乜煒成 程 淼 王林洋 班承鈞 曾金生

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029； 2 北京中醫(yī)藥大東直門醫(yī)院，北京，100700)

肺結(jié)節(jié)(Pulmonary Nodule，PN)是指影像學(xué)為直徑≤3 cm的類圓形或不規(guī)則形病灶，影像學(xué)表現(xiàn)為密度增高的肺部陰影，可為單個或多個病灶，不伴肺不張、肺門淋巴結(jié)腫大和胸腔積液[1]。大多數(shù)的肺結(jié)節(jié)均為良性結(jié)節(jié)，少數(shù)的肺結(jié)節(jié)可為早期肺癌或者癌前病變的表現(xiàn)形式。早期發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)并對其進行良惡性判斷，同時對肺結(jié)節(jié)進行早期干預(yù)，可以防止良性肺結(jié)節(jié)的惡性轉(zhuǎn)變，以及提高肺癌患者的生存率。目前肺結(jié)節(jié)臨床通用的主要策略是影像隨訪、非手術(shù)活檢或手術(shù)切除，但隨訪觀察期較長，患者易產(chǎn)生焦慮抑郁情緒，而手術(shù)給患者造成的損傷較大，術(shù)后需要較長時間恢復(fù)。報道顯示，在隨訪觀察期，提前采用中醫(yī)藥干預(yù)，通過中醫(yī)辨證論治，可使結(jié)節(jié)縮小甚至消散，同時降低癌變的風(fēng)險。在肺結(jié)節(jié)術(shù)后，經(jīng)過中醫(yī)藥的調(diào)理，可防止病灶復(fù)發(fā)[2]。辨證論治是中醫(yī)診治疾病的原則，北京地區(qū)尚無肺結(jié)節(jié)中醫(yī)證候分布特征研究，限制了中醫(yī)藥對于肺結(jié)節(jié)的診治，因此研究北京地區(qū)肺結(jié)節(jié)中醫(yī)證候具有重要臨床意義。本研究通過主成成分分析提取證候要素，采用聚類分析方法歸納北京地區(qū)肺結(jié)節(jié)的中醫(yī)證候分類規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 研究資料 選取2019年7月至2020年12月期間就診于東直門醫(yī)院呼吸科門診的符合納入標準的患者271例作為研究對象。271例肺結(jié)節(jié)患者中女164例，男107例;年齡25～86歲，平均年齡(63.08±14.95)歲。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院倫理委員會批準(倫理審批號：DZMEC-KY-2019-79)。

1.2 診斷標準 肺結(jié)節(jié)的診斷符合《肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識(2018年版)》[1]中的有關(guān)標準：1)影像學(xué)為直徑≤3 cm的類圓形或不規(guī)則形病灶，影像學(xué)表現(xiàn)為密度增高的肺部陰影，可為單個或多個病灶;2)不伴肺不張、肺門淋巴結(jié)腫大和胸腔積液。

1.3 納入標準 1)符合上述肺結(jié)節(jié)診斷標準;2)年齡>18歲;3)神志清醒、溝通無障礙，并可以完成本研究相關(guān)的四診信息采集；4)患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1)依從性差，不能很好合作者；2)血常規(guī)及胸CT提示其他嚴重疾??；3)合并嚴重循環(huán)、消化、泌尿、血液等系統(tǒng)疾病者；4)伴有高熱、惡寒等外感不適癥狀者；5)合并嚴重的除外肺結(jié)節(jié)的其他肺系疾病者。

1.5 數(shù)據(jù)收集 依據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[3]及《證素辨證學(xué)》[4]中肺病類證的相關(guān)內(nèi)容，結(jié)合肺結(jié)節(jié)的現(xiàn)有文獻和臨床癥狀，篩選出相關(guān)肺結(jié)節(jié)四診證候信息，制定相關(guān)調(diào)查問卷。采用調(diào)查問卷收集患一般者資料，如性別、年齡、吸煙史，以及望、聞、問、切所獲得的四診信息。

