李勇

心血管疾?。–VD）是導(dǎo)致全球人類死亡和健康壽命損失的首要原因[1]。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高是公認(rèn)的CVD 獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由于他汀類藥物能夠有效降低LDL-C 水平及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)已成為防治CVD 的基石。然而，經(jīng)包括他汀類藥物治療使LDL-C 達(dá)標(biāo)在內(nèi)的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素管理后，患者仍存在發(fā)生大血管或微血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，即CVD 殘余風(fēng)險(xiǎn)[2]。近年來多項(xiàng)流行病學(xué)、機(jī)制以及人群干預(yù)等研究提示，甘油三酯（TG）水平升高與CVD 存在一定關(guān)聯(lián)，是他汀類藥物治療后CVD 殘余風(fēng)險(xiǎn)的重要因素[3]。

1 關(guān)于ω-3 脂肪酸用于TG 升高的CVD 高危患者的困惑與啟示

多項(xiàng)研究證實(shí)ω-3脂肪酸能有效降低TG水平[4]，但在近年研究中并未觀察到ω-3 脂肪酸帶來心血管獲益（表1）[5-8]，為其用于他汀類藥物治療后TG仍升高患者的CVD 防治帶來困惑。

表1 近5 年內(nèi)得到陰性結(jié)果的大型ω-3 脂肪酸心血管結(jié)局隨機(jī)對照研究

2019 年發(fā)表的REDUCE-IT 研究顯示，二十碳五烯酸乙酯（IPE）將心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低25%[9]。提示IPE，而非二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）的混合制劑，或有助于TG升高患者的CVD 防治。

2 從REDUCE-IT 系列研究看IPE 帶來的臨床心血管獲益

2.1 REDUCE-IT 研究簡介

REDUCE-IT 是一項(xiàng)國際、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的3b 期試驗(yàn)，旨在探討在他汀類藥物治療且LDL-C 達(dá)標(biāo)、但TG 輕中度升高（150～500 mg/dl）的動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者中，IPE 對未來缺血事件的影響[9]。

研究共納入11 個(gè)國家473 個(gè)中心的8 179 例患者，患者已接受穩(wěn)定劑量他汀類藥物治療（使用中等和高強(qiáng)度他汀類藥物的患者分別約為60%和30%）至少4 周，隨機(jī)給予口服IPE（4 g/d）或安慰劑（同等劑量的礦物油）治療，中位隨訪4.9 年。主要終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、冠狀動脈血運(yùn)重建或因不穩(wěn)定性心絞痛住院的復(fù)合終點(diǎn)；關(guān)鍵次要終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性腦卒中的復(fù)合終點(diǎn)。

2.2 REDUCE-IT 主研究

與安慰劑相比，IPE 降低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)25%，預(yù)防1 例事件所需治療患者數(shù)（NNT）為21 例；降低關(guān)鍵次要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)26%，NNT 為28 例。除全因死亡外，IPE 降低了所有單個(gè)和復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

圖1 IPE 組和安慰劑組各終點(diǎn)事件的發(fā)生率對比

2.3 REDUCE-IT 研究二次分析

與安慰劑相比，IPE 降低總?cè)毖录ㄊ状渭皬?fù)發(fā)）風(fēng)險(xiǎn)30%（P<0.01），其中，IPE 降低第2 次事件風(fēng)險(xiǎn)32%，第3 次事件風(fēng)險(xiǎn)31%，以及4 次及以上事件風(fēng)險(xiǎn)48%。對于首次及復(fù)發(fā)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)及其組成事件以及其他復(fù)合終點(diǎn)，也均觀察到顯著獲益[10]。

2.4 REDUCE-IT 其他終點(diǎn)研究

冠狀動脈血運(yùn)重建終點(diǎn)研究結(jié)果顯示：與安慰劑相比，IPE 降低首次血運(yùn)重建事件風(fēng)險(xiǎn)34%（P<0.01），且在治療11 個(gè)月時(shí)即觀察到顯著獲益并長期維持,同時(shí)IPE 還顯著降低總體（首次及復(fù)發(fā)）、擇期、緊急血運(yùn)重建事件風(fēng)險(xiǎn)[11]。

腦卒中終點(diǎn)研究結(jié)果顯示：與安慰劑相比，除了主研究中IPE 降低首次腦卒中風(fēng)險(xiǎn)28%，IPE 還顯著降低總腦卒中風(fēng)險(xiǎn)32%，以及首次和總?cè)毖阅X卒中風(fēng)險(xiǎn)各36%[12]。

2.5 REDUCE-IT 亞組分析

REDUCE-IT 主研究結(jié)果顯示，IPE 在預(yù)先指定亞組（心血管風(fēng)險(xiǎn)類別、地理區(qū)域、基線依折麥布使用情況、性別、年齡、種族、基線糖尿病、基線TG 水平、基線他汀類藥物劑量強(qiáng)度）中帶來的主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面的獲益一致[9]。亞組分析進(jìn)一步根據(jù)基線TG 水平將患者分為三組，結(jié)果仍顯示，IPE 在首次/總?cè)毖录矫鎺盹@著獲益[13]。在既往行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）或冠狀動脈旁路移植術(shù)的亞組人群中，IPE 也顯著降低主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。

