李婉行 韓瑞芳 安志興

（作者單位：李婉行、韓瑞芳，河南科技學院動物科技學院，453003；安志興，通信作者，河南科技學院動物科技學院，河南科技學院教學動物醫(yī)院，453003）

（編輯：李冰）

糖尿病是一種常見的慢性病，但已成為重要的世界性公共衛(wèi)生問題。2019年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的流行病學調查數(shù)據(jù)顯示，我國成人糖尿病患者高達1.164億。其中，低血糖作為糖尿病常見的并發(fā)癥，如果得不到及時糾正，嚴重時會導致患者出現(xiàn)驚厥、癲癇、昏迷，甚至死亡，因此在臨床上實時、靈敏的血糖濃度監(jiān)測技術就顯得尤為重要，血糖監(jiān)測技術一直是保障糖尿病治療過程順利進行的重中之重。但目前各種血糖監(jiān)測方法操作相對復雜，另外糖尿病患者自身對疾病存在恐懼心理，特別在夜間或開車時疾病意外發(fā)作等，導致患者在實際情況中血糖監(jiān)控變得困難重重，從而嚴重影響了患者的生活質量和生命安全。

工作犬的服務種類多種多樣，其中就包括醫(yī)療服務犬。在它們當中既有大眾所熟知的導盲犬、也有較少人所知的自閉癥陪伴犬；既有引起社會廣泛關注且得到大量研究的癌癥檢測犬、新冠檢測犬，也有關注度相對較小的癲癇發(fā)作檢測犬。最近有資料報道寵物犬能夠對患糖尿病主人的低血糖狀態(tài)起到預警作用，探討糖尿病血糖預警犬（diabetes alert dogs，DADs）在臨床應用的可行性同樣也引起了我國學者的高度關注。本文綜合分析了近年來DADs有關的訓練機制及預警準確度，并與連續(xù)血糖監(jiān)測技術進行比較，初步探討了DADs的預警機理，以期為開發(fā)DADs及其他類型的監(jiān)測犬提供研發(fā)思路。

一、糖尿病血糖監(jiān)控方法研究進展

（一）間斷式血糖檢測技術

為了掌握患者體內血糖的變化狀況，在臨床中一般采用間斷式檢測來測定尿糖、靜脈血漿葡萄糖和毛細血管血糖等濃度。通常用干化學試紙條檢測尿糖，用生化分析儀檢測靜脈血漿葡萄糖，當然應用廣泛的是使用快速血糖儀來檢測毛細血管血糖。臨床結果表明尿糖檢測的相對準確率較低，靜脈血漿葡萄糖和毛細血管血糖檢測結果的相對準確率相近且較高。不過這些間斷性檢測方法不能全面反映出患者的血糖變化值，導致不能及時發(fā)現(xiàn)一些隱患并發(fā)癥的存在。

（二）連續(xù)性血糖檢測技術

由于檢測程序較為復雜，或者需要患者不斷前往醫(yī)院，從而增加潛在感染風險，血糖測定準確度存在較大差異等諸多問題，無創(chuàng)或微創(chuàng)性連續(xù)血糖檢測技術成為諸多機構與公司的研究熱點。包括電化學技術、光學技術、光聲檢測等監(jiān)測方法，另外能量代謝守恒法及熱消融法等血糖檢測新技術的發(fā)展也為該檢測方向拓展出不同的方法。

（三）DADs血糖監(jiān)測技術

盡管在現(xiàn)階段持續(xù)血糖監(jiān)控的設備（CGM）仍然是血糖預測性報警的最佳方法，但在實際生活中仍舊不免給患者帶來不小的操作負擔和心理壓力，特別對多發(fā)于患胰島素依賴型糖尿?。?型糖尿病）兒童與青少年。在全球糖尿病患者增加和血糖監(jiān)測方式多樣化的需求下，研究者試圖找到對患者負擔更小的方法，DADs以其對患者的友好性受到了廣泛關注，DADs的臨床應用可能性進入了研究視野。盡管如此，現(xiàn)代社會越來越城市化的生活方式和DADs尚未完善的技術體系也存在質疑，需要不斷完善基礎理論體系的研究。

我國接受度最高的導盲犬現(xiàn)有數(shù)量不足200頭，與實際需求相差懸殊，這也反映了在我國工作犬行業(yè)的發(fā)展還有很大的發(fā)展空間。但高昂的訓練成本（一般僅針對低血糖樣本進行訓練，但DADs對高血糖也會有警覺）與養(yǎng)育維護成本決定了DADs這類工作犬不可能走進大多數(shù)糖尿病患者的生活?；诂F(xiàn)代科技的交互發(fā)展，如研發(fā)出的人工智能“導盲杖”和肺癌監(jiān)測電子鼻（enose），未來或許可以在便攜式實時警報呼吸丙酮分析儀技術基礎上實現(xiàn)“物聯(lián)網(wǎng)電子DADs”。

二、寵物犬自發(fā)監(jiān)控血糖研究進展

早在1992年，Lim等人在采訪中發(fā)現(xiàn)，38%養(yǎng)犬的糖尿病患者（37人）表示自己的寵物犬在自己發(fā)生低血糖期間表現(xiàn)出了異常的行為變化。2000年，Chen等人報告了3例寵物犬自發(fā)提醒主人發(fā)生低血糖的案例，以此人們提出了利用訓練后的DADs作為血糖監(jiān)控系統(tǒng)的設想。其中在2008年O’Connor報道了第1例犬監(jiān)測出患者低血糖的記錄，這大大增加了人們對犬監(jiān)測低血糖能力的信心。

