劉碧絨 李 蒙 劉 佳 王碧晴 王云瀟 王蓉燕齊 張立晶

(1 北京中醫(yī)藥大學，北京，100029； 2 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京，100700)

心絞痛是在冠狀動脈固定性狹窄基礎上，由于心肌負荷增加而引起的心肌短暫性缺血缺氧的臨床綜合征，通常表現(xiàn)為一過性的胸部不適、短暫性的胸骨后壓榨性疼痛或憋悶感，可由運動、情緒波動或其他應激因素誘發(fā)。在我國冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)發(fā)病率與治療率日益增高的大背景下，心絞痛的發(fā)病率也在逐年上升，目前冠心病心絞痛的防治主要以冠心病二級預防藥物治療和冠脈血運重建術為主[1]。然而，數(shù)據(jù)顯示，20%～34%的血運重建術后患者在西藥標準藥物治療下仍反復發(fā)作心絞痛，嚴重影響患者的生命質(zhì)量及預后[2]。同時由于冠心病心絞痛發(fā)病機制的復雜性，需要聯(lián)合應用多種藥物，長期的西藥治療使患者耐受性下降，在心絞痛臨床癥狀緩解方面存在一定的劣勢。中醫(yī)學認為冠心病心絞痛屬于“胸痹”“心痛”范疇，大量中成藥已被證實具有擴張冠狀動脈、改善血流供應、緩解心絞痛癥狀、預防血栓形成等藥理作用，聯(lián)合西藥治療在延緩冠心病心絞痛病程中發(fā)揮著不可忽視的重要作用[3]。

芳香類藥物獨立于四氣五味之外，多具有辛溫走竄的特性，根據(jù)其臨床功效與適應病證將其分為芳香解表、芳香化濕、芳香理氣、芳香解郁、芳香活血、芳香開竅、芳香溫里助陽藥物[4]，發(fā)揮醒悅清利、行散通透、化開宣泄的作用[5]。冠心病心絞痛辨證多屬本虛標實，也即張機所論“陽微陰弦”病機理論，其中胸陽不振本虛在內(nèi)，血脈凝澀不通是導致胸悶胸痛等癥狀出現(xiàn)的標實所在，芳香類藥物寓溫通活血、開竅通絡之意，對冠心病心絞痛標本同治。已有研究明確證實芳香中藥在缺血性心臟病中有明確可靠的療效[6]。本研究通過檢索治療冠心病心絞痛的中成藥處方，錄入處方數(shù)據(jù)、芳香類藥物數(shù)據(jù)，分析挖掘芳香類藥物在冠心病心絞痛中成藥處方中的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 藥智數(shù)據(jù)網(wǎng)中成藥數(shù)據(jù)庫收錄經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的中成藥處方信息，以藥智數(shù)據(jù)(https://db.yaozh.com/)、國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database，CSPD)、PubMed數(shù)據(jù)庫以及線下圖書館館藏資源作為數(shù)據(jù)與文獻的檢索來源，檢索時間為建庫至2020年11月。

1.2 檢索策略 中文以“冠心病”“心絞痛”“中成藥”“芳香”為檢索詞，英文以“Coronary Heart Disease”“Angina Pectoris”“Proprietary chinese medicines”“Aromatic Drugs”為檢索詞進行檢索，收集整理治療冠心病心絞痛的中成藥信息以及芳香類藥物的信息。

1.3 納入標準 1)藥品說明具有明確冠心病心絞痛適應證的所有中成藥處方；2)文獻中臨床試驗證實有效(治法以中成藥為主，單獨或聯(lián)合西藥)且具有明確藥物組成說明的處方。

