張 磊 張 靜 萬(wàn)冬桂

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029

乳腺癌目前已成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，積極防治乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展可以有效降低全球癌癥負(fù)擔(dān)[1]，隨著抗癌新藥的不斷出現(xiàn)，乳腺癌患者生存率在不斷提高，但仍有15%～30%的乳腺癌患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[2]。一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移則預(yù)后極差，激素受體陰性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）陽(yáng)性、組織學(xué)分級(jí)高、從確診乳腺癌到發(fā)生腦轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間短、確診乳腺癌時(shí)年齡＜40 歲均為患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[3]。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤分為實(shí)性和囊性兩類，臨床以實(shí)體瘤多見，液化壞死后形成囊性轉(zhuǎn)移瘤較為罕見，且其生物學(xué)特性較為特殊，給臨床的診治提出了更高的要求。本文基于文獻(xiàn)對(duì)乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移作一綜述，以期引起臨床醫(yī)師的重視，及時(shí)采取個(gè)性化治療，最大程度改善患者預(yù)后。

1 臨床特征

由于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)迅速，中心血供較差，當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生壞死液化后形成的囊性病變體積大于病灶總體積的50%時(shí)，即為囊性腦轉(zhuǎn)移瘤，囊腫的形成機(jī)制尚不完全清楚，可能與液化壞死后的組織向腫瘤內(nèi)聚集，并以一定形式擴(kuò)張有關(guān)，也可能與血腦屏障的破壞和隨后的水腫過程有關(guān)。囊性腦轉(zhuǎn)移瘤體積大，腫瘤細(xì)胞主要分布在囊壁、瘤體內(nèi)囊液較多是其最重要的特征[4]。乳腺癌囊性病變的發(fā)生率與年齡關(guān)系密切，當(dāng)診斷為乳腺癌的年齡≤40 歲，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的年齡≤45 歲時(shí)，囊性病變的風(fēng)險(xiǎn)增高[5]，故年輕乳腺癌患者應(yīng)高頻率隨訪復(fù)查以避免囊性病變的發(fā)生。此外，囊性瘤在顱內(nèi)的分布也有一定的規(guī)律，Ebinu等[6]研究中共納入73 個(gè)病例，117 個(gè)囊性病灶，結(jié)果顯示常見的轉(zhuǎn)移部位為額葉，其次為頂葉和小腦。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究也顯示，顱內(nèi)囊性瘤灶分布幕上區(qū)以額葉、頂葉為主，幕下區(qū)以小腦為主[7-8]，與外文文獻(xiàn)報(bào)道一致。

2 診斷

乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移瘤所引起的癥狀與實(shí)體瘤相似，但因其瘤體更大，故癥狀更為嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為頭痛、惡心嘔吐、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙、視覺障礙等，其機(jī)制與腦組織受壓和神經(jīng)損傷有關(guān)。對(duì)于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷主要是依靠CT 和MRI，實(shí)體瘤以小瘤體、大水腫為特點(diǎn)，而囊性腦轉(zhuǎn)移瘤有其自身的影像學(xué)特點(diǎn)，主要從囊壁、囊液和瘤周水腫3 個(gè)方面來判斷分析。囊壁主要分為光滑型、粗糙型和結(jié)節(jié)型[7-8]，其在CT 上的影像學(xué)表現(xiàn)會(huì)因形態(tài)、厚度的不同以及鈣化或結(jié)節(jié)的存在而呈現(xiàn)等密度或稍高密度影，囊液在CT 上表現(xiàn)為與腦脊液密度相似的影像，而在MRI檢查中，T1 加權(quán)像（T1WI）為低信號(hào)，T2 加權(quán)像（T2WI）為高信號(hào)，增強(qiáng)掃描一般不會(huì)有強(qiáng)化。此外，瘤周水腫呈棕櫚葉樣或者指套樣改變，也是囊性腦轉(zhuǎn)移瘤的重要特征[9-10]。除CT 及MRI 檢查外，也有文獻(xiàn)報(bào)道神經(jīng)內(nèi)窺鏡可用于囊性腦腫瘤的檢查，其圖像特點(diǎn)主要為血管呈網(wǎng)狀或蔥皮樣的廣泛增生[11]。依托乳腺癌患者顱腦CT 及MRI 檢查，并結(jié)合相應(yīng)臨床癥狀，囊性轉(zhuǎn)移瘤的診斷可基本明確，但在實(shí)際診斷過程中可采用多學(xué)科診療模式，因乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者往往病情復(fù)雜，以多學(xué)科專業(yè)人員為依托可有效整合醫(yī)療資源，為患者提供最佳診斷支持[12]。

3 治療

3.1 手術(shù)

