王招秀，趙黎明，劉含秋，阮秀杭，魏新華

（1.廣州市第一人民醫(yī)院，華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科，廣東 廣州 510180；2.四川省人民醫(yī)院放射科，四川 成都 610072；3.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院放射科，上海 200040）

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體?。∟euronal intranuclear inclusion disease，NIID）是一種緩慢進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其病理學(xué)特征為中樞、外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞以及內(nèi)臟器官細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)嗜酸性透明核內(nèi)包涵體[1]。包括散發(fā)型和家族型，兒童、少年及成人均可發(fā)病。關(guān)于NIID 的發(fā)病機(jī)制尚未明確。國(guó)內(nèi)報(bào)道鮮見(jiàn)，各專(zhuān)科醫(yī)師對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，易漏診誤診。本文回顧性分析了7 例確診為NIID 的成人患者的影像資料，結(jié)合患者的病程及臨床表現(xiàn)，對(duì)成人型NIID 患者的基本影像及動(dòng)態(tài)影像演變規(guī)律進(jìn)行分析，旨在提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集經(jīng)皮膚活檢證實(shí)且有完整臨床及影像資料的NIID 患者共7 例（女5例，男2 例），發(fā)病年齡44～69歲，平均（58.0±8.0）歲。其中3 例患者在疾病發(fā)作后行腦脊液穿刺檢查。

1.2 影像學(xué)檢查與分析

全部病例均行MRI 平掃，其中5 例行2 次及以上MRI 檢查，有5 例患者行MRI 平掃合并增強(qiáng)掃描，6 例合并磁敏感加權(quán)成像（SWI），1 例合并磁共振血管成像（MRA）。另有3 例患者行計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）平掃，2 例合并CT 灌注檢查，3 例合并計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影術(shù)（CTA），與同時(shí)期MRI 檢查相隔均未超過(guò)1 周。

MRI 檢查：采用GE Signa 1.5T、GE Excite 3.0T、Simens Magnetom Expert 3.0T 超導(dǎo)MR 掃描儀，常規(guī)行橫斷面、矢狀面、冠狀面掃描，掃描層厚5～8 mm，層間距2 mm。MRI 平掃包括SE T1WI、FSE T2WI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）、彌散加權(quán)成像（DWI），部分包括SWI、MRA 掃描。MRI 增強(qiáng)掃描：使用磁顯葡胺（Gd-DTPA）以0.2 mg/kg 的速率經(jīng)靜脈注射，采用SE T1WI 序列。

CT 檢查：采用GE High Speed X/I 螺旋CT 掃描機(jī)，常規(guī)行顱腦橫斷面掃描，層厚和層距均為10 mm，部分包括CTA 及灌注掃描。增強(qiáng)掃描：經(jīng)靜脈注射100 mL 歐乃派克（Omnipaque）。

由兩名主治及以上的影像科醫(yī)師對(duì)病灶部位、范圍、形態(tài)、信號(hào)/密度、強(qiáng)化方式等進(jìn)行獨(dú)立觀察分析后再聯(lián)合確定。

1.3 病理檢查及分析

本組7 例患者均進(jìn)行了皮膚活檢。取外踝上10cm處的皮膚進(jìn)行活檢，活檢標(biāo)本分為兩部分，一部分經(jīng)冰凍切片后行蘇木精-伊紅（HE）染色及免疫組織化學(xué)染色，檢查泛素、p62 蛋白表達(dá)情況；另一部分經(jīng)固定、包埋制成超薄切片，于染色后透射電鏡下觀察。由兩名主治醫(yī)師及以上職稱(chēng)的病理科醫(yī)師鏡下觀察組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)并行組織化學(xué)檢測(cè)，經(jīng)討論后確定最終結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 病理及臨床表現(xiàn)

本研究7 例患者的皮膚病理改變：HE 染色可見(jiàn)部分汗腺細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和纖維細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)存在嗜酸性包涵體，免疫組織化學(xué)染色可見(jiàn)包涵體p62 抗體、嗜酸性泛素抗體染色呈強(qiáng)陽(yáng)性，結(jié)合影像學(xué)檢查最終診斷為NIID。

