王斌 李鵬

(貴陽市公共衛(wèi)生救治中心,貴州 貴陽 550000)

SOX家族是一類與胚胎發(fā)育有關的核轉錄因子，由于其與位于男性Y染色體上的SRY(sex-determining region of ychromosome)基因具有同源性而得名，其成員含有進化高度保守的HMG(high-mobility group box)盒結構域的轉錄因子，該編碼含79個氨基酸的DNA結合域，能識別基因組中的堿基序列，參與DNA的結合、轉錄調控等[1]。迄今為止，SOX家族成員已被發(fā)現(xiàn)20余種，其中，Sox9屬于Sox E家族家族的重要成員[2]。其通過激活細胞干性基因、維持細胞穩(wěn)態(tài)、調控細胞分化等方式，與腫瘤性疾病的預后密切相關。并且在性腺、肝臟、胰腺、心臟等器官組織的分化過程中發(fā)揮重要作用[3]，在人類的許多疾病中都與它的異常表達密切相關[4]，闡述其在疾病中作用機制意義重大。報告如下。

1 SOX9的結構

1990年，研究人員克隆到人體Y染色體上的性別決定基因后，與之同源的一系列編碼基因逐漸被發(fā)現(xiàn)，被學者統(tǒng)稱SOX家族[5-6]。SOX9基因位于染色體17q24.3～q25.1區(qū)段內[7]，長度約為3934 bp，編碼產物有509個氨基酸多肽，包含兩個內含子，編碼HMG SOX基因家族特征的保守序列[8]，它具有二聚化及轉錄激活結構域，也是一種與性腺發(fā)育關系密切的核轉錄因子。在機體組織器官中廣泛表達[9]。

2 SOX9在腫瘤中的作用

在各種損傷修復過程中需要干細胞的活化，而SOX9通過影響干細胞的功能導致組織細胞的惡變。如SOX9在膀胱癌中的表達是明顯上調的，但在膀胱損傷修復中是被激活的[10]。檢測發(fā)現(xiàn)在大腸癌細胞系中，SOX9的表達是明顯升高的，沉默或降低大腸癌細胞系中SOX9的表達水平后，細胞的分裂和細胞的增殖能力明顯下降[11]。鈣黏蛋白(Cadherin)主要存在于上皮組織中，其功能主要是維持組織的結構完整性及組織的極性。研究已證實，標志分子鈣黏蛋白-E向鈣黏蛋白-N的轉化是腫瘤上皮間質轉化的關鍵步驟，是評價腫瘤上皮間質轉化程度和惡性程度重要指標[12]。上皮間質轉化過程涉及下調角蛋白表達和鈣黏蛋白-E，α-肌動蛋白、膠原蛋白、纖連蛋白、波形蛋白、N-鈣黏蛋白等間質標志物的表達上調，導致細胞之間、細胞與基底膜之間的黏附能力下降，上皮細胞失去極性，運動能力增加。研究表明，通過Transwell實驗、細胞劃痕實驗發(fā)現(xiàn)，上調膠質瘤細胞中SOX9轉錄因子的表達，其細胞的侵襲及遷移明顯增強，蛋白印跡檢測發(fā)現(xiàn)鈣黏蛋白-E表達下調，而波形蛋白、纖連蛋白以及鈣黏蛋白-E表達上調[13]。研究明確，高表達的SOX9通過增強Wnt/β-catenin信號來促進上皮間質轉化、細胞的侵襲、遷移等，上皮細胞間質轉化的過程中Wnt/β-catenin信號通路起到關鍵作用[14-16]。

在肺癌細胞株中，下調SOX9的表達則鈣黏蛋白-E表達上調，上調SOX9的表達則鈣黏蛋白-E的表達轉而下調，說明細胞的遷徙和侵襲通過轉錄因子SOX9負向調節(jié)鈣黏蛋白-E來實現(xiàn)的[17]。在原位胰腺癌干細胞中SOX9的表達比侵襲性胰腺癌干細胞中SOX9表達明顯要低，下調胰腺癌細胞SOX9的表達后，細胞的侵襲特性同樣被降低[18]。同樣，在食管腺癌中SOX9表達大部分呈陽性，隨著惡化程度的增高，SOX9陽性表達率也明顯增加，且無淋巴結轉移和高分化的較淋巴結轉移及低分化的SOX9的表達率明顯要低[19]。有數(shù)據表明，食管腺癌患者中高表達的SOX9，提示預后不佳。通過對胃腺癌樣本研究發(fā)現(xiàn)，與周圍正常組織比較，SOX9的表達在胃腺癌組織中明顯增高[20]。而SOX9的表達量，與胃癌細胞的浸潤、轉移及臨床病理分期呈正相關。提示在胃癌治療中，SOX9可能成該病的預后、治療效果、生存時間等評估的重要標記物。另有研究發(fā)現(xiàn)，SOX9在骨肉瘤患者中也存在的高表達，而SOX9表達越高，則多出現(xiàn)在晚期病例、遠處轉移、及對化療藥物不敏感的患者中[21]，說明SOX9表達的升高與患者生存期短、腫瘤的進展等明顯相關。