1.4 排除標準 1)無具體藥物組成的中成藥；2)藥品名稱重復或組成相同而劑型不同的中成藥處方；3)組方為單味藥物的中成藥；4)藥物組成僅為中藥提取物的中成藥處方。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 通過Excel 2010建立冠心病中成藥數(shù)據(jù)庫以及芳香類藥物數(shù)據(jù)庫，錄入信息包括中成藥名稱、處方來源、功能主治、功效、處方組成、劑型、芳香類藥物名稱、歸經(jīng)、性味、分類等。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 中成藥組方以及芳香類藥物的錄入、篩選、整理均由研究者獨立完成。在收集到的中藥組成數(shù)據(jù)中，根據(jù)新世紀2版《中藥學》[7]、《中華人民共和國藥典(一部)》[8]對藥物名稱進行規(guī)范化處理，如“人工麝香”統(tǒng)一為“麝香”，“人工牛黃”統(tǒng)一為“牛黃”，“人參莖葉總皂苷”統(tǒng)一為“人參”，“銀杏酮酯”統(tǒng)一為“銀杏葉”，“川木香”“土木香”統(tǒng)一為“木香”，“薄荷腦”統(tǒng)一為“薄荷”，“降香油”統(tǒng)一為“降香”等，將中成藥中含有的西藥成分以及制劑成分刪除，同時通過《中華人民共和國藥典(一部)》[8]對氣味芳香和(或)具有芳香辛竄功效的芳香類藥物進行規(guī)范整理與分類，根據(jù)功效分為芳香解表、芳香化濕、芳香理氣、芳香解郁、芳香活血、芳香開竅、芳香溫里助陽類藥物。

1.6 數(shù)據(jù)分析 將數(shù)據(jù)導入至SPSS 20.0、SPSS Modeler 18.0軟件中，應用統(tǒng)計學方法與軟件功能進行數(shù)據(jù)頻次頻率統(tǒng)計。運用Ward聚類法對于頻次≥10的藥物進行聚類分析，為探討芳香類藥物在組方中的配伍規(guī)律，利用SPSS Modeler 18.0對116首含有芳香類藥物的中成藥處方藥物數(shù)據(jù)進行關聯(lián)分析挖掘，繪制藥物網(wǎng)絡圖。同時根據(jù)Apriori算法，設置最小支持度為10%，最小置信度80%，其中支持度表示A與B同時出現(xiàn)的概率，置信度表示在出現(xiàn)A的情況下，同時出現(xiàn)B的概率。

2 結(jié)果

研究共納入中成藥處方237首，篩選后剩余140首，芳香類藥物共納入71味，處方中出現(xiàn)的芳香類藥物有46味，其中含有芳香類藥物的處方有116首。

2.1 藥物使用頻次統(tǒng)計 處方中共計使用193味中藥，總用藥次數(shù)1 024次，其中出現(xiàn)的芳香類藥物共計46味，出現(xiàn)頻次共計372次。對頻次≥10的藥物進行統(tǒng)計，共計28味，其中芳香類藥物12味。見表1。所有藥物中丹參使用頻率最高，為56.4%，芳香類藥物使用頻次排名依次為川芎、冰片、紅花、麝香、當歸、降香、木香、蘇合香、蟾酥、郁金、乳香、石菖蒲。

表1 藥物使用頻次統(tǒng)計(≥10次)

2.2 芳香類藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計 對組方中出現(xiàn)頻次≥10次的芳香類藥物(用藥次數(shù)共計279次)的性味歸經(jīng)進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。四氣性溫最多，高達77.4%，芳香類藥物均有辛味，占100%。藥物歸心經(jīng)最多，占70.4%，其次為肝經(jīng)、脾經(jīng)，分別占55.6%、44.8%。見表2。

表2 頻次≥10芳香類藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計

2.3 芳香類藥物分類統(tǒng)計 組成冠心病心絞痛的芳香藥物主要以芳香活血、芳香開竅、芳香理氣類為主，分別為35.75%、30.91%和23.39%。見表3。

2.4 聚類分析 治療冠心病心絞痛的中成藥組方中高頻用藥進行分類：丹參、川芎為一類，蟾酥、牛黃、珍珠、麝香、人參、冰片、三七為一類，赤芍、降香、紅花、黃芪、當歸、木香、乳香、延胡索等為一類。見圖1。