1.6 數(shù)據(jù)分析 將患者一般資料進行統(tǒng)計，將調(diào)查表內(nèi)的四診信息出現(xiàn)的相關(guān)臨床癥狀和體征的變量進行篩選，選取≥15%出現(xiàn)率的變量。對選取出的變量條目采用主成分分析法提取公因子，并用方差最大旋轉(zhuǎn)求出因子載荷矩陣，得到相應(yīng)的載荷系數(shù)和其中的變量。對選取出的變量進行聚類分析，根據(jù)主成分分析結(jié)果和聚類分析樹狀圖，以專家意見和中醫(yī)相關(guān)知識為主體，結(jié)合肺結(jié)節(jié)的現(xiàn)有文獻、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[3]和《證素辨證學(xué)》[4]中肺病類證的相關(guān)內(nèi)容，完成對肺結(jié)節(jié)的中醫(yī)證候分類規(guī)律的研究。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 將所采集到的數(shù)據(jù)錄入Microsoft Excel工作表中，統(tǒng)計肺結(jié)節(jié)患者四診信息的發(fā)生頻率。采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行主成分分析和聚類分析，并將篩選出的變量進行分析。聚類用系統(tǒng)聚類中的最短距離聚類法進行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

主成分分析：本研究設(shè)計了50項變量，根據(jù)多因素分析要求，分析時所需的樣本量個數(shù)應(yīng)為自變量個數(shù)的5～10倍[5]，故擬納入250～500例病例，最終納入271例，符合統(tǒng)計學(xué)分析要求的樣本量。根據(jù)公因子中的變量和載荷系數(shù)，根據(jù)《證素辨證學(xué)》[4]中的相關(guān)證候要素判定表，推斷相應(yīng)的證候要素。

聚類分析：根據(jù)聚類分析樹狀圖提示的四診各癥狀信息相關(guān)程度，集合專家意見和中醫(yī)相關(guān)知識，回顧主成成分分析，由于每個癥狀的載荷系數(shù)的絕對值代表對各公因子的貢獻度，因此將公因子中的載荷系數(shù)絕對值最大的部分與之搭配。

2 結(jié)果

2.1 變量分布選取 通過對臨床癥狀、體征的變量選取≥15%發(fā)生率的變量后，在四診信息相關(guān)調(diào)查表中共得到50個變量條目。分布結(jié)果顯示，50%以上的肺結(jié)節(jié)患者望診是得神、形體強、舌苔白、苔薄、苔膩和口唇色暗，聞診聲清，問診有咳嗽、咳痰和痰稠，切診是脈弦、脈滑的表現(xiàn)，除此之外，舌苔黃、口唇色淡、白痰、失眠、疲乏無力、脈沉亦是肺結(jié)節(jié)患者常見的癥狀、體征。見表1。

表1 271例患者中頻率(≥15%)癥狀、體征分布

2.2 主成分分析 本研究共納入50個變量條目，其KMO檢驗統(tǒng)計量為0.637，Bartlett球形度檢驗近似χ2值為5 964.645(P<0.05)，說明適宜進行主成分分析。運用主成分分析法提取公因子，其中特征根>1的公因子有17個(用F表示)。見表2。

表2 肺結(jié)節(jié)癥狀公因子

2.3 聚類分析 將17個公因子中的載荷系數(shù)絕對值最大的部分與之搭配，將肺結(jié)節(jié)中醫(yī)證候初步分為肺氣虛證、痰熱郁肺證、肺氣陰兩虛證、肝郁氣滯證、瘀血阻絡(luò)證5類。其中肺氣虛證占比最多(34.3%)，其余依次為肺氣陰兩虛證(19.2%)、瘀血阻絡(luò)證(17.7%)、痰熱郁肺(16.2%)、肝郁氣滯(12.5%)。見圖1，表3。