3 SOX9在心肌纖維化中的作用

到目前為止，關于SOX9在心血管疾病中的研究較少，但其在心血管疾病中發(fā)揮的作用逐漸受到人們的重視，特別是在心肌纖維化、心肌肥大、瓣膜鈣化等疾病中發(fā)揮重要的調控作用逐漸被人們關注。雖然SOX9在肝纖維化反應中發(fā)揮作用，但到目前為止，它在心肌纖維化中的作用還不清楚。但研究發(fā)現(xiàn)，SOX9在缺血性損傷中被誘導，心肌梗死后體內SOX9的缺失減弱了心肌纖維化對損傷的反應，揭示了此前未知的SOX9在心肌纖維化中的作用。由于多種促纖維化因子、促炎因子的激活，導致心肌成纖維細胞的過度活化，均可促進心肌纖維化進展，隨著心肌纖維化程度的加重，心肌順應性降低，心臟泵血功能也會減退，進一步發(fā)展為心功能不全。如果有效的抑制心肌纖維化進展，就能實現(xiàn)心功能的改善。研究證明，SOX9在心肌纖維化過程中發(fā)揮重要作用[22]，獲取正常心肌細胞及心肌梗死區(qū)域的細胞進行高分辨率的基因組表達特征發(fā)現(xiàn)，SOX9是心肌細胞在缺血、缺氧性損傷后心肌細胞纖維化的關鍵調控因子。并證實，在缺血性心臟病患者的心肌中SOX9的表達明顯上調。在遭受缺血性損傷的模型中，人為敲除小鼠心肌細胞SOX9基因，心肌細胞纖維化程度減輕。認為在SOX9基因敲除模型中，心肌細胞相關炎癥基因、蛋白水解表達、胞外基質形成能力均下調，發(fā)揮抗心肌細胞纖維化的作用[23]。

4 SOX9在肝臟中的作用

在正常生理狀況下，肝臟穩(wěn)態(tài)主要通過成熟肝細胞的增殖來維持，當肝臟出現(xiàn)損傷時，肝內的祖細胞會增殖分化為肝細胞和膽管細胞使損傷得以修復。Furuyama等的研究表明，正常肝內膽管存在表達Sox9的肝祖細胞，通過細胞譜系示蹤顯示，在正常的肝臟中表達Sox9的肝祖細胞會逐漸分化成替代肝臟內的成熟肝細胞，在膽管結扎等損傷模型中，表達Sox9的肝祖細胞在數(shù)天內就會增殖分化為肝實質細胞，實現(xiàn)對損傷的肝細胞進行修復[24]。最近的研究還報道稱Sox9的表達會加速纖維化疾病進程[25]，這可能與其促進細胞外基質的沉積相關。特別是有研究發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化發(fā)生過程中TGF-β會誘導Sox9的表達而活化HSCs[26],進而導致活化的HSCs向肝實質遷移和分泌ECM，加速肝纖維化的進程。這些均說明，在纖維化疾病過程中Sox9發(fā)揮重要作用。而Sox9作為一種轉錄因子，是否肝調節(jié)肝細胞EMT導致肝纖維化進程的影響還需要進一步探索。

5 結 語

在人體生長發(fā)育的各階段，轉錄因子SOX9都發(fā)揮著重要作用，任何異位表達或表達量的變化都可能誘發(fā)先天性缺陷及獲得性疾病。由此可見其對組織和器官的生長發(fā)育起到的作用。研究證實，SOX9在腫瘤的發(fā)生、增殖、浸潤、轉移中發(fā)揮重要的作用，推測該基因可能是重要的腫瘤相關基因。該基因及其表達產物能否成為腫瘤治療靶點，使其在腫瘤的診斷、治療、預后評估中等發(fā)揮作用，以達到早干預、改善預后的效果，還需要更深入的探索。同樣，在心臟、肝臟、腎臟疾病中，轉錄因子SOX9都發(fā)揮不同的作用，這種作用不僅體現(xiàn)發(fā)育、成熟，還體現(xiàn)在其能夠調控這些組織器官相關疾病中的病理過程。雖然SOX9在這些組織器官的研究較少，但隨大家的認識加深和研究進展，在將來成為預防和治療這些相關疾病的一種新途徑。