武忠圓 王航 付靜

光固化復合樹脂主要由有機基質、無機填料和光引發(fā)體系等組成，因色澤美觀、操作簡便等，現(xiàn)已逐漸取代傳統(tǒng)的銀汞合金充填材料，廣泛應用于前后牙缺損的修復。但有研究表明，復合樹脂修復體的臨床壽命較銀汞合金類短[1]，原因之一是樹脂類材料表面更易堆積菌斑生物膜[2]。隨著碳水化合物的不斷攝入，生物膜的菌群穩(wěn)態(tài)可遭到破壞，產(chǎn)酸耐酸性細菌成為優(yōu)勢菌群，其可發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)酸，導致修復體周圍牙體硬組織脫礦[3]，形成繼發(fā)齲。據(jù)調查，十年內(nèi)，因繼發(fā)齲而失敗的修復體超過了50%，對失敗的患牙再修復不僅耗費牙科醫(yī)生的操作時間，同時也會給患者造成嚴重的經(jīng)濟負擔[4]。為此，人們不斷地嘗試開發(fā)具備理想防齲功效的復合樹脂。理想的防齲樹脂應能夠抑制菌斑生物膜的形成，消除致齲菌，減少牙體硬組織的脫礦或促進脫礦部位的再礦化。根據(jù)有效組分的不同，防齲性復合樹脂可大致可分為四種：抗附著型、抗菌型、再礦化型和復合型，現(xiàn)概述如下。

1.抗附著型復合樹脂

菌斑生物膜形成時，首先是唾液中的有機和無機分子吸附在材料表面形成獲得性薄膜，隨后細菌黏附和共聚，菌斑生物膜成熟[5]。它的形成受材料表面化學成分、表面特性，如親水性和疏水性等的影響[6]?？垢街鴦┛筛淖儾牧系谋砻嫣匦?，將其添加至復合樹脂中，可提高樹脂的抗附著性能。

兩性離子單體或聚合物是當前研究較多的一類抗附著劑，特點是分子鏈上同時含有陰、陽離子基團，生物相容性好且水化能力極強，能在材料表面形成緊密結合的水化層[7]。2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿(2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine，MPC)是最經(jīng)典的磷酸膽堿型兩性離子單體，側鏈中含有與構成細胞膜的主要成分磷脂類似的雙分子層結構。已有研究證實，添加3wt% MPC的復合樹脂表面的蛋白質和細菌的附著及生物膜的形成顯著減少，且機械性能不受影響[8]。另有研究設計合成了側鏈帶有可聚合基團的MPC聚合物，在牙科治療過程中，將其與光引發(fā)劑混合后涂布在復合樹脂表面，經(jīng)光照，與樹脂間形成穩(wěn)定的化學結合，抗附著實驗也得到了類似的結果[9]。

支化氨基硅酮和甲基丙烯酸異氰酸酯乙酯反應生成的支化甲基丙烯酸硅樹脂(branched silicone methacrylate，BSM)也具有抗附著性，與對照組相比，含有10-30wt% BSM組樹脂表面的變形鏈球菌(S.mutans)附著率顯著下降，其機制是BSM降低了復合樹脂的表面自由能，提高了疏水性[10]。

2.抗菌型復合樹脂

菌斑生物膜是一種典型的細菌性生物膜，細菌種類高達700種，其中約40種僅與齲病有關[11]，如S.mutans、乳酸桿菌。抗菌劑是指能夠在一定時間內(nèi)，通過抑菌或殺菌使某些微生物的生長或繁殖保持在必要水平以下的化學物質。將其添加至復合樹脂中可一定程度上減少菌斑生物膜的形成?？谇怀Ｓ玫目咕鷦┲饕秩箢怺12]：天然抗菌劑、有機抗菌劑和無機抗菌劑。它們多屬于釋放型的，直接加入復合樹脂中，容易溶出，隨著時間的推移，抗菌效果會逐漸減弱甚至消失，材料的力學性能也會受到影響。但牙科臨床需要具有長期穩(wěn)定防齲性能和良好力學性能的復合樹脂，為此，抗菌劑不斷被改良。

2.1 天然抗菌劑 天然抗菌劑大多是從動、植物和礦物中提取出來的，代表性的有殼聚糖，一種天然的聚陽離子多糖衍生物。Stenhagen等[13]通過對殼聚糖的主鏈進行甲基化處理合成了甲基丙烯酸殼聚糖(methacrylated chitosan，CH-MA)，對其改性的復合樹脂進行研究發(fā)現(xiàn)，10wt%和20wt% CHMA組在37℃的蒸餾水中浸泡2周后，未檢測到CH單體的釋放，在PH=5.9時，對S.mutans生物膜的抑制能力仍顯著高于對照組。原因是CH-MA與樹脂聚合物網(wǎng)絡間形成了化學結合，當PH值較低時，CH-MA在細菌附著到材料表面和進一步形成生物膜之前可能發(fā)生了氨基質子化。但防齲所需的CH-MA比例降低了樹脂的撓曲強度和硬度，這可能與CH的吸水性有關[14]。

