王敏，李偉陽，易彬*（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；.甘肅省婦幼保健院，甘肅 蘭州 730050）

缺氧缺血性腦?。℉IE）是因腦組織缺血缺氧誘發(fā)的腦病［1］。HIE 會給新生兒尚在發(fā)育的的大腦造成較大損傷，甚至?xí)苯釉斐尚律鷥核劳觯?-3］。新生兒HIE 的合理診治一直是醫(yī)學(xué)的關(guān)注重點，去除既往常規(guī)的三支持與三對癥的措施外，亞低溫同樣屬該病的神經(jīng)保護安全療法，現(xiàn)已在臨床中廣泛運用［4］。然而此類措施受胎齡、時間等多重限制，且少數(shù)患兒在經(jīng)過相應(yīng)的診治過后仍會存有死亡風(fēng)險。因而，積極探尋新生兒HIE 更為安全有效的補充與替代療法對于臨床至關(guān)重要?；诖?，本文就新生兒HIE的治療策略進行綜述。

1 新生兒HIE的發(fā)病機制

1.1 腦血流改變

1.1.1 窒息缺氧為不完全性 當(dāng)窒息缺氧處于此種情形狀態(tài)時，機體血液重新分布，以保證腦組織血液供應(yīng)，如若缺氧仍然具有，此類代償肌力將會消失，腦血流灌注降低，繼而發(fā)生再一次的血流重新分布，確保腦部的血液灌注量正常，此時期的腦室周圍白紙與大腦皮質(zhì)矢狀旁區(qū)極易受損。

1.1.2 缺氧缺血為急性完全性 缺氧缺血為急性完全性時上述的代償機制不會出現(xiàn)，腦損傷會發(fā)生于基底神經(jīng)節(jié)等代謝最為旺盛的區(qū)域，而大腦皮質(zhì)不受干擾。

1.1.3 腦血管自主調(diào)節(jié)功能異常 缺氧與酸中毒還會造成腦血管自主調(diào)節(jié)功能異常，進而產(chǎn)生壓力被動性腦血流，若血壓過高，則會促使腦室四周毛細(xì)血管破裂出血，而低血壓則會減少腦血流量，最終誘發(fā)缺血性腦損傷。

1.2 腦組織生化代謝改變

1.2.1 無氧糖酵解增加 在缺氧狀態(tài)時，無氧糖酵解會持續(xù)上升，導(dǎo)致乳酸堆積，進而誘發(fā)低血糖與代謝性酸中毒。

1.2.2 三磷酸腺苷（ATP）形成減少 在缺氧時，ATP會顯著減少，細(xì)胞膜鈉泵、鈣泵功能不足，促使鈉、鈣離子進入細(xì)胞中，從而激活某些受其調(diào)控的酶，從而進一步破壞腦細(xì)胞膜的完整度。

1.3 神經(jīng)病理學(xué)變化

1.3.1 足月兒 足月兒以皮質(zhì)梗死與深部灰質(zhì)核壞死最為常見。

1.3.2 早產(chǎn)兒 早產(chǎn)兒以腦室四周出血與腦室內(nèi)出血多見，其次是腦室周圍白質(zhì)軟化。

2 新生兒HIE的治療措施

2.1 支持對癥治療 缺氧窒息會導(dǎo)致多器官缺氧缺血性損傷，故需盡可能的維持內(nèi)環(huán)境平穩(wěn)與各個器官能力的正常運轉(zhuǎn)。傳統(tǒng)治療多分為三支持與三對癥兩個層面。三支持：（1）維持優(yōu)良的通氣、換氣功能，促使血氣與pH值穩(wěn)定于正常范圍。（2）維持血糖水平處在平常水平，以此確保神經(jīng)細(xì)胞代謝必須的能量。（3）維持各個臟器的血流正常灌注，促使患兒各項生命體征保持平穩(wěn)。三對癥：（1）降顱壓：盡量在2～3 天時促使顱內(nèi)壓降低。（2）控驚厥：多選擇苯巴比妥，嚴(yán)格按照臨床與腦電圖顯示結(jié)果添加其余止痙藥。（3）去除腦干癥狀：若重癥新生兒HIE 出現(xiàn)瞳孔改變等情況時，需盡早的給予有關(guān)藥物或施行適當(dāng)?shù)暮粑危?-6］。

