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0 引言

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors,GISTs）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，約占全部胃腸道惡性腫瘤的0.1%～3%，發(fā)病率在（7～15）/100萬，好發(fā)年齡為50～70歲，無性別優(yōu)勢(shì)[1]。絕大多數(shù)GISTs為散發(fā)性，約5%的病例屬于家族性遺傳綜合征。GISTs治療上主要依靠手術(shù)和分子靶向藥物，其預(yù)后與危險(xiǎn)度分級(jí)、病理分期、治療選擇以及治療后有無復(fù)發(fā)等因素相關(guān)，局限性、局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性GISTs的5年生存率分別約為93%、80%和55%[2]。近年來，隨著人們對(duì)GISTs重視程度的提高和研究的不斷深入，該病在診斷、生物學(xué)行為、手術(shù)、分子靶向藥物耐藥和新藥研發(fā)方面取得諸多進(jìn)展，新研究證據(jù)層出不窮，國內(nèi)外相關(guān)指南也隨之作出更新。本文就當(dāng)前GISTs管理中的最新進(jìn)展和熱點(diǎn)問題作一述評(píng)。

1 病因與病理學(xué)

目前，GISTs免疫組織化學(xué)檢測(cè)在原有CD117、DOG-1、CD34、Ki-67基礎(chǔ)上，新增了琥珀酸脫氫酶復(fù)合體B亞基（SDHB）作為胃GISTs的常規(guī)標(biāo)志物，以此初步排查SDH缺陷型GISTs。GISTs中75%～80%存在原發(fā)性KIT突變（外顯子11、9常見，外顯子13、17、14、18較少見），5%～10%存在原發(fā)性PDGFRα突變（外顯子18、12常見，外顯子14和10較少見）。另外，有10%～15%GISTs屬于KIT/PDGFRα野生型，分為SDH缺陷型和非SDH缺陷型兩類，前者與SDH亞基基因的突變或甲基化有關(guān)，包括SDHA突變型、Carney三聯(lián)征、Carney-Stratakis綜合征和一些散發(fā)性GISTs，多見于兒童和年輕女性，好發(fā)于胃，生物學(xué)行為多呈惰性；后者主要包括NF1相關(guān)性、BRAF突變型和四重野生型GISTs，其中NF1相關(guān)性GISTs好發(fā)于成年女性、非胃部位并呈多灶性特征，BRAF突變型GISTs好發(fā)于小腸，預(yù)后較好[3]。目前，一代測(cè)序（Sanger法）對(duì)KIT/PDGFRα突變型GISTs診斷、分子分型、靶向藥物治療和預(yù)后評(píng)估的臨床價(jià)值已基本足夠，二代測(cè)序（NGS法）主要作為KIT/PDGFRα野生型GISTs的精準(zhǔn)分類和臨床研究的檢測(cè)方法。

2 輔助檢查

內(nèi)鏡和超聲內(nèi)鏡（EUS）檢查對(duì)GISTs尤其是小GISTs（直徑＜2 cm）的檢出和診斷具有重要幫助，EUS可評(píng)估腫瘤大小、形狀、邊緣以及腫瘤起源層和內(nèi)部特征，鏡下邊界不規(guī)整、潰瘍形成、囊性變（異質(zhì)性）、回聲不均勻（強(qiáng)回聲）、快速生長等惡性征象，也可在EUS引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺活檢（FNA），借助常規(guī)病理、免疫組織化學(xué)和分子檢測(cè)來明確診斷和分子分型。CT仍是目前GISTs臨床和隨訪的常規(guī)首選，增強(qiáng)CT在檢出和評(píng)估GISTs原發(fā)病灶（尤其是外生性非小GISTs）、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶方面優(yōu)勢(shì)明顯，不僅可用于診斷和鑒別診斷，還可用于靶向藥物療效評(píng)估以及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)。但是，術(shù)后隨訪和用藥評(píng)估時(shí)重復(fù)CT檢查所帶來的潛在輻射風(fēng)險(xiǎn)也引起了普遍關(guān)注，以腹部超聲部分替代CT行術(shù)后復(fù)查得到不少學(xué)者的認(rèn)同[4]。MRI在直腸GISTs術(shù)前指導(dǎo)、肝轉(zhuǎn)移灶評(píng)估和腫瘤出血壞死中的優(yōu)勢(shì)更加明顯，以MRI-DWI為代表的功能性影像學(xué)成為新研究熱點(diǎn)，有望在GISTs危險(xiǎn)度評(píng)估和靶向藥物療效評(píng)估中發(fā)揮更大作用。PET/CT則在評(píng)估靶向藥物療效、腫瘤耐藥和復(fù)發(fā)中更具敏感度，能夠早期預(yù)測(cè)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療反應(yīng)和腫瘤復(fù)發(fā)[5]。

