóng)威相互組合穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果

3 結(jié) 論

通過(guò)對(duì)潤(rùn)濕分散劑不斷精篩用量，以及改變常規(guī)增稠劑體系，選擇抗凍性最佳的丙三醇和體系穩(wěn)定性影響最小的增效劑GA，可得到質(zhì)量可靠、穩(wěn)定性?xún)?yōu)異的16%甲維鹽·茚蟲(chóng)威懸浮劑配方。

本配方的懸浮率指標(biāo)高，傾倒后殘余物較少，且粒徑分布范圍窄，有利于提高生產(chǎn)效率。其中，研磨粒徑D50值穩(wěn)定在2 μm以?xún)?nèi)，D90值在5 μm以?xún)?nèi)。該懸浮劑與傳統(tǒng)的甲維鹽微乳劑相比，沒(méi)有使用VOC有機(jī)溶劑，對(duì)生產(chǎn)者與使用者安全；助劑總量低，在降低生產(chǎn)成本時(shí)，有較好的潤(rùn)濕鋪展性能和良好的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性，確保在市場(chǎng)使用時(shí)藥效發(fā)揮的穩(wěn)定性，提高了甲維鹽與茚蟲(chóng)威復(fù)配懸浮劑的市場(chǎng)應(yīng)用程度。