2.2 有機抗菌劑 有機抗菌劑主要包括雙胍類、季銨鹽類等。氯己定(chlorhexidine，CHX)又名洗必泰，系雙胍類陽離子表面活性劑，具有廣譜抑菌、殺菌作用。Boaro等[15]以自然界儲量豐富的礦物材料蒙脫石(montmorillonite，MMT)作為載體，制備了CHX/MMT復合體，當添加比例為5wt%和10wt%時，樹脂表面的S.mutans生物膜菌落計數(shù)(colony forming unit，CFU)較無填料的對照組有所降低，撓曲強度間無顯著性差異，且CHX可持續(xù)釋放，浸泡28天時總的釋放量約為初始量的10-15%。另有研究表明，MMT/CHX的結合能顯著降低CHX對人成纖維細胞的毒性[16]。這可能歸因于MMT較強的吸附能力。

季銨鹽類是較為特殊的有機抗菌劑，它能通過碳碳雙鍵與樹脂成分共聚交聯(lián)固定在材料中，形成非溶出性抗菌樹脂，通過接觸方式發(fā)揮持續(xù)抗菌作用[17]。Cherchali等[18]合成了含二甲基十六烷基甲基丙烯酰氧乙基碘化銨(DHMAI)的復合樹脂，研究結果顯示，7.5wt% DHMAI組樹脂表面S.mutans生物膜的CFU大大降低(～98%)，代謝活性減弱(～50%)，且聚合轉化率較對照組高，機械性能也可接受。但是，該類抗菌劑的加入，會增加樹脂的吸水性、溶解性和吸濕膨脹性，降低樹脂的抗降解能力[19]。

2.3 無機抗菌劑 無機抗菌劑主要包括金屬和金屬氧化物類，如銀(Ag)、鋅(Zn)、銅(Cu)、二氧化鈦(TiO2)、氧化鋅(ZnO)等，具有抗菌廣譜、效力強、耐高溫以及不易誘導細菌產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點。介孔二氧化硅(mesoporous silica nanoparticles，MSNs)孔道有序、孔徑單一、比表面積大且吸附性強。Bai等[20]以MSNs為載體，合成了摻Zn的MSNs(Zn-MSNs)，當樹脂中加入15wt%的Zn-MSNs(約1.38wt%的Zn)時，抗菌率達100%，且機械強度顯著提高，Zn2+釋放連續(xù)，無突釋現(xiàn)象。這與MSNs獨特的結構有關，孔狀結構和大的表面積使Zn更容易析出，且樹脂基質能與孔道結構間形成機械鎖結。埃洛石納米管是一種廉價的天然粘土礦物，機械強度高，用它負載抗菌劑，復合樹脂也可獲得優(yōu)異的抗菌活性和力學性能[21]。

為了延長復合樹脂的抗菌活性，也有學者在納米顆粒表面涂上諸如抗菌素的藥物，如在Cu納米顆粒上涂奧格門汀，其改性復合樹脂的抗菌能力可維持1個月，且對樹脂的理化性能無不良影響[22]。

3.再礦化型復合樹脂

牙體硬組織的主要無機成分是羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA，Ca10(PO4)6(OH)2），正常生理條件下，溶解度較小，但當周圍環(huán)境的PH值低于5.5時，可加速其溶解。促礦化劑是一類在酸性環(huán)境中能夠釋放鈣、磷、氟等離子的生物活性填料，一方面可中和酸，另一方面可促進牙體硬組織的再礦化。因為鈣和磷離子是牙體硬組織再礦化的主要離子，而氟離子可取代HA中的羥基形成更耐酸的氟磷灰石。所以，將促礦化劑引入復合樹脂中是一條有效的防齲途徑。

常見的促礦化劑有磷酸鈣類如HA、無定形納米磷酸鈣(nanoparticles of amorphous calcium phosphate，NACP)，氟化物類以及生物活性玻璃(bioactive glass，BAG)等，將它們添加至復合樹脂中，可促進脫礦牙釉質或牙本質不同程度的再礦化[23，24]。另有研究證實，BAG和氟離子不僅具有再礦化功能，同時兼?zhèn)淇咕芰25，26]。Al-Eesa等[27]評價了含摻氟生物活性玻璃復合樹脂的再礦化能力，將其分別在PH為4和7的人工唾液中浸泡28天和84天，結果顯示，PH為7時，樹脂表層有氟磷灰石形成，但PH為4時沒有，原因是樹脂表層的PH值太低。

