曾 喬 柯夢夢 周享媛 胡利平綜述 劉 嵐審校

近年來,乳腺癌已經(jīng)成為我國女性發(fā)病率及死亡率第一的惡性腫瘤[1]。乳腺癌在影像、病理及免疫組化上存在高度異質(zhì)性，其早期診斷、分期、病理分型對預(yù)后至關(guān)重要。磁共振動態(tài)增強成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)和影像組學(xué)的紋理分析結(jié)合是先進的功能成像與定量分析技術(shù)的整合，可以更加詳細量化腫瘤的異質(zhì)性，為臨床提供更高的價值?，F(xiàn)就DCE-MRI紋理分析在乳腺癌診斷、病理分型、療效評估及預(yù)測方面的應(yīng)用進展進行綜述。

1 DCE-MRI紋理分析

隨著磁共振高場強設(shè)備的使用、成像技術(shù)的改進和發(fā)展以及乳腺專用線圈的應(yīng)用，MRI因其良好的軟組織分辨率及準確、直觀顯示乳腺內(nèi)部結(jié)構(gòu)而廣泛應(yīng)用于乳腺癌的診斷、治療前評估及療效評價。DCE-MRI是乳腺磁共振現(xiàn)階段應(yīng)用最為常見的功能成像之一，通過造影劑的攝取程度，反映腫瘤內(nèi)血流動力學(xué)變化和形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，但存在缺乏定量指標、特異性不高、忽略微觀變化以及對診斷醫(yī)師經(jīng)驗要求高等問題[2]。影像組學(xué)是最近幾年新興的個體化精準醫(yī)療技術(shù)，它應(yīng)用自動化算法將病灶的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為可發(fā)掘的高維特征數(shù)據(jù)，通過定量分析大量的影像特征數(shù)據(jù)來綜合評價腫瘤；它主要包括強度、形狀、紋理的影像特征，其中紋理分析是最熱門的研究方向。紋理分析通過量化感興趣區(qū)(ROI)內(nèi)灰階信息，如像素灰度值特征、像素灰度值分布模式及其變化規(guī)律，反映其生理特征的不均質(zhì)性，它不依賴影像科診斷醫(yī)生的臨床經(jīng)驗或主觀因素，提供肉眼無法辨別的圖像的客觀信息，近年來被逐漸應(yīng)用于影像診斷中[3]。

最常用的紋理特征通過圖像內(nèi)編碼的體素信息的統(tǒng)計順序進行分層，包括一階紋理特征(單體素)，從灰度直方圖得出的描述感興趣區(qū)的像素分布情況的常用統(tǒng)計量度，例如平均值、閾值、熵、標準差、偏度和峰度；二階紋理特征(雙體素)，描述感興趣區(qū)各像素強度間的關(guān)系，由相關(guān)矩陣和共生矩陣確定的紋理特征，包括二階熵、能量、均勻性、逆差距、相關(guān)性、長游程增強、短游程增強、灰度非均勻性、游程長度非均勻性等；高階紋理特征(多體素)，利用相鄰像素灰度差分矩陣來描述圖像局部特征，反映特定區(qū)域內(nèi)強度的變化或同質(zhì)區(qū)域的分布，如對比度和粗糙度[4]。乳腺DCE-MRI紋理分析的流程一般為選用乳腺病灶多期增強中強化最為明顯的一期薄層圖像，導(dǎo)入紋理分析軟件，手動或自動勾畫病灶，提取各階紋理參數(shù)，分析乳腺腫塊的異質(zhì)性；它是磁共振功能成像與先進的定量分析結(jié)合，能夠在腫瘤血流動力學(xué)的基礎(chǔ)上詳細、量化分析腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜性、異質(zhì)性，為臨床提供更多的信息[5]。