表3 聚類分析的因子構(gòu)成組合證型分類

3 討論

中醫(yī)學(xué)界對于肺結(jié)節(jié)尚缺乏明確的定義，患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，且各臨床表現(xiàn)相互聯(lián)系，需要從眾多臨床表現(xiàn)中挑選少數(shù)具有代表性的來全面、客觀地反映肺結(jié)節(jié)的情況，以便更好地指導(dǎo)臨床治療。主成分分析是將多個數(shù)值變量關(guān)系降維，轉(zhuǎn)化為少數(shù)幾個互不相關(guān)的綜合變量，減少信息重疊和人為確定各指標權(quán)重系數(shù)的問題，可綜合分析肺結(jié)節(jié)的證候分類[6]。聚類分析是在眾多變量的情況下，把相似的變量聚成類，每類找1個典型變量，從而可用少量幾個典型變量來代表原來的眾多變量，即將相似變量歸為1類[6]。目前，肺結(jié)節(jié)中醫(yī)證候特征研究的報道相對較少，且對證候類型判斷具有很強的主觀性。在本次肺結(jié)節(jié)證候研究中，先通過主成分分析，提取證候要素，再經(jīng)過聚類分析，將相關(guān)證候要素合而為1種證候類型，不僅可發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)患者的中醫(yī)證候明顯存在差異，且減少了人為誤差，使證候類型結(jié)果更客觀。

目前，對于肺結(jié)節(jié)的認識，中醫(yī)學(xué)界仍有爭論，胡凱文教授等認為肺結(jié)節(jié)形成原因為肺氣虧虛，宗氣不足，氣機運行不暢，產(chǎn)生氣滯、痰凝、血瘀等病理變化，日久蘊結(jié)而成結(jié)節(jié)。肺氣虧虛可為使動因素[7]。朱佳教授認為肺為嬌臟，主一身之氣，使肺臟受損，影響氣的生成，易生氣虛；肺失清肅，水液代謝受損，易致陰虛[8]。氣虛不足以行血和津液，陰虧不足以潤脈，氣不布津而痰凝，氣結(jié)血阻而成瘀。竇永起教授認為，本虛是肺結(jié)節(jié)形成的重要內(nèi)在因素，尤以氣虛為主，氣虛常是炎癌轉(zhuǎn)化、是肺結(jié)節(jié)演進為癌的重要基礎(chǔ)[9]。李泉旺教授認為，肺結(jié)節(jié)病變性質(zhì)屬本虛標實，是由氣虛與氣滯引發(fā)的氣血運行不暢、壅塞肺絡(luò)而成的，氣虛致使臟腑氣血陰陽失衡，體內(nèi)的正常代謝產(chǎn)物不能化生而成精微而是走向了異化過程，即形成了肺結(jié)節(jié)[9]。徐力教授認為，肺結(jié)節(jié)的病機為本虛標實。其中本虛主要指氣虛，治療時要補益肺氣[10]。張慧婷等[11]認為人體正氣不足是肺結(jié)節(jié)發(fā)病的基礎(chǔ)，正氣缺乏，御邪無力，發(fā)而為病。正如《素問》曰:“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛?！睆垥悦方淌诘日J為肺結(jié)節(jié)內(nèi)因?qū)儆诜螝馓澨?，肺氣虛損，氣虛津液不布，則聚津成痰；血行不暢，凝滯為瘀；陽氣不足，痰瘀內(nèi)生，阻滯肺絡(luò)。使得肺之抗邪能力降低，易導(dǎo)致肺結(jié)節(jié)的發(fā)生[12]。王鵬教授認為肺結(jié)節(jié)最重要病因病機在于肺氣虧虛，無力御邪，日久而成肺結(jié)節(jié)[13]。潘永福教授認為肺結(jié)節(jié)病位在肺，與肝、脾密切相關(guān)[14]。病證屬本虛標實，本虛在肺，需從脾培補肺氣，肺陰，標實在肺經(jīng)郁熱，脾虛濕蘊，肝郁氣滯，痰毒內(nèi)結(jié)，治療需養(yǎng)陰清肺、疏肝理氣、健脾化濕等藥物。王寺晶等[15]通過舌象分析發(fā)現(xiàn)氣虛痰濕證和氣陰兩虛占比較高。武維屏教授總結(jié)并歸納出肺結(jié)節(jié)的臨床證候，分為陰虛證、氣虛證、風(fēng)火證、血虛證、寒濕證、氣滯證兼夾痰瘀；對于肺結(jié)節(jié)提出了通絡(luò)法、解毒法、祛風(fēng)法、化痰法、散結(jié)法等10法辨證治療肺結(jié)節(jié)，并強調(diào)對患者進行心理、勞逸，戒煙酒等預(yù)防教育[16]。國醫(yī)大師葛琳儀認為肺結(jié)節(jié)的形成當(dāng)以肺臟虛損為先，尤以肺氣虛為主，肺為嬌臟，易化熱生燥，煉液成痰，痰阻氣滯，血阻成瘀，終致痰瘀互結(jié)，形成肺結(jié)節(jié)[17]。劉小虹教授提出肺結(jié)節(jié)的病機為正虛氣滯、痰瘀結(jié)聚、邪毒滯留胸中，總結(jié)肺結(jié)節(jié)共分為肺脾兩虛、氣陰兩虛、痰濁阻肺、痰熱蘊肺、痰瘀交阻5種證型[18]。

