吳芳霞，王新群，劉建斌

(1.崇信縣人民醫(yī)院，甘肅 崇信 744299；2.崇信縣中醫(yī)院，甘肅 崇信 744200)

肝纖維化(hepatic fibrosis，HF)作為肝臟應(yīng)對(duì)損傷刺激的保護(hù)反應(yīng)，在肝炎-肝纖維化-肝硬化-肝細(xì)胞癌的病理發(fā)展過(guò)程中具有重要地位。此外，若損傷持續(xù)存在或病理干擾強(qiáng)度發(fā)生變化，又可伴發(fā)食管胃底靜脈曲張、上消化道出血等一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重者可危及患者生命。隨著全球HF患病率及其相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的增加、疾病無(wú)效救治的存在，迫切需要探索治療HF的新手段新方法[1]。雖然中醫(yī)藥療法中的傳統(tǒng)單味中藥(如大黃、五味子、黃芪)或中藥復(fù)方制劑(消癥活絡(luò)方、浙八味煎劑、自擬活血軟肝湯、鱉甲煎丸等)因其辨證可靠、安全有效、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于HF的治療中，但其作用機(jī)制及藥效靶點(diǎn)尚不明確。而西醫(yī)治療隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，具有可靶向治療、定位準(zhǔn)確、見效迅速等優(yōu)勢(shì)，但因其毒副作用大、病情易反復(fù)、遠(yuǎn)期療效不可知等缺點(diǎn)未得到廣泛應(yīng)用。筆者查閱文獻(xiàn)，總結(jié)HF的各種治療方法，以期為基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用提供思路與方法。

1 中醫(yī)藥療法

1.1 中藥自擬方

研究[2]發(fā)現(xiàn)，消癥活絡(luò)方可通過(guò)調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路來(lái)防治HF，具體作用機(jī)制為抑制ERK5通路的激活，刺激細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)如膠原1和膠原3降解來(lái)減輕四氯化碳(CCl4)致HF模型大鼠的纖維化程度，提示中藥小型處方通過(guò)多種藥理靶點(diǎn)成為潛在的治療HF的方法之一。張紹良等[3]研究發(fā)現(xiàn)，康氏抗纖方可通過(guò)調(diào)控內(nèi)源性大麻素來(lái)改善HF的病理狀態(tài)，進(jìn)一步通過(guò)減少活化的肝星狀細(xì)胞(HSC)來(lái)縮小HF面積；表明該方藥抗HF的機(jī)制與降低內(nèi)源性大麻素N-花生四烯酸氨基乙醇(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)的含量從而調(diào)控下游分子生物學(xué)效應(yīng)有關(guān)。周玉平等[4]采用浙八味煎劑治療非酒精性脂肪性HF模型小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，方中多味中藥及其組分可通過(guò)不同途徑發(fā)揮抗炎、保肝、抗HF的作用，機(jī)制可能與該方抑制肝組織α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)含量的表達(dá)、減少HSC的活化相關(guān)。徐守芳等[5]采用自擬活血軟肝湯治療HF患者103例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，自擬活血軟肝湯可通過(guò)改善炎癥因子水平來(lái)抑制HF的發(fā)展、恢復(fù)肝功能，且安全性較高。郭淑云教授論治肝臟疾病強(qiáng)調(diào)“病發(fā)于肝，治重在脾”，重視肝脾同調(diào)理念，采用調(diào)肝理脾方治療HF肝郁脾虛型患者30例，結(jié)果表明，該方可明顯降低肝臟硬度值，改善門靜脈高壓[6]。綜上所述，中藥復(fù)方通過(guò)多組分、多途徑、多靶點(diǎn)來(lái)發(fā)揮生物效應(yīng)——或改善肝臟微循環(huán)血流灌注或調(diào)控細(xì)胞因子水平或抑制HSC活化等，提示注重中藥組分配伍探索、結(jié)合生物信息學(xué)技術(shù)發(fā)揮中醫(yī)藥論治HF的優(yōu)勢(shì)特長(zhǎng)已成為科學(xué)研究目標(biāo)之一。