2 DCE-MRI紋理分析在乳腺癌診療中的應(yīng)用

2.1 DCE-MRI紋理分析在乳腺癌診斷中的應(yīng)用

臨床工作中診斷乳腺癌的金標準是活檢的組織病理學(xué)，它不僅有創(chuàng)、耗時較長，而且易受取材等主觀因素影響，不能精確評估乳腺腫塊的異質(zhì)性。陳文靜等通過對80例乳腺病灶的DCE-MRI進行紋理分析發(fā)現(xiàn)紋理參數(shù)中灰度游程長不均勻度判斷乳腺腫塊良惡性的AUC值(0.836)最大且診斷準確率高，其診斷惡性乳腺腫塊的敏感度為82.93%(34/41)、特異度為94.87%(37/39)；乳腺MR的BI-RADS分類與紋理分析判斷惡性乳腺結(jié)節(jié)準確率之間沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.11)；兩者聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高惡性乳腺腫塊診斷的特異度(P<0.001)，他們認為DCE-MRI的紋理分析可作為傳統(tǒng)的BI-RADS診斷乳腺病灶良惡性的補充方法[6]。Li等回顧性分析25例良性葉狀腫瘤和19例惡性葉狀腫瘤的乳腺動態(tài)增強圖像，發(fā)現(xiàn)紋理分析中的最大灰度值和峰度在乳腺良惡性病灶中具有顯著差異，多種紋理參數(shù)預(yù)測乳腺腫塊良惡性的AUC值均大于0.75[7]。李漢森等提取 10個DCE-MRI紋理特征對非產(chǎn)褥期乳腺炎、非腫塊樣強化病灶乳腺癌及正常乳腺組織進行分類，結(jié)果顯示其對乳腺炎-癌分類的敏感度和特異度分別達92.9%和90.0%[8]。Nie等[9]發(fā)現(xiàn)DCE-MRI紋理參數(shù)熵，總平均值和均質(zhì)性診斷乳腺良惡性的研究結(jié)果也同上所述。上述紋理分析均在常規(guī)2D圖像上進行，但Chen等[10]的研究進一步升華。Chen等對乳腺病灶進行3D成像，發(fā)現(xiàn)當區(qū)分惡性和良性乳腺病變時，與從2D ROI提取的紋理特征相比，3D 紋理特征的診斷準確性更高，凸顯了3D乳房顯示病變特征的優(yōu)勢。鄧義等對經(jīng)手術(shù)病理證實的16例乳腺癌和18例乳腺良性病變患者的早期動態(tài)增強圖像進行三維紋理分析，發(fā)現(xiàn)對乳腺腫塊采用非線性分類分析(NDA)的誤判率最低；其中分類錯誤概率聯(lián)合平均相關(guān)系數(shù)(POE+ACC)聯(lián)合非線性分類分析(NDA)的誤判率最低,誤判率為5.88%；有10個紋理參數(shù)在良惡性組間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，相應(yīng)的ROC曲線下面積(AUC)為0.717～0.755；提示磁共振增強圖像三維紋理分析方法對乳腺良惡性病變的鑒別診斷具有良好的臨床應(yīng)用價值[11]。