亞組分析還探討了血清EPA 水平與心血管終點(diǎn)的關(guān)系[16]：隨訪1 年，IPE 組中位血清EPA 水平由基線的26.1 μg/ml 升至144 μg/ml（升高393.5%），且在治療期間始終保持高水平（平均135.2 μg/ml）。血清EPA 水平越高，主要終點(diǎn)、關(guān)鍵次要終點(diǎn)、心血管死亡和總死亡風(fēng)險(xiǎn)越低。

2.6 REDUCE-IT 系列研究的意義

REDUCE-IT 的結(jié)果與當(dāng)代其他ω-3 脂肪酸研究的陰性結(jié)果不同，證實(shí)了IPE 可降低主要不良心血管事件、心肌梗死、總?cè)毖录托难芩劳龅蕊L(fēng)險(xiǎn)，成為在血脂領(lǐng)域聯(lián)合他汀類藥物治療試驗(yàn)中首次觀察到上述獲益的研究[17]。這可能部分反映了該研究與其他研究在用藥方面的不同[18]，即其他研究缺乏獲益可能歸因于EPA 與DHA 的低劑量或低比例[9]，這一發(fā)現(xiàn)為ω-3 脂肪酸在他汀類藥物治療后仍存在較高ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)患者中的應(yīng)用提出新思路。

然而，該研究存在的一些局限性（如安慰劑為礦物油）使IPE 的療效仍可能面臨爭議，尤其在STRENGTH 研究結(jié)果發(fā)布后，更是如此。

3 關(guān)于IPE 帶來心血管獲益的爭議與討論

STRENGTH 研究顯示，ω-3 脂肪酸（EPA 和DHA 的羧酸制劑）較安慰劑（玉米油）未降低主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)（表1）[7]。由于STRENGTH 研究的安慰劑為玉米油，而REDUCE-IT 研究的安慰劑為礦物油，有觀點(diǎn)認(rèn)為兩研究間心血管獲益的不同可能歸因于安慰劑的不同[19]。礦物油可能會減少他汀類藥物吸收、提高脂質(zhì)和C 反應(yīng)蛋白水平，因此導(dǎo)致REDUCE-IT 研究組間結(jié)果差異。然而，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會對REDUCE-IT 研究審查后得出結(jié)論：安慰劑組LDL-C 和高敏C 反應(yīng)蛋白的變化對達(dá)到主要終點(diǎn)的影響甚微，組間差異不足以解釋心血管獲益結(jié)果，未觀察到礦物油與藥物存在相互作用而進(jìn)一步影響研究結(jié)果的證據(jù)[20]。

另外，STRENGTH 研究中ω-3 脂肪酸組的TG、非HDL-C 和高敏C 反應(yīng)蛋白均顯著降低[7]，但心血管事件仍未降低。REDUCE-IT 研究中IPE 帶來的心血管獲益應(yīng)該大于根據(jù)TG 等水平變化預(yù)測的獲益[21]。亞組分析結(jié)果提示，血清EPA 水平變化可能是IPE 帶來獲益的關(guān)鍵[16]。JELIS 研究是首個(gè)評估EPA 對心血管結(jié)局影響的試驗(yàn)，對18 645 例高膽固醇血癥患者隨訪4.6 年發(fā)現(xiàn)，與僅他汀類藥物治療相比，聯(lián)合純化EPA 1.8 g/d 降低主要冠狀動脈事件風(fēng)險(xiǎn)19%（P=0.011）[22]。另一項(xiàng)前瞻性研究顯示，急性冠狀動脈綜合征患者PCI 術(shù)后在他汀類藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合EPA 1.8 g/d，可將1 年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低58%（P=0.02）[23]。這兩項(xiàng)研究均未使用任何安慰劑作為對照。

與REDUCE-IT 和JELIS 的研究藥物不同，STRENGTH 研究藥物為EPA 和DHA 的混合物，而兩者具有不同的組織分布和作用機(jī)制。EPA 主要作用于血管內(nèi)皮，其平行于磷脂?；湹拈L軸嵌入細(xì)胞膜，以有效清除自由基并使膽固醇均勻分布，保護(hù)心血管。DHA 則主要在神經(jīng)組織中發(fā)揮功能，通過快速的構(gòu)象變化促進(jìn)富膽固醇結(jié)構(gòu)域和有害的細(xì)胞外晶體形成，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡壞死，是不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的標(biāo)志特征[24]。

4 IPE 的藥理學(xué)信息、作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

4.1 藥理學(xué)