1.2 傳統(tǒng)古方

1.2.1 膈下逐瘀湯

膈下逐瘀湯出自王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，具有活血逐瘀、破癥消積之功，是基于HF“瘀血”病因病機(jī)立法的重要方劑之一。段桂姣等[7]在探討中醫(yī)治療HF組方規(guī)律時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)代醫(yī)家論治HF雖各有側(cè)重，但臨床用藥多以丹參、赤芍、紅花為核心藥物組方，同時(shí)強(qiáng)調(diào)活血化瘀之法貫穿治療始終，這與HF瘀血阻絡(luò)的基本病機(jī)相契合。鄧靜等[8]采用膈下逐瘀湯加減治療58例慢性乙型肝炎HF，結(jié)果顯示，與對(duì)照組對(duì)比，試驗(yàn)組患者的HF四項(xiàng)指標(biāo)均降低，臨床癥狀明顯改善。

1.2.2 鱉甲煎丸

《金匱要略·瘧病脈證并治篇》曰：“病瘧，以月一日發(fā)，當(dāng)以十五日愈……師曰：此結(jié)為癥瘕，名曰瘧母，急治之，宜鱉甲煎丸?！边@與HF屬中醫(yī)學(xué)“癥瘕積聚”“脅痛”“黃疸”等范疇相一致。鱉甲煎丸具有扶正祛邪、軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀之功。孫海濤等[9]研究發(fā)現(xiàn)，鱉甲煎丸能夠顯著減輕CCl4模型大鼠HF的程度，其機(jī)制可能與抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活化、減少其下游靶基因的表達(dá)水平有關(guān)。李紅等[10]對(duì)比了鱉甲煎丸與柴胡疏肝散治療HF的療效，結(jié)果鱉甲煎丸在改善臨床療效方面優(yōu)于柴胡疏肝散。因此，無(wú)論是臨床應(yīng)用還是實(shí)驗(yàn)研究，鱉甲煎丸在抗HF、調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、抑制腫瘤生長(zhǎng)等方面均有顯著療效[11]。

1.3 中藥單體成分

1.3.1 大黃素、大黃總蒽醌

大黃味苦，性寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，具有瀉下攻積、逐瘀通經(jīng)、清熱瀉火、涼血解毒等作用。大黃及其有效成分如大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚等可通過(guò)多種信號(hào)途徑或多方位作用靶點(diǎn)發(fā)揮抗纖維化作用。王云龍等[12]探討了大黃素對(duì)CCl4誘導(dǎo)小鼠HF的作用機(jī)制，結(jié)果顯示，大黃素可通過(guò)減少單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)的釋放來(lái)減輕CCl4所致肝纖維化小鼠的肝臟炎癥及纖維化程度。此外，肝損傷后基質(zhì)降解金屬蛋白酶(MMPs)與組織抑制金屬蛋白酶(TIMPs)的動(dòng)態(tài)平衡被打破，TIMPs過(guò)表達(dá)有利于促進(jìn)ECM積累及HF的發(fā)生發(fā)展[13]。宋獻(xiàn)美等[14]研究了大黃總蒽醌對(duì)免疫性HF大鼠的保護(hù)作用及其機(jī)制，結(jié)果顯示，在大黃總蒽醌干預(yù)后，免疫性HF大鼠肝臟中MMP-13蛋白的表達(dá)上升、TIMP-1的表達(dá)下降，提示大黃總蒽醌具有抗HF作用，其機(jī)制可能與調(diào)控MMPs-TIMPs的平衡有關(guān)。

1.3.2 五味子素

五味子味酸、甘，性溫，歸肺、心、腎經(jīng)，具有益氣生津、收斂固澀、補(bǔ)腎寧心等作用。五味子素為中藥五味子揮發(fā)油中的主要成分。有研究[15]報(bào)道，在HF過(guò)程中，繼體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)后，過(guò)量的活性氧(ROS)堆積加劇了肝臟組織炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致肝損傷和肝功能障礙。李桂等[16]的研究顯示，對(duì)HF模型大鼠進(jìn)行4周五味子素灌胃治療，可有效減輕大鼠肝臟的損傷，降低氧化應(yīng)激水平，增強(qiáng)肝組織中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GST)的活性，降低ROS的活性和丙二醛的水平，從而保護(hù)肝組織。