2.2 DCE-MRI紋理分析在乳腺癌病理分型中的應(yīng)用

在腫瘤表型判斷上，臨床上主要依靠病理活檢，也存在有創(chuàng)、取材局限等問題。影像學(xué)具有無創(chuàng)、全面、可反復(fù)等優(yōu)勢，在DCE-MRI紋理分析的幫助下有望術(shù)前預(yù)測腫瘤表型。乳腺癌具有高度異質(zhì)性，臨床上根據(jù)雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的表達分為為Luminal A型、LurIlinal B型、HER-2過表達型與三陰型(triple-negative breast cancer，TNBC)四型。不同分子分型的乳腺癌進展、治療方式及預(yù)后具有巨大差異，如HER-2陽性的乳腺癌比Luminal A型更容易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，TNBC型比Luminal型更易骨轉(zhuǎn)移，且ER、PR受體的狀態(tài)也是決定是否進行內(nèi)分泌治療的關(guān)鍵因素[12]。Wang等[13]回顧性對51例經(jīng)手術(shù)病理證實的ER陽性的乳腺癌患者的術(shù)前乳腺DCE-MRI圖像進行紋理分析，發(fā)現(xiàn)Luminal A型與Luminal B型乳腺癌的峰度、不均勻度和熵的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，當熵≤4.22時，診斷Luminal B的敏感性為90.62%，特異性為78.95%，他們認為基于DCE-MRI的紋理分析特征有助于識別ER陽性乳腺癌，熵可能是最好的單獨預(yù)測的紋理參數(shù)。Ki-67指數(shù)是評估ER陽性乳腺癌患者預(yù)后的重要分子標記物之一，它主要反應(yīng)腫瘤細胞的增殖，Ki-67指數(shù)越高，細胞增殖越活躍，患者預(yù)后也越差[14]。Juan等[15]回顧性分析377例乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)Ki-67低表達組的對比度、熵值、峰度顯著低于高表達組，這與高表達組的腫瘤異質(zhì)性更高一致。Waugh 等[16]也發(fā)現(xiàn)某些紋理參數(shù)如熵和能量可以反映腫瘤內(nèi)部的生長模式，HR-和細胞增殖核抗原Ki-67的高表達組的乳腺癌熵值更高，這預(yù)示腫瘤分化程度更低、預(yù)后更差。同樣，薛珂等[17]回顧性分析353例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者，發(fā)現(xiàn)Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型、三陰型乳腺癌的發(fā)病年齡、多個紋理參數(shù)的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；紋理特征能夠很好地區(qū)分HR+與HR-型乳腺癌。周晶等[18]發(fā)現(xiàn)DCE序列聯(lián)合脂肪抑制T2WI序列的多參數(shù)MRI(mp-MRI)影像組學(xué)特征(其中包括17個紋理特征)術(shù)前預(yù)測三陰性(TNBC)和非三陰性(NTNBC)乳腺癌的AUC、準確率、靈敏度和特異度分別為0.91、86.0%、84.4%、86.3%。Holli等[19]發(fā)現(xiàn)多個紋理參數(shù)在浸潤性小葉癌和浸潤性導(dǎo)管癌上有顯著差異，也提示兩者的基礎(chǔ)生長模式和腫瘤異質(zhì)性存在差異。上述研究均表明DCE-MRI紋理分析對于乳腺癌病理分型的預(yù)測及評估具有一定的準確性，打破了傳統(tǒng)的必須經(jīng)過活檢術(shù)后才能得到病理免疫組化結(jié)果的限制。

2.3 DCE-MRI紋理分析在乳腺癌療效評估及預(yù)測中的應(yīng)用

傳統(tǒng)的實體瘤療效反應(yīng)評價標準關(guān)注腫瘤大小變化，無法早期、準確地評價治療的療效，而乳腺腫瘤的DCE-MRI紋理分析可以很好地彌補傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)在評估腫瘤異質(zhì)性方面的不足,能夠?qū)Χ喾N圖像信息進行充分利用、挖掘和量化,再結(jié)合患者的臨床及影像資料,從而在腫瘤發(fā)生形態(tài)學(xué)改變之前,評估療效及判斷預(yù)后。早期有研究通過多b值彌散加權(quán)成像(DWI)和DCE-MRI監(jiān)測和評估4T1裸鼠乳腺癌模型進行新輔助化療藥物紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗抗腫瘤治療的療效，對其磁共振圖像進行紋理分析，發(fā)現(xiàn)多b值DWI和DCE-MRI能夠早期監(jiān)測和評估貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇新輔助化療藥物治療小鼠乳腺癌的療效，二者相輔相成，可定量觀測腫瘤組織內(nèi)血管通透性變化等微灌注特征以及細胞膜完整性、細胞密度等顯微結(jié)構(gòu)特征;圖像紋理分析所凸顯的腫瘤解剖學(xué)和生物學(xué)異質(zhì)性，能夠在功能和細胞分子水平提供腫瘤治療后新陳代謝、氧合狀態(tài)、新血管生成等方面所發(fā)生的精細改變，極大地驗證和放大了功能磁共振所提供的圖像信息[20]。當前階段評估乳腺癌新輔助治療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)后病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)是基于病理學(xué)診斷，而活檢病理結(jié)果受取材有限的影響而無法全面評估腫瘤異質(zhì)性，從而影響對治療效果的判斷[21]。曹崑等[22]對64例NAC后、手術(shù)前的乳腺癌患者進行早期DCE-MRI紋理分析，發(fā)現(xiàn)同時使用MRI圖像紋理分析二階灰度共生矩陣參數(shù)的能量和熵值與無強化標準對NAC后乳腺癌病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)的判斷不僅具有高特異性，而且明顯提高敏感度和準確度。