2.5 關聯(lián)分析 見表4，圖2。

表4 冠心病心絞痛中成藥藥物配伍數(shù)據(jù)挖掘(%)

3 討論

臨床冠心病心絞痛的癥狀表現(xiàn)為胸悶憋氣、心前區(qū)疼痛，脈道不通、氣血痹阻為其標實所在，但究其本質(zhì)，則本虛在先，胸陽不振，無以溫煦和推動氣血的運行，氣血痹阻于脈，或復感陰寒之邪，凝滯脈中，不通則痛?，F(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)醫(yī)籍記載將冠心病心絞痛主要病機歸納為本虛標實、胸陽不振和氣滯血瘀，并總結(jié)了活血化瘀、芳香溫通、宣痹通陽的基本治法治則[9]。芳香類藥物多辛溫升散，善于走竄，多歸心、肝、脾三經(jīng)，辛者能行能散，心主血脈、肝主疏泄，脾主運化，從標本、氣血論治，現(xiàn)代藥理學表示，芳香類藥物多具有揮發(fā)油成分，在冠心病心絞痛的治療中占有重要地位[10-11]。其在組方配伍中的主要作用分析如下。

3.1 加強活血化瘀功效 《素問·痹論》云:“心痹者，脈不通?！辈煌▌t痛為其重要病理機制，丹參在中成藥處方用藥中出現(xiàn)頻率最高，其次是川芎，關聯(lián)分析中顯示，川芎-赤芍-紅花-丹參均為活血化瘀的常用藥，其中川芎、紅花為芳香類中藥，與活血化瘀藥物丹參、赤芍合用加強活血通絡的功效，解胸痹心痛之標實所在?，F(xiàn)代藥理研究表示川芎-丹參藥對具有多成分、多靶點、多通路誘導血管舒張，治療緩解冠心病心絞痛，發(fā)揮心臟保護作用[12-13]。丹參具有活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛的功效，通過養(yǎng)血活血化瘀，川芎為血中之動品，兼行氣為要，二者相伍，動靜相合，使人體之血氣運行，代表方有丹參川芎嗪注射液、丹芎通脈顆粒等[14]。

3.2 加強行氣通絡止痛功效 氣能行血，血液運行有賴氣的推動，芳香理氣類藥物如降香、木香、枳殼等，與活血化瘀藥物如丹參、三七等相伍，可使氣行則血行?！侗窘?jīng)逢源》曰：“降真香色赤，入血分而下降，故內(nèi)服能行血破滯。”二者合用，辛香疏散，活血通絡?，F(xiàn)代研究證實，降香的水提物與揮發(fā)油能提高丹參的有效成分丹參素在體內(nèi)的生物利用度[15]，網(wǎng)絡藥理學研究表示藥對組合通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、炎癥、脂質(zhì)代謝等多個信號通路發(fā)揮冠心病治療作用[16]。代表方有精制冠心顆粒、冠心丹參滴丸等。芳香理氣藥物占比23.39%，其應用寓意氣血同治，與通經(jīng)止痛之葛根、延胡索合用，使氣血運行通暢，通則不痛，加強止痛療效，代表方藥有心可舒片、延丹膠囊等。

3.3 加強宣開急救功效 芳香開竅類藥物是冠心病心絞痛中成藥組方中的重要組成部分，其中冰片的使用率僅次于丹參、川芎，麝香、蘇合香、蟾酥頻次均≥10次，提示芳香開竅類藥物多組合出現(xiàn)在冠心病心絞痛中成藥組方中。芳香開竅類藥物善走竄，皆入心經(jīng)，具有通關啟閉，開竅回蘇的功效，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，芳香開竅類藥物能通過延長耐缺氧存活時間、改善心肌形態(tài)學病變、增加心肌血流量、抑制血小板聚集、縮小心肌梗死面積等作用來預防和改善心絞痛；藥理學研究報道麝香、蘇合香、冰片、石菖蒲具有擴張冠脈、增加冠脈血流量等作用[17]。胸痹心痛多屬清竅被蒙，心竅被阻，芳香開竅類中藥芳香之氣較濃，具有較強的開通走竄之性，行血中瘀滯，開經(jīng)絡之壅遏，為治療要藥，代表方藥有速效救心丸、麝香通心滴丸等。