1.3.3 黃芪總苷

黃芪味甘，性微溫，歸脾、肺兩經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、行滯通痹、斂瘡生肌等作用。黃芪的主要成分包括黃芪多糖、黃芪皂苷類、黃酮類化合物及微量元素等。近年來(lái)，有關(guān)黃芪及其有效成分的抗炎及抗HF作用的研究報(bào)道較多。吳強(qiáng)等[17]在黃芪總苷對(duì)HSC增殖和合成膠原的抑制作用的研究中發(fā)現(xiàn)，黃芪總苷防治HF的主要機(jī)制與其可抑制激活的HSC增殖、膠原的產(chǎn)生有關(guān)；同時(shí)，不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)黃芪總苷的作用發(fā)揮具有一定差異，主要體現(xiàn)在作用48 h時(shí)黃芪總苷可明顯抑制細(xì)胞增殖，作用72 h后其抑制膠原產(chǎn)生的作用更為突出。

綜上所述，單味中藥擁有天然形成的多種小分子集成系統(tǒng)，可針對(duì)疾病發(fā)生的多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。

2 西醫(yī)學(xué)療法

2.1 病因治療

祛除病因或治療原發(fā)病是肝纖維的常規(guī)治療手段之一，可有效減輕肝臟組織結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步損傷，加快HF組織修復(fù)，方法有長(zhǎng)期有效抑制肝炎病毒復(fù)制、戒酒、制定合理飲食結(jié)構(gòu)計(jì)劃等。相關(guān)研究表明：有效抑制乙肝病毒復(fù)制或清除丙肝病毒可明顯改善慢性乙型或丙型肝炎患者的HF程度，部分患者甚至可實(shí)現(xiàn)疾病進(jìn)程的逆轉(zhuǎn)；但也有部分取得良好病毒學(xué)及生化學(xué)應(yīng)答的患者依舊存在HF，甚至在重復(fù)且持續(xù)的病理刺激下進(jìn)一步發(fā)展至肝硬化或肝癌[18]。這提示長(zhǎng)期應(yīng)用抗病毒藥物并不能解決HF帶來(lái)的所有問(wèn)題，也不能完全替代抗HF治療措施。肝臟慢性炎癥是HF形成的重要前提之一，持續(xù)肝組織炎性壞死可使膠原纖維組織增生并大量沉積從而促進(jìn)HF的發(fā)生發(fā)展。王詩(shī)洋等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與CCl4誘導(dǎo)的HF模型組對(duì)比，苦杏仁苷各劑量組大鼠血清單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-1β和IL-6的水平顯著下降，提示苦杏仁苷抗HF機(jī)制與其抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2.2 抗HF治療

抗纖維化治療作為HF防治的基本舉措已得到廣泛研究，多通過(guò)抑制HSC激活、促進(jìn)膠原生成與降解的動(dòng)態(tài)平衡、促進(jìn)活化HSC的衰老及凋亡、調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、抑制組織炎癥反應(yīng)、調(diào)控細(xì)胞自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等方式來(lái)實(shí)現(xiàn);同時(shí),特異性靶標(biāo)的探索與發(fā)現(xiàn)提示這一理念已得到發(fā)展并取得階段性成果。如有研究指出，PC3分泌微蛋白(PSMP)通過(guò)受體C-C基序趨化因子受體2(CCR2)介導(dǎo)來(lái)激活HSC促進(jìn)HF，提示PSMP可視為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，PSMP抗體是治療HF的潛在治療劑之一[20]。田慧[21]在對(duì)HF過(guò)程中瘦素的表達(dá)及支鏈氨基酸對(duì)HF的影響的研究中提到，支鏈氨基酸能有效抑制HF的發(fā)生發(fā)展，其也可作為HF的治療靶點(diǎn)之一。此外，活化的HSC可表達(dá)不同的核受體組作為細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)載體，其中具有代表性的為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)和法尼酯X受體(FXR)，二者在HSC的調(diào)控中具有重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ在靜止型的HSC中呈現(xiàn)高表達(dá)，而在其被激活后表達(dá)減弱[22]。采用PPARγ配體/激動(dòng)劑治療HSC后，PPARγ表達(dá)恢復(fù)，體外HSC活化和膠原表達(dá)降低，這提示PPARγ配體/激動(dòng)劑可作為抗HF治療的新策略之一[23]。此外，另一種核受體FXR也值得被關(guān)注，其在肝臟和小腸組織中呈現(xiàn)高度表達(dá)。FXR的生理作用是負(fù)責(zé)維持膽汁酸和膽固醇的穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)涉及膽汁酸合成和運(yùn)輸?shù)亩鄠€(gè)基因的轉(zhuǎn)錄[24]。FXR也在HSC中表達(dá)，而FXR在HSC中的激活與膠原生成的顯著減少具有一定的相關(guān)性(即FXR的激活與膠原的生成存在負(fù)相關(guān))。值得注意的是，近年來(lái)由菲尼克斯制藥公司開發(fā)的合成FXR激動(dòng)劑Px-102和Px-104對(duì)健康受試者表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，但仍需進(jìn)行下一階段的測(cè)試研究[25]。此外，F(xiàn)XR半合成激動(dòng)劑可明顯改善非酒精性脂肪性肝病患者的組織學(xué)和生化指標(biāo)，可抗纖維化、抑制炎癥反應(yīng)和脂肪變性等[26]，提示FXR激動(dòng)劑可為新型抗HF藥物的研發(fā)提供新的方向。由此可見，與HF治療相關(guān)的靶向治療已取得一定的成績(jī)，只是目前大多停留在臨床前研究，仍需進(jìn)一步的后期臨床研究探索。