最近也有一些研究表明，乳腺癌腫塊的紋理參數(shù)可以在一定程度提示復(fù)發(fā)風險，以及圖像紋理分析作為乳腺癌非侵入性預(yù)后生物標志物的價值[23-29]。Kim等[23]對203名診斷為浸潤性乳腺癌的女性進行了回顧性分析，從T2WI圖像和DCE-MRI圖像提取紋理參數(shù)均勻性和熵，發(fā)現(xiàn)這些紋理特征和無病生存之間的單變量和多變量關(guān)聯(lián)性決定了腫瘤異質(zhì)性，可用于提示復(fù)發(fā)風險更高的患者。該研究表明，通過乳腺腫塊紋理分析量化的腫瘤異質(zhì)性可以在MRI中用作獨立的預(yù)后指標。Park等[24]也得出了類似的結(jié)論，他們根據(jù)形態(tài)學(xué)，直方圖和二階紋理特征生成了一個多元特征向量，提示患者的復(fù)發(fā)風險。Johansen等[25]發(fā)現(xiàn)化療前DCE-MRI紋理分析的偏度和峰度能夠提示化療后是否能夠達到病理完全緩解。同樣，Padhani等[26]對25例乳腺癌患者的資料進行了回顧性研究，從患者治療第1個療程之前和之后的DCE-MRI紋理分析直方圖對比中發(fā)現(xiàn)，pCR組藥代動力學(xué)范圍減小，異質(zhì)性降低。Thibault等[27]得出了類似的結(jié)論，他們通過從DCE-MRI藥代動力學(xué)參數(shù)圖中提取3D 紋理特征來擴展此2D分析，以預(yù)測對NAC的反應(yīng)，結(jié)果表示3D紋理特征對于識別NAC的早期反應(yīng)者特別重要，結(jié)果顯示無反應(yīng)組具有更高的微血管異質(zhì)性，提示預(yù)后更差。Michoux等[28]回顧性分析69例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者NAC前的DCE-MRI圖像，發(fā)現(xiàn)3個紋理特征(逆差矩，灰度不均勻性和長期高灰度)預(yù)測NAC無反應(yīng)的靈敏度為84%；值得特別注意的是，納入試驗的乳腺癌患者的ER、PR、Ki67狀態(tài)、人表皮生長因子受體2(HER2)表達以及腫瘤等級的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這也突出紋理分析的實用性。類似的結(jié)果也在Golden等[29]的研究中體現(xiàn)，他們分析60例TNBC患者的DCE-MRI的紋理參數(shù)在預(yù)測pCR、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面上AUC值為0.68，比放射科醫(yī)師主觀觀察病灶，預(yù)測得更早、更精確。

綜上所述，DCE-MRI紋理分析在乳腺癌診斷、病理分型、療效評估及預(yù)測上的研究表明其通過定量評估腫瘤異質(zhì)性反映乳腺癌的侵襲性、療效、預(yù)后；現(xiàn)階段它在作為一種潛在的非侵入性生物學(xué)工具在定量評估乳腺癌復(fù)發(fā)、治療效果及預(yù)測預(yù)后上具有巨大的應(yīng)用前景。