對(duì)于乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)為傳統(tǒng)的治療手段，但是由于囊性轉(zhuǎn)移瘤病灶較大，內(nèi)有囊液，含有腫瘤細(xì)胞的囊壁較薄，一旦術(shù)中破裂，容易造成腫瘤轉(zhuǎn)移和癌性腦膜炎，且乳腺癌患者多為女性，對(duì)手術(shù)耐受性差，這些因素都對(duì)手術(shù)造成了較大的困難[13]，Okuda 等[14]研發(fā)的一項(xiàng)新技術(shù)可有效改善囊壁切除不完全、手術(shù)難度大的弊端，即在手術(shù)過程中，先將囊腫內(nèi)容物吸出，然后將自體纖維蛋白膠注入囊性瘤灶內(nèi)部，使其整體固化，從而有利于腫塊和囊壁的完整切除。對(duì)于乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者而言，雖手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和難度受到更多因素的影響，但經(jīng)整體評(píng)估后，能耐受手術(shù)者仍應(yīng)首選手術(shù)治療，一方面手術(shù)可以快速減輕患者的臨床癥狀，另一方面，由于36.3%的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者會(huì)出現(xiàn)激素受體和Her-2 狀態(tài)的改變[15]，故手術(shù)對(duì)于明確腦轉(zhuǎn)移瘤與乳腺原發(fā)腫瘤在受體狀態(tài)及分子亞型上是否一致也具有重要意義。

3.2 全腦放療

全腦放療也是惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者的常規(guī)治療手段，即對(duì)全部腦實(shí)質(zhì)行無(wú)差別照射，其有效率達(dá)60%[16]。Kim 等[17]回顧性研究表明，將全腦放療作為晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的初始治療效果明顯，可以有效提高患者的總生存期（overall survival，OS），然而全腦放療也有較多的副作用，以腦水腫常見，此外還可能出現(xiàn)放射性腦損傷，降低免疫功能，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[18]，故應(yīng)配合其他治療方式以優(yōu)化最終療效。一般而言，乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移瘤患者并不推薦行全腦放療，因?yàn)槟倚圆∽凅w積較大且對(duì)放療不敏感，但一項(xiàng)研究表明經(jīng)全腦放療后的囊性腦轉(zhuǎn)移瘤患者與實(shí)體腦轉(zhuǎn)移瘤患者在預(yù)后方面沒有太大差異，只是囊性腦轉(zhuǎn)移瘤瘤體縮小速度更慢[19]，故經(jīng)綜合評(píng)估后，全腦放療可作為乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者的一種治療選擇。

3.3 立體定向穿刺聯(lián)合伽馬刀

立體定向穿刺聯(lián)合伽馬刀定位精準(zhǔn)，副作用少，且考慮到了囊性病變的特點(diǎn)，是目前研究的熱點(diǎn)，因囊性成分對(duì)放療無(wú)反應(yīng)性，加大放療劑量可能會(huì)造成更多并發(fā)癥，而減少劑量又可能達(dá)不到治療效果，故先行穿刺引流再行伽馬刀治療，這樣做的主要目的是減少瘤體體積，減輕臨床癥狀，增強(qiáng)伽馬刀療效，可作為乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者治療的優(yōu)先選擇。Higuchi等[20]研究顯示立體定向穿刺結(jié)合伽馬刀的治療模式是治療囊性轉(zhuǎn)移瘤的有效方法，治療結(jié)束后患者總體腫瘤控制率達(dá)76%，其中7 例乳腺癌患者平均OS達(dá)15 個(gè)月。鄭宏偉等[21]研究顯示，以立體定向穿刺結(jié)合伽馬刀為治療手段治療囊性腦轉(zhuǎn)移瘤，可以有效提高患者的中位生存時(shí)間和2 年生存率，且患者癥狀的總緩解率可達(dá)85.11%。賀選等[22]單用伽馬刀治療顱內(nèi)囊變性轉(zhuǎn)移瘤，發(fā)現(xiàn)其療效與治療實(shí)體瘤相似，患者中位生存時(shí)間可達(dá)15.3 個(gè)月，表明單用伽馬刀治療囊性轉(zhuǎn)移瘤患者也可獲益。此外，也有研究顯示伽馬刀主要適用于瘤體較小的病灶，且出現(xiàn)劑量相關(guān)性的副作用較多，而射波刀患者耐受性好，更適合于病灶較大的囊性轉(zhuǎn)移瘤患者[23]。臨床中，對(duì)于乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者可優(yōu)先選用立體定向穿刺聯(lián)合伽馬刀的治療方案，若病灶所在部位難以穿刺，可單行伽馬刀治療，若患者耐受性差、瘤灶體積大，也可考慮射波刀治療。