3 危險(xiǎn)度評(píng)估

GISTs危險(xiǎn)度評(píng)估主要是針對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移事件而言，旨在預(yù)測(cè)不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)，并確定可能從輔助治療中獲益的患者。目前，與術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)的已知因素有腫瘤大小、部位、核分裂相計(jì)數(shù)、腫瘤破裂、切緣陽性、KIT 11外顯子缺失突變等不良生物學(xué)行為。臨床上曾使用過Fletcher分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和Miettinen&Lasotar分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（又稱AFIP風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）作為GISTs危險(xiǎn)度評(píng)估，前者僅以腫瘤大小、核分裂相計(jì)數(shù)兩種指標(biāo)劃分出極低、低、中、高風(fēng)險(xiǎn)4個(gè)等級(jí)，后者在腫瘤大小、核分裂相計(jì)數(shù)基礎(chǔ)上增加了腫瘤原發(fā)部位參數(shù)指標(biāo)，并引入綜合評(píng)分法來劃分[6]。由于以上兩種分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)納入評(píng)價(jià)的指標(biāo)較少，一定程度上制約了預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和臨床可參考性。目前，最常用的危險(xiǎn)度評(píng)估系統(tǒng)主要有美國國立衛(wèi)生院（NIH）標(biāo)準(zhǔn)（2008版）、NIH2008改良版（又稱中國共識(shí)2017修改版）和WHO預(yù)后分組標(biāo)準(zhǔn)，其中NIH2008改良版以腫瘤大小、核分裂相計(jì)數(shù)、腫瘤原發(fā)部位、有無腫瘤破裂等指標(biāo)綜合評(píng)定，劃分為極低、低、中、高風(fēng)險(xiǎn)4個(gè)等級(jí)。NIH2008改良版相對(duì)簡(jiǎn)便和實(shí)用，在目前臨床上應(yīng)用最廣泛，但準(zhǔn)確性仍有待提高，尤其是高危組中混雜著“極高?！?、低危組中混雜著“中高?！?，患者如何進(jìn)一步被篩選出來仍未解決。腫瘤破裂與GISTs復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良密切相關(guān)，目前一般將腫瘤破裂界定為腫瘤破碎或溢出、血性腹水、腫瘤部位胃腸道穿孔、鄰近器官鏡下浸潤、病灶部分或分塊切除（R2）、切取活檢等形式，而R1切除、腫瘤向胃腸道腔內(nèi)穿透引起黏膜缺損或破潰（如出血、潰瘍）、經(jīng)腹腔穿刺活檢、腹膜浸潤并不歸屬GISTs腫瘤破裂范疇[7]。

4 手術(shù)治療

傳統(tǒng)上，GISTs的手術(shù)治療主要是以開放手術(shù)為主。近年來，內(nèi)鏡和腹腔鏡手術(shù)開始在部分直徑較小的原發(fā)GISTs治療中應(yīng)用。目前，內(nèi)鏡已經(jīng)成為其中部分胃來源小GISTs的常規(guī)治療選擇之一，隨著內(nèi)鏡下全層切除術(shù)（EFTR）、肌層剝離術(shù)（EMD）、黏膜下隧道剝離術(shù)（ESTD）和黏膜下剝離術(shù)（ESD）等技術(shù)的開展，內(nèi)鏡在直徑介于2～5 cm之間的低風(fēng)險(xiǎn)GISTs治療中也有探索，筆者認(rèn)為現(xiàn)階段應(yīng)僅限于有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡中心開展。腹腔鏡手術(shù)適應(yīng)證也已不再僅僅局限于直徑＜5 cm范圍內(nèi)以及特定部位的GISTs，有新的證據(jù)顯示直徑＞5 cm原發(fā)可切除的GISTs行腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)的長期預(yù)后相似，必要時(shí)可借助腹腔鏡聯(lián)合內(nèi)鏡技術(shù)[8]。但是，當(dāng)前絕大多數(shù)原發(fā)可切除GISTs以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GISTs的手術(shù)方式仍宜首選開放手術(shù)。