據(jù)報道，鈮也能促進硬組織的再礦化[28]，且可與硅酸鹽間形成穩(wěn)固的化學結合[29]。Balbinot等[30]通過溶膠-凝膠法合成了硅酸鈮（niobium silicate，SiNb），并制備了含50wt% SiNb的實驗樹脂，研究結果顯示，與對照組相比，實驗組的礦物沉積量、PH值和細胞活性均增加，且聚合轉化率和機械性能不受影響。目前SiNb發(fā)揮生物活性的具體機制尚不清楚，可能與無定型的SiNb結構有關。

壓電材料是一類施加機械載荷可產(chǎn)生電荷的材料。一些壓電材料在超過1200萬次機械加載/卸載循環(huán)條件下，可持續(xù)產(chǎn)生電荷，假設每年平均有500k次咀嚼周期，相當于24年[31，32]。鈦酸鋇（BaTiO3）是最早被發(fā)現(xiàn)和被醫(yī)學領域引用的壓電陶瓷。有研究報道，BaTiO3具有成骨和抗菌功能[33，34]。Montoya等[35]首次提出將BaTiO3納米顆粒用于牙科復合樹脂中，研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，實驗樹脂表面形成了厚而致密的磷酸鈣礦物層且生物膜顯著減少（高達90%）。這歸因于復合樹脂受到機械刺激時表面產(chǎn)生的壓電電荷，一方面可通過靜電相互作用，吸引電荷相反的礦化離子，促進礦化，另一方面可通過靜電相互作用，排斥細菌，防止其進一步黏附，最終抑制生物膜生長。此外，還可促進附著在材料上的細菌產(chǎn)生活性氧。

4.復合型防齲復合樹脂

為了進一步優(yōu)化防齲性復合樹脂的性能，除對各防齲組分進行單獨改性外，還可結合它們的優(yōu)缺點，聯(lián)合應用，通過多重機制來發(fā)揮防齲功效。Zhang等[36]將MPC與季銨鹽單體甲基丙烯酸十六烷基二甲銨（dimethylaminohexadecyl methacrylate，DMAHDM）一并摻入至復合樹脂中，發(fā)現(xiàn)3% MPC+1.5% DMAHDM組的協(xié)同效應最佳，經(jīng)180天的水老化試驗后，樹脂的抗人唾液生物膜性能、抗蛋白附著及機械性能依舊良好。Yang等[37]采用囊泡模板法制備了核殼型CHX/ACP納米顆粒，外殼是ACP，研究證明，含CHX/ACP復合樹脂具有一定的礦化能力，當添加量為5wt%時，復合樹脂即時的和水老化28天的抗菌率，均超過了92%。另有研究者將NACP與DMAHDM合用，不僅賦予了復合樹脂顯著的抗唾液菌斑生物膜性能，而且由于鈣和磷離子的釋放和再充特征，還使其獲得了長期再礦化的功能[38]。也有學者開發(fā)了同時含有MPC、DMAHDM和NACP的復合樹脂，以期通過三重防齲機制來降低繼發(fā)齲的發(fā)生[39]。

5.小結與展望

繼發(fā)齲是牙科光固化復合樹脂臨床上修復失敗的主要原因，因此，研發(fā)防齲性復合樹脂具有重要的理論意義和臨床應用價值?；谝酝难芯?，抗附著劑、抗菌劑和促礦化劑均能賦予復合樹脂良好的防齲性能。抗附著型復合樹脂是通過抗附著劑改變樹脂的表面特性，影響蛋白、細菌的附著和菌斑生物膜的形成；抗菌型復合樹脂是利用抗菌劑抑制或殺死菌斑生物膜中的細菌且抗菌劑種類繁多，尤其是與具有增強效果的載體結合的抗菌劑，除了抗菌還能提高樹脂的力學性能；再礦化型復合樹脂是借助促礦化劑釋放礦化所需的鈣、磷、氟離子，中和酸性環(huán)境，在機械載荷下持續(xù)產(chǎn)生電荷等，促進脫礦的牙體硬組織再礦化；而復合型防齲復合樹脂可結合上述復合樹脂的優(yōu)缺點，通過多種防齲機制發(fā)揮作用。

盡管目前防齲性復合樹脂相關研究頗多，但仍存在以下問題：一是防齲性能的長效性，多數(shù)研究復合樹脂的老化時間較短，一般在6個月以內(nèi)；二是性能評價并不全面，防齲組分的加入可能會對其他性能產(chǎn)生不利影響；三是大多研究以體外實驗為主，并不能真實地反映口內(nèi)復雜環(huán)境下復合樹脂的情況。故未來仍需對防齲性復合樹脂的性能作進一步研究及優(yōu)化，探索實際口腔環(huán)境下防齲性復合樹脂的長期應用效果。