2.2 亞低溫 亞低溫屬該病的神經(jīng)保護措施，雖然會增加血小板減少、膿毒癥發(fā)生風(fēng)險與皮下脂肪壞死等負(fù)面情況，然而其對新生兒HIE 患兒的存活率與神經(jīng)發(fā)育的好處遠(yuǎn)超此種危害。

2.2.1 亞低溫治療新生兒HIE的機制 亞低溫治療新生兒HIE的作用機理多是基于該病的病理生理過程，HIE 為造成延遲出現(xiàn)的神經(jīng)元受損的連續(xù)性過程，該病的嚴(yán)重水平取決于該過程的連續(xù)時間長短與強度［7-8］。HIE的發(fā)展包含三個階段：（1）原發(fā)性細(xì)胞損傷階段：此階段的腦血流顯著減少，ATP生成降低，乳酸堆積，神經(jīng)元細(xì)胞膜的完整性被破壞，鈣離子內(nèi)流。（2）窒息復(fù)蘇階段：此階段的腦氧合與灌注恢復(fù)，如若未得以及時的治療，腦能量的衰竭將在6～15 h 后再一次的出現(xiàn)。（3）遲發(fā)性細(xì)胞損傷階段：以細(xì)胞毒性水腫、細(xì)胞能量代謝再一次的衰竭為標(biāo)志。亞低溫療法的作用機制是對HIE的發(fā)展過程進行有效阻斷，具體的作用可劃分成一下：（1）降低腦代謝，防止腦水腫。（2）減少或抑制細(xì)胞毒性氨基酸的堆積。（3）減少能量損耗；（4）抑制自由基活性。（5）抑制細(xì)胞凋亡。（6）縮減腦損害區(qū)域。

2.2.2 亞低溫治療新生兒HIE的方式 亞低溫包含全身與選擇性的頭部降溫，兩類措施的治療功效與安全性無明顯不同，兩者均能夠發(fā)揮神經(jīng)保護、減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥等功效［9-10］。亞低溫能夠有效促使腦代謝率減緩，以此對腦細(xì)胞施以有效保護，還能夠促進損傷的快速修復(fù)，以此促使血腦屏障保持與平穩(wěn)狀態(tài)。亞低溫的全過程中的溫度需＞33℃，溫度＜32 ℃時腦保護功能會極大程度的減少，而溫度＜30 ℃時還會造成嚴(yán)重的副反應(yīng)出現(xiàn)。同時，復(fù)溫過程需緩慢，溫度提高速率需≤0.5 ℃/h，需盡可能的防止迅速復(fù)溫引發(fā)的腦血流量出現(xiàn)較大浮動。

2.3 高壓氧 高壓氧是近年新興的治療措施，對于顱腦損傷、腦癱等均具顯著成效。運用高壓氧對新生兒HIE 治療的機制多為提升血氧分壓，調(diào)節(jié)機體的氧濃度分布狀態(tài)，促使氧分子在腦內(nèi)的彌散距離擴大，以減輕腦水腫，挽救瀕死神經(jīng)細(xì)胞［11-12］。此時再配合脫水、降顱壓等常規(guī)治療，可迅速的改善腦細(xì)胞缺氧，最大程度的促進腦功能改善。

2.4 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）移植 亞低溫可阻斷HIE的進展，減輕進一步的腦部受損情況，然而其對已經(jīng)收到損害的區(qū)域無明顯的修復(fù)功效，故仍然需要對已受損的大腦范圍進行修復(fù)。由于新生兒大腦常處在初始快速發(fā)育的階段，對于外界的刺激與損傷具有較高的敏感度，然而其仍然具備較高的可塑性。干細(xì)胞移植，特別是MSCs 的移植因取材容易、低免疫源性、具備神經(jīng)再生屬性等優(yōu)勢得以在臨床治療新生兒HIE中廣泛運用。