肺結(jié)節(jié)的病因與發(fā)病機制復(fù)雜，北京地區(qū)尚無證型探索。主成分分析和聚類分析是中醫(yī)證候研究的重要組成部分，能有效推進中醫(yī)診斷研究的規(guī)范化、客觀化[19-20]。本研究采用上述研究方法探索肺結(jié)節(jié)的中醫(yī)證候分布規(guī)律，以豐富北京地區(qū)肺結(jié)節(jié)中醫(yī)證候內(nèi)容。本研究結(jié)果顯示，271例肺結(jié)節(jié)患者的中醫(yī)證候以氣虛為主，多有疲乏無力、氣短、自汗、失眠、納呆、頭暈、聲弱、舌紅、脈細等氣虛表現(xiàn)。進一步進行主成分分析和聚類分析發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)節(jié)的證候要素有痰濁、痰濕、氣虛、血瘀和陽氣虛，這提示肺結(jié)節(jié)屬虛實夾雜、本虛標實之證。肺結(jié)節(jié)最主要的病機為肺臟受損，肺氣虛或氣陰兩虛，氣血津液正常輸布運行受阻，不歸正化，導(dǎo)致水停痰結(jié)而成瘀。這與上述教授們的研究證明一致，肺結(jié)節(jié)的中醫(yī)證候主要為肺氣虛證、痰熱郁肺證、肺氣陰兩虛證、肝郁氣滯證、瘀血阻絡(luò)證5類。其中以肺氣虛證、肺氣陰兩虛證占比較高。

本文通過研究北京地區(qū)肺結(jié)節(jié)患者的中醫(yī)證候分布規(guī)律，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)患者的中醫(yī)證候存在差異，希冀能為肺小結(jié)節(jié)臨床辨證、疾病預(yù)防及個體化治療提供依據(jù)。本研究分析發(fā)現(xiàn)，在肺結(jié)節(jié)治療和辨證過程中，要首重氣陰兩虛的問題，適時加用補氣養(yǎng)陰，強肺氣，潤肺脈，使氣血調(diào)達通暢，則邪無以聚。有學(xué)者通過對肺癌相關(guān)文獻研究后發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛證是所發(fā)文獻中占比最高的[21]，而肺結(jié)節(jié)較為嚴重的發(fā)展結(jié)局為肺癌，從中可以看出二者在證型方面上高度統(tǒng)一。肺主一身之氣，肺為嬌臟，其正常的生理功能需要肺氣陰的滋養(yǎng)與維護，在治療時，可適當(dāng)加用黃芪、麥冬、人參等藥物益氣養(yǎng)陰。同時，肺結(jié)節(jié)的患者易產(chǎn)生焦慮抑郁情緒，運用補氣養(yǎng)陰的藥，可以起到滋陰補肝的作用，間接緩解部分患者焦慮的情緒。對于氣陰兩虛的患者，可通過補益氣陰的方式預(yù)防形成肺結(jié)節(jié)，而已經(jīng)形成的肺結(jié)節(jié)，在益氣養(yǎng)陰的方法上，要加用散結(jié)法以祛邪，整體的治療原則應(yīng)當(dāng)以補氣養(yǎng)陰為本，散結(jié)祛邪為輔。

本研究仍存在一些不足之處，如部分調(diào)查項目不夠細化，樣本量小等。課題組將準備在多個地區(qū)、不同時間點開展相關(guān)證候研究，進一步擴大樣本量，必要時開展臨床驗證，希望更客觀、更規(guī)范地提供肺結(jié)節(jié)的中醫(yī)證候分型，為更好地診斷和治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。