本研究中7 例NIID 患者發(fā)病年齡在44 歲及以上，均無(wú)明確家族史，考慮為散發(fā)的成人型NIID。5例患者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性癥狀，2 例患者表現(xiàn)為進(jìn)行性持續(xù)性病程，7 例病程時(shí)長(zhǎng)為5 月～20年，平均（84.0±81.0）月。NIID 患者臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，主要癥狀包括認(rèn)知障礙（5/7）、頭暈（4/7）、頭痛（4/7）、意識(shí)障礙（4/7）、膀胱功能障礙（4/7），部分可出現(xiàn)發(fā)熱（3/7）、惡心嘔吐（3/7）、震顫（3/7）、肢體無(wú)力（3/7）、視覺(jué)障礙（2/7）、精神行為異常（2/7）、言語(yǔ)困難（1/7）等。3 例患者腦脊液檢查顯示腦脊液蛋白含量明顯升高。

2.2 影像表現(xiàn)

成人型NIID 的影像表現(xiàn)與病程及病情嚴(yán)重程度有關(guān)，在急性發(fā)作或明顯進(jìn)展后可出現(xiàn)一系列基本影像表現(xiàn)，包括：①DWI 皮髓質(zhì)交界區(qū)曲線樣高信號(hào)，國(guó)內(nèi)學(xué)者稱(chēng)之為皮質(zhì)下綢帶征[2]，本組7 例患者均有出現(xiàn)（7/7），以額頂葉多見(jiàn)，多數(shù)（5/7）呈對(duì)稱(chēng)性，沿皮質(zhì)下延伸，增強(qiáng)掃描（4/4）均無(wú)強(qiáng)化。DWI 高信號(hào)易累及胼胝體（5/7），且個(gè)別胼胝體DWI 高信號(hào)的出現(xiàn)早于皮質(zhì)下綢帶征（1/5）。②腦白質(zhì)高信號(hào)（7/7）、幕上腦室不同程度擴(kuò)大及不同程度腦萎縮（6/7）。7例患者在T2WI 和/或FLAIR 序列上均顯示不同程度的腦白質(zhì)高信號(hào)，多數(shù)（5/7）呈對(duì)稱(chēng)性，且病程較長(zhǎng)的患者，腦白質(zhì)高信號(hào)更明顯。6 例患者合并幕上腦室不同程度擴(kuò)大，腦溝、腦池不同程度增寬，且4例病程較長(zhǎng)的患者腦萎縮更明顯。③顱腦CT 示腦白質(zhì)密度減低，3 例患者CT 平掃可見(jiàn)腦白質(zhì)密度不同程度減低，2 例呈對(duì)稱(chēng)性。此外，SWI、CTA 及MRA顯示成人型NIID 患者無(wú)明顯相關(guān)的血管病變。

本組5 例患者行2 次及以上MRI 檢查，動(dòng)態(tài)觀察顱腦的MRI 變化。2 例患者在疾病早期類(lèi)似急性腦炎或卒中樣腦病急性發(fā)作后2～3 周內(nèi)，MRI 示病變區(qū)域腦實(shí)質(zhì)腫脹，增強(qiáng)掃描呈腦回狀強(qiáng)化，CT 示腦實(shí)質(zhì)密度增高，相應(yīng)部位腦血容量增加。DWI 皮質(zhì)下綢帶征出現(xiàn)或消失的時(shí)間不定。5 例首次發(fā)現(xiàn)DWI 皮質(zhì)下綢帶征的MRI 檢查距離最近一次急性發(fā)病或明顯進(jìn)展的時(shí)間為11～30 d，平均（20.0±9.0）d，距離起病時(shí)間的個(gè)體差異明顯，為11 d～10年，平均

（52.0±54.0）月。隨著病情進(jìn)展，多數(shù)（4/5）患者該信號(hào)持續(xù)存在且逐漸進(jìn)展，少數(shù)（1/5）可明顯緩解。