2.3 抗病毒治療

2.3.1 核苷類藥物

核苷類藥物為臨床病毒感染性肝臟疾病治療的首選藥物，其藥物代謝動(dòng)力學(xué)及效應(yīng)機(jī)制已得到廣泛研究，普遍認(rèn)為該類藥物主要是通過(guò)改善肝壞死、炎癥反應(yīng)和纖維化來(lái)發(fā)揮作用[27]。張懷斌[28]研究了索非布韋-維帕他韋治療丙型病毒性肝炎肝硬化的抗病毒療效及其對(duì)HF的影響，發(fā)現(xiàn)索非布韋-維帕他韋可顯著降低HF標(biāo)志物水平且藥物安全性較高。由此可見，某些核苷類藥物一定程度上具有抗病毒與抗纖維化雙重特性，有針對(duì)性地選擇藥物聯(lián)用可較好地發(fā)揮藥效，提示對(duì)HF患者的臨床診療應(yīng)重視部分現(xiàn)存藥物的潛在機(jī)制的揭示與開發(fā)。

2.3.2 微生態(tài)制劑聯(lián)用

HF的發(fā)生發(fā)展過(guò)程與腸道微生物群密切相關(guān)，腸-肝軸是兩者之間最重要的連接。當(dāng)腸黏膜屏障損傷或腸道通透性增加時(shí)，腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂且定植力下降極易發(fā)生細(xì)菌及代謝產(chǎn)物移位。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，大量致病菌或毒素產(chǎn)物(如細(xì)菌脂多糖)堆積，進(jìn)入肝門靜脈通過(guò)血液循環(huán)及肝臟中Toll樣受體信號(hào)通路，激活一系列肝臟免疫反應(yīng)與炎癥因子釋放途徑，形成所謂的“腸漏”，來(lái)加重或誘發(fā)HF及其相關(guān)并發(fā)癥[29-30]。茍曉盼等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)抗病毒治療HF的基礎(chǔ)上加用微生態(tài)制劑可改善患者細(xì)胞免疫功能，調(diào)節(jié)腸道菌群分布，從而延緩HF發(fā)展進(jìn)程。由此可見，基于腸-肝循環(huán)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用微生態(tài)制劑可減輕HF患者的全身炎癥應(yīng)激，對(duì)HF的前驅(qū)狀態(tài)具有良好的干預(yù)及阻斷作用，豐富了微生態(tài)制劑干預(yù)HF的科學(xué)性及有效性，靶向腸道微生態(tài)可為HF的診療論治提供現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)與客觀依據(jù)。

2.3.3 干擾素聯(lián)合抗病毒治療

在傳統(tǒng)抗病毒基礎(chǔ)上聯(lián)合干擾素治療肝纖維化可較好地發(fā)揮抑制病毒、調(diào)節(jié)免疫、阻遏細(xì)胞增殖、抑制腫瘤生長(zhǎng)等生物效應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，干擾素聯(lián)合恩替卡韋可有效降低肝臟炎癥反應(yīng)及肝組織纖維化程度，作用效果明顯，并能在一定程度上延緩疾病的惡變進(jìn)程[32]。