4.1 小GISTs手術(shù)治療

目前，小GISTs（直徑＜2 cm）檢出后選擇隨訪還是切除仍有一些爭(zhēng)議，盡管胃部小GISTs的生物學(xué)行為相對(duì)惰性，但是日本、亞洲的相關(guān)指南仍相對(duì)激進(jìn)，推薦胃部小GISTs予以手術(shù)切除；而NCCN和CSCO相關(guān)指南較為保守，僅主張對(duì)存在高危征象的胃部小GISTs予以手術(shù)切除，無高危征象時(shí)可定期接受EUS隨訪觀察。生長于小腸、結(jié)直腸等非胃部的小GISTs其臨床與預(yù)后特征明顯有別于來源于胃的小GISTs，目前國內(nèi)外相關(guān)指南均推薦予以手術(shù)切除[9-10]。

4.2 原發(fā)性GISTs手術(shù)治療

手術(shù)切除是原發(fā)可切除GISTs唯一可能治愈的手段，手術(shù)以肉眼下完整切除、避免醫(yī)源性腫瘤破裂、達(dá)到鏡下切緣陰性為目的，與胃癌、腸癌手術(shù)原則不同的是，GISTs外科根治性手術(shù)可考慮縮小手術(shù)（如胃部分切除術(shù)）、楔形切除術(shù)等術(shù)式，切緣1～2 cm，不常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。如術(shù)中肉眼下或冰凍病理報(bào)告切緣陽性，在能夠準(zhǔn)確定位陽性切緣術(shù)野部位、殘留病灶能夠完全切除且再次切除致腫瘤播散風(fēng)險(xiǎn)極低的條件下，可以術(shù)中追加切除；如無法準(zhǔn)確定位陽性切緣術(shù)野部位或再次切除致腫瘤播散風(fēng)險(xiǎn)較高的情況下，不宜術(shù)中再追加切除[6]。對(duì)于術(shù)后顯微鏡下切緣陽性的患者不宜再次手術(shù)，通常建議術(shù)后進(jìn)行分子靶向藥物治療。

4.3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GISTs手術(shù)治療

對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GISTs而言，手術(shù)聯(lián)合靶向藥物治療是目前最佳的治療模式，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶（或耐藥病灶）完整切除（R0）、減瘤手術(shù)（R1），進(jìn)而對(duì)提高生存、改善預(yù)后均具有重要意義。姑息性減狀手術(shù)如旁路術(shù)或造口術(shù)，在某些情況下（如伴發(fā)出血、梗阻、穿孔急癥）也是作為解除癥狀、延長生存、提高生存質(zhì)量的必要手段，但術(shù)中也要盡量遵循無瘤原則。需要指出的是，肉眼可見腫瘤殘留（R2切除）被普遍視為GISTs腫瘤破裂的一種，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后差，應(yīng)盡量避免行R2的姑息性部分切除手術(shù)。腹腔鏡探查可作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GISTs能否手術(shù)切除的評(píng)估手段，以避免非治療性開腹手術(shù)（開關(guān)術(shù)）[11]。

5 靶向藥物治療

5.1 術(shù)前新輔助治療

特殊部位、需行聯(lián)合臟器切除、難以R0切除的GISTs，可先行分子靶向藥物新輔助治療，治療時(shí)間通常為6～12月，不應(yīng)超過1年，但要密切監(jiān)測(cè)療效，避免治療無效的GISTs出現(xiàn)快速進(jìn)展，待腫瘤不再退縮或達(dá)到預(yù)期要求后再手術(shù)，以此實(shí)現(xiàn)降低手術(shù)難度、提高手術(shù)切除率、縮小切除范圍、保留器官功能。新輔助治療開始前須行病理活檢明確診斷并行基因檢測(cè)，藥物種類和劑量應(yīng)參考GISTs原發(fā)性突變情況而定，通常KIT外顯子11突變推薦伊馬替尼常規(guī)劑量（400 mg），KIT外顯子9突變者推薦伊馬替尼高劑量（600～800 mg）。2021年NCCN和CSCO指南中均推薦PDGFRα外顯子18突變（包含D842V）GISTs新輔助治療選用阿伐替尼，KIT/PDGFRα野生型GISTs對(duì)伊馬替尼無法獲益，目前尚無明確藥物可用[9-10]。