3 討論

3.1 概論

1968 年Lindenberg等[3]首次報(bào)道在1 例患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)其腦和內(nèi)臟器官細(xì)胞內(nèi)存在大量嗜酸性核內(nèi)包涵體，當(dāng)時(shí)認(rèn)為這種球形、類(lèi)似病毒的顆粒狀物質(zhì)是慢性潛在的病毒感染所致。1980年，Sung等[4]報(bào)道了1 例臨床與病理類(lèi)似的患者，尸檢病理證實(shí)中樞、外周以及自主神經(jīng)中存在大量相似的核內(nèi)包涵體，與病毒感染無(wú)關(guān)，提出以“神經(jīng)核內(nèi)透明質(zhì)包涵體病”（Neuronal intranuclear hyaline inclusion disease，NIHID）作為該疾病的名稱(chēng)，后又有學(xué)者稱(chēng)之為核內(nèi)包涵體?。↖ntranuclear inclusion body disease，INIBD）、NIID，其中以NIID 應(yīng)用較為廣泛。2003年，Takahashi-Fujigasaki等[5]根據(jù)發(fā)病年齡將NIID 分為嬰兒型、青少年型及成人型，根據(jù)遺傳方式分為散發(fā)型和家族型。2011 年以前NIID 的確診方式主要依靠尸檢、直腸活檢、神經(jīng)活檢等，多為嬰幼兒及青少年。2011年，日本學(xué)者Sone等[1]在皮膚活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了嗜酸性核內(nèi)包涵體的存在，認(rèn)為皮膚活檢是一種有效且侵入性較小的診斷手段，并于2014 年提出DWI 特征性皮髓質(zhì)交界區(qū)高信號(hào)影是診斷NIID 的另一重要線索[6]。隨著NIID 特征性影像的發(fā)現(xiàn)以及皮膚活檢的開(kāi)展，國(guó)內(nèi)外關(guān)于NIID的報(bào)道尤其是成人型NIID 的報(bào)道數(shù)量逐漸增多，有學(xué)者認(rèn)為本病或許并不像我們以往認(rèn)為的那樣罕見(jiàn)[7]。

3.2 病理及臨床表現(xiàn)

NIID 主要病理改變?yōu)椴煌潭鹊纳窠?jīng)元丟失、神經(jīng)元及非神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)嗜酸性包涵體。神經(jīng)元核內(nèi)包涵體（Neuronal intranuclear inclusions，NIIs）內(nèi)含有泛素-蛋白酶體（細(xì)胞內(nèi)蛋白降解系統(tǒng)的主要途徑）相關(guān)的蛋白如泛素、p62，其形成與泛素-蛋白酶體蛋白降解系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)，被認(rèn)為是由于蛋白質(zhì)在細(xì)胞核內(nèi)過(guò)度積累而形成[7]。該包涵體位于核周，直徑為1.5～10.0 μm，電鏡下表現(xiàn)為無(wú)膜結(jié)構(gòu)的纖維物質(zhì)，HE 常規(guī)染色呈嗜酸性，免疫組化p62、泛素抗體染色呈陽(yáng)性。NIIs 已報(bào)道見(jiàn)于神經(jīng)、呼吸、胃腸道、內(nèi)分泌、泌尿、循環(huán)、生殖、運(yùn)動(dòng)及其它（如皮膚）各種系統(tǒng)的組織內(nèi)，其中以神經(jīng)系統(tǒng)受累最為常見(jiàn)，且累及多個(gè)系統(tǒng)時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)通常最先受累[8]。研究表明通過(guò)皮膚活檢檢測(cè)到包涵體與神經(jīng)元核內(nèi)檢測(cè)到的包涵體在形態(tài)及免疫組化方面表現(xiàn)相同[9]。

NIID 為異質(zhì)性疾病，其臨床癥狀多變且無(wú)特異性，基于目前的報(bào)道，根據(jù)其累及的部位將癥狀進(jìn)行分類(lèi)：①累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮質(zhì)：發(fā)作性意識(shí)障礙、癲癇、發(fā)作性腦病、精神癥狀等；②累及皮層下：以癡呆最常見(jiàn)；③累及錐體外系：震顫、強(qiáng)直等；④累及小腦：如共濟(jì)失調(diào)；⑤累及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)：感覺(jué)障礙、遠(yuǎn)端肌力下降、末梢型肢體麻木等；⑥累及自主神經(jīng)系統(tǒng)：瞳孔縮小、胃腸功能紊亂、泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙等。2016年，Sone等[10]對(duì)57 例成人型NIID 的研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病年齡多為50 歲以后，少數(shù)病例發(fā)病年齡更早。成人型NIID 不僅可以表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的多系統(tǒng)癥狀，也可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的類(lèi)似急性腦炎或卒中樣急性腦病癥狀的病程[10-12]。本組病例系成人起病的散發(fā)型NIID，女性多見(jiàn)，常見(jiàn)癥狀為認(rèn)知障礙、頭暈、頭痛、意識(shí)障礙、發(fā)熱、惡心嘔吐和膀胱功能障礙，隨著疾病進(jìn)展，出現(xiàn)震顫、肢體無(wú)力、視覺(jué)障礙、言語(yǔ)困難、精神行為異常等癥狀，其中有2 例患者出現(xiàn)類(lèi)似急性腦炎或卒中樣腦病急性發(fā)作，與既往報(bào)道基本相符。3 例患者發(fā)作期間行腦脊液檢查，發(fā)現(xiàn)腦脊液蛋白含量均明顯升高，與既往報(bào)道一致[10]。