3 中西醫(yī)結(jié)合療法

中藥聯(lián)合抗病毒治療已成為目前治療慢性乙型肝炎、HF及肝硬化代償期的有效手段[33]。魯有水[34]發(fā)現(xiàn)，柴芍六君湯聯(lián)合阿德福韋酯可顯著降低肝郁脾虛型慢性乙肝患者HF指標(biāo)，降低中醫(yī)證候積分。邵俊俠等[35]探討了血滯通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)老年非酒精性脂肪肝患者HF的影響并分析了療效，發(fā)現(xiàn)該方案可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)來(lái)發(fā)揮抗HF作用，臨床療效顯著。李琦[36]發(fā)現(xiàn)，健脾軟肝散聯(lián)合恩替卡韋抗乙型肝炎HF臨床療效較好，癥狀、體征改善明顯，且安全性較高。劉石柱等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，化濁抗纖保肝湯聯(lián)合恩替卡韋治療肝炎后HF，可明顯改善肝功能及HF相關(guān)指標(biāo)，降低炎癥反應(yīng)水平。由此可見，中西醫(yī)結(jié)合可揚(yáng)長(zhǎng)避短，發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，從而促進(jìn)肝功能恢復(fù)，減緩或抑制HF進(jìn)程，為提高HF的治愈率提供更多可能。

4 其他療法

4.1 納米生物醫(yī)學(xué)載體技術(shù)

近年來(lái)，納米顆粒因其定位準(zhǔn)確、可優(yōu)質(zhì)高效地傳遞中藥活性成分或組分而受到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注[38]。研究[39]發(fā)現(xiàn)，使用納米載體可瞄準(zhǔn)HF某些與癌癥相關(guān)的纖維細(xì)胞，并在具備適宜的尺寸及zeta電位情況下使注射的納米顆粒優(yōu)先進(jìn)入肝臟，成功將靶向藥物遞送至病灶位置。此外，該技術(shù)可有效指導(dǎo)藥物在活化的肝形狀細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)出較高水平攝取，從而發(fā)揮其藥理作用。這提示新型生物學(xué)技術(shù)正逐漸成為未來(lái)疾病治療的方向之一。

4.2 細(xì)胞療法

研究[40]發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞分泌因子可克服細(xì)胞治療在肝臟疾病治療中的局限性，同時(shí)又可保持自身特性，其中人胎兒皮膚來(lái)源干細(xì)胞(hFSSC)分泌體在HF的治療中具有十分重要的作用，其作用機(jī)制為hFSSC分泌體通過(guò)抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程、抑制TGF-β1、Smad2、Smad3和Ⅰ型膠原的表達(dá)來(lái)改善肝功能、促進(jìn)肝臟再生。另有研究[41]表明，腹腔注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可顯著降低膠原生成，改善肝臟組織病理學(xué)改變。此外，也有研究[42]提出重編輯技術(shù)配合超聲引導(dǎo)可誘導(dǎo)人真皮成纖維細(xì)胞(HDFs)成為肝細(xì)胞樣細(xì)胞，提示肝細(xì)胞樣細(xì)胞移植可延緩HF進(jìn)程，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。

4.3 磁輔助治療

磁輔助治療作為一種新型治療手段正逐步進(jìn)入醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，對(duì)肝組織纖維化的緩解與疾病前驅(qū)狀態(tài)的干預(yù)具有重要指導(dǎo)意義。研究[43]發(fā)現(xiàn)，磁力可改善磁誘導(dǎo)的構(gòu)象變化介導(dǎo)的局部藥物傳遞，且不同效應(yīng)的磁顆粒和可控磁力可能為HF的治療提供全新的前景。

5 結(jié) 語(yǔ)

肝纖維化是一種對(duì)慢性損傷的愈合反應(yīng)，其發(fā)生發(fā)展與多種細(xì)胞因子、多條信號(hào)通路有關(guān)[44]。從理論上講，肝纖維化的過(guò)程是可逆的，但目前對(duì)于HF后期嚴(yán)重并發(fā)癥之肝硬化或肝細(xì)胞癌的治療除肝移植策略外，尚缺有效治療手段。中西醫(yī)結(jié)合治療可根據(jù)治療理念不同將局部治療與整體調(diào)節(jié)融為一體地抑制局部炎癥反應(yīng)、減少肝纖維組織增生、促進(jìn)肝功能恢復(fù)。除此之外，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和醫(yī)療水平的發(fā)展，各種新型治療手段為HF的治療提供了良好支持，有望開拓HF治療的新方向。