2008年在212名養(yǎng)寵物犬的1型糖尿病患者當中進行了問卷調查，結果65.1%受試者表示寵物犬至少1次提醒了自己處于血糖異常狀態(tài)，31.9%受試者反饋這種提醒次數(shù)多于11次，36%受試者認為寵物犬對自己低血糖狀態(tài)的敏感度高于高血糖，33.6%受試者相信寵物犬能在自己血糖發(fā)生異常之前發(fā)出預警。2013年Linda等人分析了總部設在弗吉尼亞州的非營利組織——服務狗沃倫尋回犬公司(SDWR)對犬主發(fā)起的線上調查結果。數(shù)據(jù)遴選后的36名糖尿病患者中大多數(shù)受訪者報告自己對低血糖(61.1%)和高血糖(61.1%)的擔憂減少，生活質量(75%)和參與體育活動的能力(75%)提高。

研究者希望進一步排除干擾因素，挖掘DADs的潛能。2013年Nicola等人募集了17名糖尿病患者參與，對他們的寵物犬進行DADs訓練后共同生活。17名參與者都表示DADs產(chǎn)生了積極作用，提高了生活質量，包括降低聯(lián)系醫(yī)護人員的次數(shù)、昏迷次數(shù)減少、維持正常血糖的自主性提高。記錄顯示，DADs對低血糖和高血糖的狀態(tài)都能有所察覺，盡管準確度存在差異。對8名1型糖尿病受試者在接受連續(xù)血糖監(jiān)控（continuous glucose monitoring，CGM）的同時，評估DADs警報的可靠性，結果受試者對DADs的血糖預警監(jiān)控能力非常滿意。但低血糖做出反應CGM會先于DADs發(fā)出警報。在對27頭犬進行了超過4000次的DADs訓練，陽性預測值的中位數(shù)為81%，其中有4頭DADs的PPV為100%，并且發(fā)現(xiàn)DADs的表現(xiàn)與個體特征、伙伴關系和家庭表現(xiàn)有顯著關聯(lián)，但與DADs自身的性別年齡品種沒有關聯(lián)性。大量實驗表明DADs的表現(xiàn)受進入受試者家庭后的環(huán)境影響，也受受試者本身的條件影響（是否跟DADs長時間待在一起，是否為兒童或青少年），這些都可以針對性地作出訓練程序的改良，讓犬嗅出疾病。

雖然這些數(shù)據(jù)主要依據(jù)主人的自我判斷和對寵物犬行為的描述統(tǒng)計，結果有誤，可能和受試者無法及時察覺到DADs的警報有關，但足夠表明DADs可以在患者低血糖期間有所察覺并對患者的生活質量有積極影響。幾乎所有實驗的受試者都普遍對DADs充滿信心，且DADs切實提高了受試者的生活質量，也提醒了受試者更加關注自己的血糖變化。這些優(yōu)勢都值得關注并進一步設計DADs的潛力發(fā)掘實驗。因此研究者期望挖掘DADs的潛能，探究血糖變化預警機制。

三、DADs監(jiān)控血糖機制的研究

（一） DADs識別呼吸氣味分子異常的假設

健康狀態(tài)的變化會導致人體氣味的變化，在其他嗅覺工作犬的研究中有采用汗液樣本或衣物進行實驗。這一理論同樣也可用于解釋DADs工作原理，推斷DADs可以通過監(jiān)測患者的呼吸樣本中揮發(fā)性有機化合物實現(xiàn)預警。DADs的分子機制研究也多采用患者的呼吸樣本進行。一般認為糖尿病患者呼吸樣本中的丙酮和異丙醇含量是糖尿病臨床檢驗的有效生物標志物，另外研究表明低血糖呼吸樣本中異戊二烯高于正常血糖樣本的水平，其中1型糖尿病（T1D）患者呼出丙酮比2型糖尿?。═2D）患者高很多。2017年Amanda等人在此基礎上向52名青少年1型糖尿病患者募集了128份呼吸樣本進行分析，發(fā)現(xiàn)了除丙酮與異戊二烯之外7種低血糖呼吸樣本中的揮發(fā)性有機化合物。對低血糖呼吸樣本有91%敏感性和84%的特異性。對比2頭表現(xiàn)良好的DADs進行大量呼吸樣本的學習能力訓練后，結果表明其對氣體特異性與靈敏度存在個體差異。有待于進一步相關研究。

（二）DADs識別患者行為異常的假設

犬從人類發(fā)生低血糖的行為中得到視覺提示，比如實驗中DADs在夜間表現(xiàn)出的靈敏度低于白天。但也因為在夜間DADs可能更容易產(chǎn)生疲勞等因素從而影響DADs注意力不集中，而進一步導致對糖尿病患者的血糖變化反應不敏感。

一部分受試者相信DADs可以在血糖發(fā)生變化前發(fā)出警告。一部分DADs主人在收到警告后20～60分鐘重新測量血糖發(fā)現(xiàn)了異常，因此研究者猜測DADs并不是能辨別血糖異常而是能察覺到患者血糖的劇烈改變。在另一項DADs與CGM對低血糖事件的反應對比實驗中，77%的情況下CGM會在DADs察覺并發(fā)出警告前監(jiān)測到低血糖（平均相差22分鐘）。但目前這些數(shù)據(jù)表明DADs這種預測能力受大量假陽性警報數(shù)據(jù)的影響導致可信度較低。

另外，DADs是否真的可以提前察覺患者的血糖快速變化，或許發(fā)出的是一種假警報？它是否與血糖異常呼吸樣本中的可揮發(fā)有機化合物有關，或是通過其他機制察覺？這種預測血糖變化的能力原理也值得進一步開展研究。