3.3 動(dòng)態(tài)影像特征及發(fā)病機(jī)制

部分NIID 患者臨床表現(xiàn)為急性腦炎或卒中樣腦病急性發(fā)作，在較為嚴(yán)重的急性發(fā)作后2～3 周內(nèi)，MRI 表現(xiàn)為局部腦實(shí)質(zhì)腫脹，增強(qiáng)掃描呈腦回狀強(qiáng)化，CT 顯示腦實(shí)質(zhì)密度增高，且病變區(qū)域腦血容量增加。最近有研究也報(bào)道了臨床表現(xiàn)為亞急性腦病癥狀的患者影像上表現(xiàn)為局灶性水腫及皮層增強(qiáng)[11，13]。此時(shí)期影像表現(xiàn)與線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣腦病急性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)相似[14-16]。推測(cè)在廣泛包涵體形成的背景下，局部神經(jīng)元或星形膠質(zhì)細(xì)胞或其它細(xì)胞的蛋白質(zhì)代謝障礙，導(dǎo)致類(lèi)似非缺血性神經(jīng)血管事件的發(fā)生。病變區(qū)域呈可逆性高灌注和血管源性水腫，DWI 呈稍高信號(hào)，不同于缺血性卒中所顯示的明顯高信號(hào)。成人型NIID 患者多無(wú)明顯腦血管異常，腦回狀強(qiáng)化可能是由于高灌注引起的局部滲出或循環(huán)障礙所致。腦回狀強(qiáng)化多數(shù)出現(xiàn)在較為嚴(yán)重的急性發(fā)作后，當(dāng)發(fā)作癥狀較輕、病變較為局限時(shí)，MRI 變化多不明顯，此時(shí)成人型NIID 患者可能呈現(xiàn)隱匿、緩慢地進(jìn)展。

DWI 皮質(zhì)下綢帶征被認(rèn)為是成人型NIID 的特征性影像學(xué)表現(xiàn)[10]，其出現(xiàn)的時(shí)間及轉(zhuǎn)歸存在較大個(gè)體差異，甚至同一患者不同部位存在明顯不同。本組病例中該征象在患者發(fā)病數(shù)周至數(shù)年后出現(xiàn)，且多數(shù)患者持續(xù)存在并逐漸進(jìn)展，少數(shù)可明顯緩解。少數(shù)患者胼胝體DWI 高信號(hào)可先于皮質(zhì)下綢帶征出現(xiàn)。DWI 高信號(hào)局限于皮髓質(zhì)交界區(qū)，隨著疾病進(jìn)展沿皮層下擴(kuò)展，但不會(huì)延伸至腦白質(zhì)區(qū)。Sone等[10]及Yokoi等[17]的病理研究顯示皮質(zhì)下綢帶征與僅出現(xiàn)在皮質(zhì)下“U”形纖維附近的多發(fā)局灶性海綿樣變有關(guān)，且該區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞的丟失相比其它區(qū)域更為明顯。筆者推測(cè)當(dāng)成人型NIID 急性發(fā)作后，皮質(zhì)區(qū)的高灌注和血管源性血腫得到及時(shí)糾正，皮質(zhì)強(qiáng)化緩解、CT 密度逐漸減低。然而由于某些原因（高灌注后微血管損傷或者皮質(zhì)下細(xì)胞內(nèi)NIIs 不利于該區(qū)域細(xì)胞能量代謝障礙恢復(fù)）導(dǎo)致該區(qū)域細(xì)胞陸續(xù)出現(xiàn)持續(xù)慢性缺血，引起細(xì)胞毒性水腫，繼而出現(xiàn)皮質(zhì)下綢帶征，DWI 呈類(lèi)似缺血性卒中樣高信號(hào)，隨著該區(qū)域細(xì)胞明顯凋亡，病理上呈現(xiàn)海綿樣變。Abe等[18]研究認(rèn)為DWI 高信號(hào)的發(fā)生存在一定的規(guī)律，即病變由雙側(cè)額葉向頂枕葉延伸，本組病例部分呈類(lèi)似發(fā)展趨勢(shì)。