IPE 是采用專利技術(shù)生產(chǎn)的高純度EPA 單分子處方藥，通過多次純化使EPA 含量≥96%?？诜?，IPE 脫酯化后的活性代謝產(chǎn)物EPA 在小腸吸收并經(jīng)由胸導(dǎo)管進(jìn)入體循環(huán)。血漿中的EPA 濃度在口服約5 h 后達(dá)峰值。EPA 主要由肝臟通過β 氧化代謝，穩(wěn)態(tài)時(shí)總血漿清除率為684 ml/h，血漿消除半衰期為89 h[25]。

4.2 作用機(jī)制

EPA 通過減少肝臟極低密度脂蛋白（VLDL）-TG的合成和（或）釋放以及促進(jìn)循環(huán)VLDL-TG 的清除實(shí)現(xiàn)TG 水平的降低，潛在作用機(jī)制包括促進(jìn)β 氧化、抑制?；o酶A、減少肝臟脂質(zhì)合成及增加血漿脂蛋白脂肪酶活性等[25]。

除降脂外，EPA 還具有其他作用：（1）穩(wěn)定的伸展構(gòu)象可降低膜流動性，穩(wěn)定血管內(nèi)膜；（2）抑制脂質(zhì)氧化及膽固醇結(jié)晶生成；（3）降低多種血管炎癥標(biāo)志物的表達(dá)，抑制細(xì)胞因子生成；（4）抗血小板聚集以抑制血栓形成，避免斑塊形成或進(jìn)展，降低斑塊破裂的可能[26]。

4.3 降脂作用

美國的MARINE 研究[27]和ANCHOR 研究[28]分別證實(shí)了IPE 在極高TG（≥500 mg/dl）和高TG（150～500 mg/dl）水平患者中的3 個(gè)月短期降脂療效，近期一項(xiàng)基于我國極高TG 水平人群的3 期臨床研究（尚未發(fā)表）也驗(yàn)證了其降脂療效。REDUCE-IT研究還顯示，IPE 具有良好的長期降脂療效（表2）[9]。

表2 IPE 4 g/d 組各項(xiàng)血脂指標(biāo)的變化與安慰劑組相比的結(jié)果

4.4 適應(yīng)證

2012 年，F(xiàn)DA 基于MARINE 研究批準(zhǔn)IPE 用于極高TG（≥500 mg/dl）成人患者以降低TG 水平。2019 年12 月，F(xiàn)DA 基于REDUCE-IT 研究結(jié)果批準(zhǔn)IPE 的CVD 風(fēng)險(xiǎn)降低（CRR）新適應(yīng)證：可作為最大耐受劑量他汀類藥物的聯(lián)合治療，用于合并CVD或糖尿病伴≥2 種其他CVD 危險(xiǎn)因素的TG 升高（≥150 mg/dl）成人患者，以降低心肌梗死、腦卒中、冠狀動脈血運(yùn)重建和需住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛風(fēng)險(xiǎn)[25]。加拿大、歐盟、英國、中國香港等也相繼批準(zhǔn)了IPE 的CRR 適應(yīng)證。

4.5 指南推薦

IPE 已受到國內(nèi)外權(quán)威指南或共識一致推薦，用于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。2021 年中國糖尿病患者合并心血管疾病診治專家共識[29]提出：CVD 高危/極高?；颊撸诮邮車?yán)格生活方式干預(yù)及他汀類藥物治療后，如果TG>2.3 mmol/L，傾向于使用大劑量IPE（2 g，一日兩次）進(jìn)一步降低CVD 風(fēng)險(xiǎn)；2020 年中國心血管病一級預(yù)防指南[30]推薦：ASCVD 高危人群接受中等劑量他汀類藥物治療后如TG>2.3 mmol/L，應(yīng)考慮給予大劑量IPE（2 g，一日兩次）進(jìn)一步降低ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱa，B）；2019 年歐洲心臟病學(xué)會和歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會血脂指南[31]推薦：在他汀類藥物基礎(chǔ)上，可將大劑量IPE 應(yīng)用于TG 升高CVD高?；颊叩囊患壓投夘A(yù)防（Ⅱa，B）。

5 結(jié)語

TG 升高是他汀類藥物治療后心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，IPE 可有效降低TG 水平，并通過降脂及降脂外多機(jī)制協(xié)同保護(hù)心血管。REDUCE-IT 這一里程碑式研究為IPE 帶來的顯著臨床心血管獲益提供了確鑿的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，使IPE 在不同地區(qū)獲批CRR 適應(yīng)證，被國內(nèi)外權(quán)威指南或共識推薦用于降低CVD 風(fēng)險(xiǎn)，將為更多TG 升高的CVD 高?；颊邘硇难塬@益。同時(shí)，IPE 帶來心血管獲益的機(jī)制尚未完全明確，其應(yīng)用前景尚需更多臨床證據(jù)支持，未來仍需進(jìn)一步探索。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突