劉源，柴文曉

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

0 引言

經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)是以頸靜脈為進入通路，經(jīng)過肝靜脈穿刺到肝臟內(nèi)的門靜脈，在門靜脈和肝靜脈中間形成一個門-體分流通道，從而減輕了門靜脈壓力負擔(dān)，達到治療食管、胃靜脈曲張破裂大出血、肝硬化頑固性及復(fù)發(fā)性腹腔積液、布加綜合征等一系列因門靜脈高壓而產(chǎn)生的并發(fā)癥的微創(chuàng)介入治療技術(shù)[1-2]。近30 年來，隨著TIPS 技術(shù)的臨床運用增多、技術(shù)成熟和新型材料的研發(fā)與應(yīng)用，TIPS 在疾病治療方面的應(yīng)用得到了越來越多的肯定，也在臨床相關(guān)科室得到推廣。但是術(shù)后肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)的問題一直未找到合理的解決方式。2018 年我國《肝硬化肝性腦病指南》統(tǒng)計顯示，住院的肝硬化患者中約40%存在輕微肝性腦病(MHE)，而30%~45%的肝硬化患者和近50%的TIPS 術(shù)后患者發(fā)生過顯性HE(OHE)[3]。Trebicka 等[4]統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，TIPS 術(shù)后有34.59%(64/185)的患者出現(xiàn)了HE，其中1~2 級54 例(29%)，3~4 級10 例(5%)。所以探究TIPS 術(shù)后肝性腦病出現(xiàn)的危險因素，對預(yù)防及治療TIPS 術(shù)后肝性腦病都有著非常重要的意義，同時也能極大推行TIPS 手術(shù)作為治療肝硬化食管、胃底靜脈曲張破裂出血的一大方案，為患者帶來福祉。一方面可以對患者提高生活質(zhì)量進一步提高，另一方面對疾病本身的研究也進一步加深，對肝硬化相關(guān)并發(fā)癥能夠從本質(zhì)上去進行干預(yù)，達到預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生以及科學(xué)治療的目的。本文通過總結(jié)TIPS 術(shù)后肝性腦病發(fā)生的危險因素相關(guān)文獻進行綜述，對現(xiàn)存研究進行歸納總結(jié)，歸納現(xiàn)階段TIPS 術(shù)后肝性腦病發(fā)生的已知危險因素，為進一步明確TIPS 術(shù)后肝性腦病發(fā)生提供參考。

1 TIPS 術(shù)后HE 的發(fā)病機制

TIPS 術(shù)后HE 是一種眾所周知的進展性疾病與肝功能不全相關(guān)，其影響范圍包括輕微的行為改變和縮短的時間對昏迷和死亡的關(guān)注、困惑和嗜睡。其的發(fā)病機制目前還未明確，沒有統(tǒng)一的定論，而多因素共同作用是目前業(yè)界普遍認同的一種解釋[5]。TIPS 術(shù)后HE 與門-體分流道的建立、肝臟血流動力學(xué)改變以及血氨水平升高都有關(guān)系，這眾多因素共同作用導(dǎo)致TIPS 術(shù)后肝性腦病發(fā)病率無法下降[6]。

1.1 TIPS 術(shù)門-體分流道的建立

TIPS 術(shù)是利用肝靜脈作為穿刺途徑直接穿刺肝臟內(nèi)的門靜脈，并通過支架進行擴張，同時在門靜脈和肝靜脈中間形成了一個門-體分流道，以進行永久性的人工管道形成，這樣使部分門靜脈的血液可以不經(jīng)過肝循環(huán)直接進入下腔靜脈，因而大大降低了門靜脈壓，減少了食管胃底靜脈曲張斷裂大出血的危險性，進而大大減少了肝硬化腹水的形成。但與此同時，卻造成了部分直接進入下腔靜脈注射的血液，攜帶了大量腸源性毒素未經(jīng)肝解毒，便直接回流到心臟進而參與下一個體循環(huán)[7]。這其中就包含來自腸道分解代謝食物產(chǎn)生的大量氨，經(jīng)體循環(huán)進入大腦，穿過血腦屏障對腦細胞造成損傷，進而導(dǎo)致HE 的發(fā)生。

1.2 肝臟血流動力學(xué)改變

人的肝臟供血體系是雙重供血體系，包括了肝動脈、門靜脈。其中，肝臟大約75%的入肝血液都是由門靜脈所提供，為肝的正常工作提供了必要的營養(yǎng)，是肝臟最主要的營養(yǎng)動脈。而肝臟動脈血管則為肝細胞的正常工作供應(yīng)了足夠的氧氣。二者都是肝臟第一肝門處重要的解剖構(gòu)成。當(dāng)TIPS 術(shù)后，由于人工側(cè)支循環(huán)的建立，這就使得原本從門靜脈進入肝臟的血流大大減少，肝細胞正常的生理營養(yǎng)供給減少，導(dǎo)致肝臟的功能進一步受損，對氨的代謝功能下降，血氨濃度增加，從而導(dǎo)致HE 的發(fā)生[8]。