2.4.1 MSCs移植治療新生兒HIE 的機制 （1）細(xì)胞替代：缺氧缺血性的損害會對血腦屏障造成較多損傷，而MSCs能夠穿透受到損害的血腦屏障進到腦部受損范圍同時分化成熟為神經(jīng)元。（2）免疫調(diào)節(jié)與抗炎功效：MSCs 具備強效的免疫調(diào)控能力，能夠有效保護機體免受缺氧缺血而誘發(fā)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。（3）旁分泌效應(yīng)：MSCs能夠分泌多種細(xì)胞因子以此加快神經(jīng)再生。（4）減少細(xì)胞凋亡與氧化應(yīng)激：在患兒腦部受缺血、缺氧損傷的6 h內(nèi)注入MSCs，能夠促使凋亡與氧化應(yīng)激標(biāo)記陽性的細(xì)胞數(shù)量暫時降低。（5）神經(jīng)血管修復(fù)：臍帶血是內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）的重要來源，EPCs參與新生血管生成功能。

2.4.2 MSCs移植的給藥方式 現(xiàn)階段MSCs移植的給藥方式含有靜脈、腹腔、腦內(nèi)與鼻內(nèi)給藥等。靜脈給藥會被除了肺臟為主要的外周器官阻攔，進而造成到達腦部干細(xì)胞數(shù)目明顯受限。腹腔給藥存在操作簡單的優(yōu)勢，但相較于其他措施，其輸注效率較差。腦內(nèi)給藥將會對患兒的腦組織進行直接作用，輸注效率高，但患兒尚處在腦損傷不平穩(wěn)期，腦內(nèi)的用藥風(fēng)險較高。鼻內(nèi)給藥屬入侵性小的用藥措施，具備微創(chuàng)、迅速、有效等優(yōu)勢，經(jīng)鼻內(nèi)注射MSCs可順延三叉神經(jīng)與嗅神經(jīng)分布，通過篩板與腦橋擴散到腦部，通過腦膜循環(huán)等方式運送到腦部，以達到治療效果。目前，鼻內(nèi)給藥已成為首選的MSCs移植給藥方式。

2.4.3 MSCs 移植的時間窗 新生兒HIE 最佳治療時間應(yīng)為6～24 h，然而在炎癥反應(yīng)時期，MSCs 仍然能夠發(fā)揮保護神經(jīng)，減少后遺癥的功效。MSCs治療該病的時間窗存在較多差異，可能與受損部位與嚴(yán)重程度聯(lián)系緊密，從數(shù)小時到數(shù)天不等。因此，需盡早在新生兒腦損害后用MSCs進行治療，然而仍需進行更為深層次的研究以確定最為優(yōu)良的治療時機。

2.5 其他神經(jīng)保護措施

2.5.1 褪黑素 褪黑素具備抗炎、抗氧化的功效，在缺氧缺血性腦損傷中存在較強的神經(jīng)保護功能。現(xiàn)階段，臨床尚未對褪黑素保護神經(jīng)的作用機理全部明晰，多認(rèn)為其是從減少神經(jīng)元損傷、阻斷部分凋亡途徑、減輕炎癥等多方面發(fā)揮功效。褪黑素作為用于減少腦損傷與后遺癥中具備較高的應(yīng)用效果，然而其為疏水分子，往往需要乙醇當(dāng)做稀釋劑，存在較大的幾率給HIE患兒的大腦構(gòu)成不良危害。

2.5.2 促紅細(xì)胞生成素（EPO） EPO 為內(nèi)源性蛋白，在腎、腦、肝內(nèi)源性表達，不僅具備刺激紅細(xì)胞生成功效，還具有抗炎、血管生成與神經(jīng)發(fā)育保護等作用[13-14]。EPO 通過抑制有N-甲基-D-天冬氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性，從而生成神經(jīng)抗凋亡因子，發(fā)揮強效的抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡功能［15］。

3 結(jié)語

臨床尚未完全知曉HIE 的具體發(fā)病原因，對于幸存者其往往會存在神經(jīng)功能受損現(xiàn)象，給其生存質(zhì)量帶來較多干擾。目前尚未探尋到治療新生兒HIE 較為肯定的方法，且單一治療措施較難將患兒徹底治愈，干細(xì)胞移植聯(lián)合另外的神經(jīng)保護措施治療是今后必然的診治方向。然而該療法在臨床使用的具體效果以及安全度尚需進行更為深層次的探析，以最大程度的保障HIE患兒的身心安全。