既往認(rèn)為NIID 患者DWI 皮質(zhì)下高信號(hào)是恒定的，不會(huì)消失。Kawarabayashi等[19]對(duì)1 例NIID 患者隨訪5 年后發(fā)現(xiàn)DWI 高信號(hào)消失，推測(cè)可能與神經(jīng)元死亡及膠質(zhì)增生有關(guān)。本組1 例患者隨訪8 月后復(fù)查顯示，在疾病長(zhǎng)期緩解（未發(fā)作）的情況下，皮質(zhì)下綢帶征較前明顯緩解，鄰近腦室擴(kuò)大較前顯著，與上述報(bào)道一致。陳玲瓏等[20]對(duì)比1 例NIID 患者5 年前后MRI 的影像變化發(fā)現(xiàn)，該患者雙側(cè)額顳葉DWI皮質(zhì)下綢帶征明顯進(jìn)展，而左枕葉病灶消失。盡管存在皮質(zhì)下綢帶征緩解的情況，但多數(shù)報(bào)道NIID 患者隨著病情進(jìn)展，該信號(hào)持續(xù)存在且逐漸進(jìn)展。本研究還發(fā)現(xiàn)DWI 皮質(zhì)下綢帶征的進(jìn)展快慢不定，在同一患者中，既可長(zhǎng)期緩慢加重，也可短期快速進(jìn)展。

成人型NIID 的MRI 表現(xiàn)還包括腦白質(zhì)高信號(hào)、幕上腦室擴(kuò)大并腦萎縮[10]。本組病例均顯示進(jìn)行性腦白質(zhì)高信號(hào)、幕上腦室不同程度擴(kuò)大，與病情嚴(yán)重程度及病程有關(guān)，病情較嚴(yán)重、病程較長(zhǎng)的患者腦白質(zhì)高信號(hào)及幕上腦室擴(kuò)大更明顯。腦萎縮以白質(zhì)萎縮為主，表現(xiàn)為腦室擴(kuò)大，部分病程較長(zhǎng)的患者合并灰質(zhì)萎縮，表現(xiàn)為腦室擴(kuò)大并腦溝明顯增寬。成人型NIID 影像表現(xiàn)以幕上腦實(shí)質(zhì)異常為主，部分可累及小腦，并可出現(xiàn)小腦萎縮。Sugiyama等[9]研究顯示成人型NIID 患者存在小腦半球近中線部位FLAIR異常高信號(hào)。

3.4 鑒別診斷

成人型NIID 需與脆性X 染色體綜合征（Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，F(xiàn)XTAS）相 鑒別[21]，因?yàn)镕XTAS 臨床表現(xiàn)多樣，DWI 也可表現(xiàn)為皮髓質(zhì)交界處高信號(hào)，病理上也存在類(lèi)似廣泛的嗜酸性泛素化陽(yáng)性的核內(nèi)包涵體，在臨床、病理、影像及遺傳方面與成人型NIID 表現(xiàn)都極為相似[22]。最新研究表明NIID 的發(fā)病與NOTCH2NLC 基因的5’端轉(zhuǎn)錄非翻譯區(qū)（5’UTR）中GGC 重復(fù)擴(kuò)增有關(guān)[23-24]。基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)X 染色體智能低下1 型（Fragile X mental retardation 1，F(xiàn)MR1）基因突變，可確診FXTAS，能用于與NIID 相鑒別。且目前尚未見(jiàn)FXTAS 皮膚組織的病理中發(fā)現(xiàn)核內(nèi)包涵體的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[22]。

總之，盡管成人型NIID 較少見(jiàn)，但在日常工作中，MRI 發(fā)現(xiàn)典型DWI 皮質(zhì)下綢帶征對(duì)臨床診斷成人型NIID 有重要提示意義。當(dāng)患者反復(fù)出現(xiàn)類(lèi)似急性腦炎或卒中樣腦病急性發(fā)作，MRI 表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)腫脹、腦回狀強(qiáng)化且合并灌注增加，在臨床排除粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中樣發(fā)作或腦炎時(shí)，也需注意動(dòng)態(tài)觀察或建議皮膚活檢排除NIID 的可能。