3.4 內(nèi)科治療

由于血腦屏障和血腦腫瘤屏障的存在會(huì)阻礙化療及靶向藥物作用的發(fā)揮[24]，進(jìn)而影響內(nèi)科治療方案的制訂，但隨著針對(duì)乳腺癌靶向和免疫治療相關(guān)藥物的出現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后已得到較大改善，當(dāng)患者不能耐受放療、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目較多、瘤體顱內(nèi)位置較深難以手術(shù)者應(yīng)積極進(jìn)行全身治療。文獻(xiàn)報(bào)道[13]囊性腦轉(zhuǎn)移瘤的治療方案為尼莫司汀配合長(zhǎng)春新堿或甲氨蝶呤、阿糖胞苷聯(lián)合地塞米松，替莫唑胺也可供選擇，化療藥物配合Ommaya 囊置入術(shù)行囊內(nèi)化療可提高客觀有效率及患者耐受性[25]。對(duì)于乳腺癌患者來說，囊性腦轉(zhuǎn)移臨床相對(duì)少見，缺乏相關(guān)臨床研究，治療方面可參照實(shí)體瘤，即以分子分型為基礎(chǔ)，相應(yīng)地選用靶向、化療、內(nèi)分泌治療等。研究顯示Her-2 陽(yáng)性的乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率最高[26]，相應(yīng)的囊性病變風(fēng)險(xiǎn)也增高，曲妥珠單抗可以有效治療Her-2 陽(yáng)性乳腺癌，但其在顱內(nèi)的作用尚不清楚，而拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱可能是更好的選擇[27]。也有研究顯示吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療Her-2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的總有效率和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間均優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱[28]。三陰性乳腺癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也很高[29]，且由于侵襲性強(qiáng)，瘤灶易缺血而易發(fā)生囊性病變，常規(guī)化療對(duì)其療效有限，但He 等[30]開發(fā)的一種血腦屏障穿透性兩親聚合物-脂質(zhì)納米粒子系統(tǒng)，能夠有效遞送化療藥物至腦內(nèi)，提高化療藥物濃度來治療三陰性乳腺癌顱內(nèi)病灶。此外，阿替利珠單抗、帕博利珠單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑也展現(xiàn)出良好的治療前景[31]。激素受體陽(yáng)性、Her-2 陰性的患者一般不會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，一旦出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，除常規(guī)內(nèi)分泌治療外，可聯(lián)合應(yīng)用CKD4/6 抑制劑，其顱內(nèi)臨床受益率可達(dá)25%，平均無(wú)進(jìn)展生存期為4.4 個(gè)月[32]。此外，與實(shí)體轉(zhuǎn)移瘤相同，囊性轉(zhuǎn)移瘤也為富血供腫瘤，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子往往高表達(dá)，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑的治療方案對(duì)各亞型乳腺癌顱內(nèi)病灶均有較好的反應(yīng)性[33]。對(duì)于乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)以分子分型為基礎(chǔ)制訂不同的治療方案，但由于該病內(nèi)科治療難度較大，同時(shí)臨床缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于多線治療仍失敗的患者可考慮姑息治療或參加新藥臨床研究。

4 預(yù)后

有研究顯示發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的預(yù)后與乳腺癌分子分型有關(guān)，三陰性乳腺癌患者中位OS 為3.2 個(gè)月；Her-2 陰性的luminal B 型患者中位OS 為3.9 個(gè)月；luminal A 型患者中位OS 為7.1 個(gè)月；Her-2過表達(dá)型患者中位OS 為12.1 個(gè)月；Her-2 陽(yáng)性的luminal B 型患者中位OS 為15.4 個(gè)月[34]。而乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者不論分子亞型如何，預(yù)后均很差，若不加用任何干預(yù)措施，其中位生存期僅為1～3 個(gè)月，而經(jīng)積極治療后，2 年生存率也僅為26.2%，這可能與囊性病灶體積較大有顯著關(guān)系[35-36]。由于乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者較實(shí)體腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后更差，臨床醫(yī)師應(yīng)指導(dǎo)患者積極隨訪復(fù)查，一旦發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)干預(yù)可一定程度上改善預(yù)后。

5 小結(jié)

乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移臨床少見，但其腫瘤病灶常進(jìn)展較快，相比實(shí)性轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后更差，而且一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，則已發(fā)展到晚期，故應(yīng)引起足夠重視。對(duì)于三陰性或Her-2 陽(yáng)性的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌患者應(yīng)每半年至一年行頭顱CT 或MRI 檢查，以期早發(fā)現(xiàn)、早治療。鑒于囊性腦轉(zhuǎn)移瘤的特殊性，應(yīng)優(yōu)先選擇手術(shù)或立體定向穿刺聯(lián)合伽馬刀的治療方案，以最大程度控制病灶進(jìn)展，難以手術(shù)或放射治療的患者應(yīng)積極進(jìn)行全身治療，并結(jié)合患者情況制訂個(gè)體化方案，以最大可能延長(zhǎng)患者生存期，改善生活質(zhì)量。