1.3 血氨水平升高

正常的人類腸道將食物中產(chǎn)生的大量氨經(jīng)門靜脈排入肝臟，在肝臟組織中合成了谷氨酰胺和尿素，從而達到解毒的作用。TIPS 術(shù)后由于存在門靜脈和肝靜脈兩條靜脈之間的側(cè)支交通循環(huán)，使部分門靜脈的血液繞過肝臟未經(jīng)解毒直接流入下腔靜脈，使組氨消除或減少；另外，由于小腸內(nèi)谷氨酰胺酶活力的提高，引起了腸道產(chǎn)氨量上升。兩個方面原因的疊加造成了血氨水平上升。氨首先通過人體循環(huán)流入腦血管，然后透過血腦屏障作用到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而中樞系統(tǒng)星形膠質(zhì)細胞則通過利用ATP 對外來的氨進行轉(zhuǎn)換，從而形成了谷氨酰胺，在這一過程消耗大量能量，使自身供能不足，發(fā)生自身損傷，同時由于環(huán)境中氨水平升高，改變滲透壓，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞水腫，同時其他代謝發(fā)生障礙，進而誘發(fā)HE[9]。

2 TIPS 術(shù)后發(fā)生HE 的危險因素

TIPS 為診斷肝硬化門脈高壓和防止食道胃底靜脈曲張破裂大出血的主要手段，但在臨床上的應(yīng)用缺受到一定限制，術(shù)后HE 的發(fā)生就是重要的原因之一，探究TIPS 術(shù)后發(fā)生HE 的危險因素對于在臨床推廣TIPS 手術(shù)的應(yīng)用、為患者改善預(yù)后都有著極大的意義。近年來科學(xué)研究表明，TIPS 術(shù)后發(fā)生HE 的主要風(fēng)險因素包括病人年齡、術(shù)前HE 病史、手術(shù)前病程、血氨水平、血清總膽紅素水平、肝臟功能分級、選用支架直徑、合并其他疾病等。有研究資料表明，手術(shù)中肝臟分級、手術(shù)中患者血氨、手術(shù)中總膽紅素都是TIPS 術(shù)后出現(xiàn)HE的獨立風(fēng)險因素[10]。

2.1 血氨水平

血氨上升后，經(jīng)TIPS 術(shù)形成的門靜脈和肝靜脈之間的側(cè)支循環(huán)，使氨清除量減少，通過體循環(huán)直接流入腦血管，再通過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而產(chǎn)生大量谷氨酰胺，但這一步驟耗費了巨大能量，使得自身供能不足，發(fā)生損傷，同時由于環(huán)境中氨水平升高，改變滲透壓，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞水腫，其他代謝發(fā)生障礙，進而誘發(fā)HE，這是TIPS 術(shù)后發(fā)生HE 的發(fā)病機制之一。有研究表明[11]，TIPS 術(shù)后HE 組與非HE 組兩組患者術(shù)后第3 天和第7 天的平均氨濃度均較術(shù)前第1 天明顯升高。多因素非條件Logistic 回歸分析還顯示，在手術(shù)前的血氨水平較高是TIPS 后HE 發(fā)病的主要危險原因。所以，對于那些曾有過HE 病史的患者，應(yīng)當(dāng)慎重考慮是否適合行TIPS 手術(shù)，及時調(diào)整治療方案。同時，手術(shù)前密切監(jiān)控高血氨水平，使之保持在合理范圍，以及術(shù)后積極使用藥物抑制高血氨，對于防止TIPS 及術(shù)后預(yù)防HE 的出現(xiàn)，均具有重要意義[12]。

2.2 血清總膽紅素水平

血清總膽紅素(total bilirubin)是肝功能臨床評判的重要指標，轉(zhuǎn)氨酶容易被藥物治療干擾，腹水容易受主觀臆斷，而TBil 相對穩(wěn)定。膽紅素水平的升高是公認的肝功能不全的指標，與肝硬化患者的生存密切相關(guān)。一項研究顯示，TIPS 術(shù)后HE 組相較于非HE 組術(shù)前膽紅素總水平明顯較高。在單變量Logistic 回歸模型中，術(shù)前總膽紅素水平與此密切相關(guān)。有人指出，術(shù)后總膽紅素的上升主要原因可能是由于術(shù)后肝細胞血液減少，引起肝出血和壞死所形成的總膽紅素，這可能會提高腦毒性，從而減少腦細胞對毒性藥物的敏感性。總膽紅素的增加會導(dǎo)致肝病和血液中氨濃度的增加，所以就更容易誘發(fā)HE[9]。