3.4 加強溫通心脈功效 《金匱要略》記載：“夫脈當取太過與不及，陽微陰弦，即胸痹而痛。所以然者，責其極虛也?！毙乇詫俦咎摌藢?，胸陽不振、心氣不足為病機之本，血液的運行依賴陽氣的溫煦、推動、固攝，同時血為陽氣的載體，當心氣不足，胸陽不振時則見溫煦推動無力，血行不暢滯而成瘀為胸痹，臨床治療中需要標本同治，兼顧益氣溫陽，溫開清竅則陽氣來復?！杜R證指南醫(yī)案·心痛》云：“脾厥心痛者用良姜、姜黃、茅術、丁香、草果、厚樸治之……病在脈絡，為之辛香以開通也?！盵18]我們對中成藥組方中頻次≥10芳香類藥物性味歸經(jīng)進行統(tǒng)計，結(jié)果顯示，味辛頻率最高，性溫頻率次之，配伍人參、黃芪、甘草、淫羊藿等益氣助陽藥物，溫陽通脈，治本之虛。現(xiàn)代藥理學研究表明，芳香溫通類藥物主要側(cè)重于保護內(nèi)皮細胞功能、抑制炎癥介質(zhì)和促進新生血管的形成等，改善冠脈循環(huán)，緩解心絞痛癥狀，在心絞痛發(fā)作的急性期、穩(wěn)定期以及術后改善預后方面發(fā)揮良好作用[19]。代表方藥有麝香保心丸、心寶丸等。

3.5 加速藥物吸收作用 《本草問答》曰：“香善走，故透達經(jīng)絡臟腑而無所不到?！狈枷泐愃幬镉捎谄涔πё饔玫奶厥庑?，經(jīng)常作為中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的主要成分，在外治法中有促進藥物吸收的作用[20]。而在口服藥物中，芳香類藥物尤其是芳香開竅類藥物在復方中常被用作“使藥”。數(shù)據(jù)研究顯示，芳香開竅類藥物占比高達30.91%，在組方中占有較大比例?，F(xiàn)代研究表明芳香類藥物可以通過增加藥物膜滲透性，調(diào)節(jié)P-糖蛋白來影響胃腸道黏膜，促進吸收，提高血腦屏障的通透性，加速藥物的吸收與作用[21-23]。同時，通過現(xiàn)代制劑技術改變藥物劑型，如制為滴丸、注射液、氣霧劑等，可以進一步提升藥物作用速度，如常用寬胸氣霧劑、川芎救心噴霧劑等。

綜上所述，芳香類藥物治療冠心病心絞痛應用廣泛，在缺血性心臟病的治療中有明確可靠的療效，從標論治芳香活血、芳香開竅、芳香行氣，通心脈痹阻實邪，從本論治芳香溫里助陽溫通心脈，助運氣血，中醫(yī)辨證施治適用于冠心病心絞痛，并可通過藥物配伍發(fā)揮臨床更佳療效。通過本項數(shù)據(jù)挖掘與分析，我們發(fā)現(xiàn)了中成藥組方中芳香類藥物具有不可或缺的作用，在未來的中成藥使用、臨床遣方用藥以及藥物研究開發(fā)等方面，應注重總結(jié)藥物配伍規(guī)律，在臨床中辨證施用，同時借鑒現(xiàn)代藥理研究成果，發(fā)掘藥物作用機制，進一步提高芳香類藥物在治療冠心病心絞痛中的應用價值。