5.2 術(shù)后輔助治療

先前研究表明伊馬替尼輔助治療能夠給GISTs根治術(shù)后中、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者帶來獲益，過去曾認(rèn)為危險(xiǎn)度分級(jí)是術(shù)后接受輔助治療與否的唯一標(biāo)準(zhǔn)，近年來發(fā)現(xiàn)有無腫瘤破裂和基因分型對(duì)輔助治療的選擇也至關(guān)重要，輔助治療獲益群體主要集中于KIT突變型GISTs。PDGFRα 18 842V突變對(duì)伊馬替尼原發(fā)性耐藥，KIT/PDGFRα野生型GISTs對(duì)伊馬替尼缺乏敏感度，加上這兩類GISTs的生物學(xué)行為相對(duì)惰性，目前并不推薦行輔助治療。近來，研究表明術(shù)后輔助治療時(shí)限延長可能有助于提高高危患者無復(fù)發(fā)生存率和總生存率，PERSIST-5單臂研究顯示高危GISTs術(shù)后延長輔助治療至5年，其無復(fù)發(fā)生存率和總生存率明顯高于既往研究數(shù)據(jù)，但能否和如何確定高?；颊咧械膶?shí)際獲益群體（“極高?！保┤源鏍?zhēng)議，正在進(jìn)行中的FAITH研究和SSG ⅩⅫ研究未來有望在延長輔助治療時(shí)限問題上給出明確結(jié)論[12]。

5.3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GISTs系統(tǒng)藥物治療

伊馬替尼、舒尼替尼和瑞格非尼是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GISTs一、二、三線治療的代表藥物，但絕大多數(shù)晚期患者最終都會(huì)陷入繼發(fā)性耐藥的困境，而且繼發(fā)性耐藥存在時(shí)間和空間的異質(zhì)性，即不同患者繼發(fā)性耐藥突變類型并不完全相同，同一患者不同病灶和不同時(shí)間的繼發(fā)性耐藥突變類型也可能并不完全相同，這就給晚期GISTs靶向藥物治療帶來極大障礙。近來，新藥阿伐替尼、瑞派替尼的上市為轉(zhuǎn)移性GISTs后線治療帶來曙光，前者是新型高效KIT/PDGFRα酪氨酸激酶Ⅰ型抑制劑，被推薦作為PDGFRα外顯子18D842V突變的轉(zhuǎn)移性GISTs一線治療和該類突變患者的新輔助治療用藥[13]；后者是一種酪氨酸激酶開關(guān)控制抑制劑，通過使用獨(dú)特的雙重作用機(jī)制來調(diào)節(jié)激酶開關(guān)和激活環(huán)，從而廣泛抑制KIT和PDGFRα突變激酶，基于INVICTUS試驗(yàn)（NCT03353753）結(jié)果，該藥成為目前轉(zhuǎn)移性GISTs三線治療失敗后的選擇，正在進(jìn)行中的INTRIGUE試驗(yàn)（NCT03673501）研究數(shù)據(jù)顯示其有望前移至二線治療[14-16]。但是，目前這兩種新藥尚未列入我國醫(yī)保目錄且價(jià)格昂貴，在很大程度上影響了其臨床可行性。

6 免疫治療

近年來，GISTs生物免疫治療研究方面也在同步進(jìn)行，具有潛在臨床應(yīng)用可能的治療方法包括細(xì)胞因子治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗KIT單克隆抗體、雙特異性單克隆抗體、細(xì)胞治療等[17-18]，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究尤為熱門，但截至目前大多數(shù)研究結(jié)果并不理想，尚未出現(xiàn)特別振奮人心的報(bào)道。