2.3 肝功能分級

TIPS 盡管是微創(chuàng)術(shù)，但危害肝功能也是必然的。肝功能障礙也是影響病人長期存活的關(guān)鍵原因，尤其對于肝硬化門脈高壓癥病人而言，肝臟惡化是比出血本身更重大的生命危險。大量研究表明，患者術(shù)前肝功能狀態(tài)是影響門TIPS 術(shù)后HE發(fā)生的重要因素。Salerno F 的一項研究[11]用選取的142 例肝硬化門脈高壓病人進行了多因素的logistic 回歸數(shù)據(jù)分析證明，將肝功能Child-Pugh評分為門靜脈分流后HE 發(fā)生的獨立風(fēng)險原因。肝功能Child -Pugh 分級每增加一級，術(shù)后HE 發(fā)生的可能性增加了近兩倍。肝功能Child-Pugh C級的患者術(shù)后HE 的發(fā)病率比 Child-Pugh A 級或B 級患者明顯升高。在晏楠等人的研究中表明，Child-Pugh C 級別的五例病人中TIPS 術(shù)后出現(xiàn)HE 的只有3 人，其患病率遠較Child-Pugh A 級別和B 級的二組人都高出[10]。

2.4 支架直徑

之前的一項隨機對照研究表明，小直徑支架有更多的再出血，并且沒有降低肝性腦病的發(fā)生率。相比之下，最近的一項隨機研究發(fā)現(xiàn)，與10mm 支架相比，8mm 小覆蓋支架可以很好地預(yù)防再出血，降低肝性腦病(HE) 的發(fā)生率。8mm 直形支架在預(yù)止TIPS 術(shù)后HE 的出現(xiàn)，以及得到更滿意的門靜脈壓力下降效果方面，能否比10mm 支架更出色仍有爭議。2017 年，Wang 等研究[14]顯示：用8mm覆膜支架相比10mm 支架，術(shù)后HE 的發(fā)病率也明顯降低。提示支架口徑越小，TIPS 術(shù)后出現(xiàn)HE的幾率也就越低，再出血的發(fā)生卻上升，所以，TIPS手術(shù)支架直徑的選擇要綜合考慮手術(shù)患者的年齡、術(shù)前HE 病史、術(shù)前肝硬化病程、肝功能分級等因素。在臨床反應(yīng)不足的情況下，進一步擴張支架的分流術(shù)翻修可能是改善其療效的一種選擇。

2.5 其他

許多其他學(xué)者也指出，在手術(shù)中的不良癥狀、年齡增加、嚴重肝硬化、手術(shù)前HE 病史及很多基礎(chǔ)病變，都提高了TIPS 術(shù)后HE 發(fā)生的機會可能性[15]。暴文春等[16]研究表明: 肌少癥也是TIPS術(shù)后發(fā)HE 的獨立風(fēng)險原因。TIPS 術(shù)后發(fā)生的HE與肌收縮相關(guān)。因此肌少癥病人在TIPS 手術(shù)之前需要先評估營養(yǎng)狀況，以降低術(shù)后的HE 發(fā)生率。一項mate 分析指出[17]，質(zhì)子泵抑制劑(PPI) 的應(yīng)用引起人體功能失去平衡也可能是TIPS 術(shù)后HE發(fā)生的因素之一，而且這種相關(guān)性與PPI 的臨床使用劑量成正比。其原因在于，PPI 作為質(zhì)子泵抑制劑，在治療慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍的同時，改變了胃腸道pH 值，使胃腸液酸堿度失去原有的酸性環(huán)境，影響了胃腸道原有的定植的微生物菌群的組成，減少了菌群的多樣性，從而影像胃腸道氨的產(chǎn)生與吸收，導(dǎo)致TIPS 術(shù)后發(fā)生HE。另外，TIPS 術(shù)后發(fā)生的HE 還與糖尿病(DM)有關(guān)。Yin 等[18]回顧性分析了接受TIPS 的436 名肝硬化患者，其中126 名(28.9%) 在TIPS 后出現(xiàn)HE。與沒有DM 的患者相比，有DM 的患者更常發(fā)生HE(44.7 對25.1%；P=0.000)。Logistic 回歸分析顯示DM(P=0.015) 和 年 齡(P=0.002) 是TIPS 后HE的獨立危險因素。Kaplan-Meier 曲線顯示糖尿病顯著增加了明顯HE 的發(fā)生率(對數(shù)秩P=0.026)。

3 小結(jié)

TIPS 手術(shù)是肝硬化門脈高壓目前臨床治療的重要手段，他能夠及時有效地降低門靜脈壓，預(yù)防和治療食管胃底靜脈曲張破裂出血，是內(nèi)科之外又一有效治療手段。但術(shù)后發(fā)生肝性腦病是目前亟待解決的問題。手術(shù)中、術(shù)后應(yīng)予以降血氨藥治療，檢測血清總膽紅素水平，以嚴格掌握好治療適應(yīng)證、正確判斷病情，并結(jié)合病人的年齡、靜脈曲張深度、是否有HE 病史、糖尿病史、質(zhì)子泵藥物服用史、Child-Pugh 分級等其他相關(guān)因素選擇合適支架直徑對預(yù)防 TIPS 術(shù)后 HE 的發(fā)生都有顯著幫助。對于TIPS 術(shù)后發(fā)生了HE 的患者，要積極對癥、對因處理，包括限制蛋白質(zhì)超量攝入，預(yù)防和控制感染，消除引起HE 的誘因；補充電解質(zhì)，預(yù)防感染，對癥支持治療等。