近日，中國(guó)科學(xué)院國(guó)家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍與研究員趙瀟在口服腫瘤疫苗方面取得進(jìn)展。相關(guān)研究成果以“Antigen-bearing outer membrane vesicles as tumour vaccines produced in situ by ingested genetically engineered bacteria”為題，發(fā)表在《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》（Nature Biomedical Engineering）上。

作為體內(nèi)最大的免疫器官，腸道內(nèi)分布著機(jī)體70%-80%的免疫細(xì)胞，因此相比于常規(guī)的注射類疫苗，口服疫苗有望通過(guò)刺激腸道內(nèi)豐富的免疫細(xì)胞，從而激活免疫反應(yīng)來(lái)預(yù)防和治療疾病。此外，口服疫苗具有更好的患者依從性和更低的應(yīng)用成本。然而，嚴(yán)苛的消化道環(huán)境和復(fù)雜的腸道上皮屏障是口服疫苗面臨的主要挑戰(zhàn)；盡管有如脊髓灰質(zhì)炎等基于減毒活疫苗技術(shù)的口服疫苗成功用于傳染病防治，但通用的可設(shè)計(jì)抗原的口服疫苗體系仍十分有限。

聶廣軍和趙瀟研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于疫苗體系的開(kāi)發(fā)，特別是基于細(xì)菌外膜囊泡（outer membrane vesicles，OMVs）的疫苗體系研究。在前期研究中，科研人員利用基因工程技術(shù)、多肽分子膠水技術(shù)以及RNA結(jié)合蛋白技術(shù)，分別構(gòu)建了可快速展示多肽抗原或mRNA抗原的“即插即用”式OMV腫瘤疫苗載體（Nat.Commun.2021；Adv.Mater.2022）；通過(guò)基因工程技術(shù)和載體表面工程改造，構(gòu)建了DC細(xì)胞攝取增強(qiáng)型OMV疫苗載體以及攜帶PD1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的OMV疫苗載體（Fund.Res.2022；ACS Nano 2020）；借助點(diǎn)擊化學(xué)原理，設(shè)計(jì)了可主動(dòng)捕獲腫瘤抗原的原位OMV腫瘤疫苗（Small 2022）。

在前期工作基礎(chǔ)上，科研人員設(shè)計(jì)了一種基于在體工作細(xì)菌機(jī)器人的口服疫苗體系，并負(fù)載了腫瘤特異性抗原用于腫瘤的預(yù)防和治療。該口服疫苗體系通過(guò)控制基因工程細(xì)菌在腸道內(nèi)原位生產(chǎn)攜帶抗原的細(xì)菌外膜囊泡來(lái)實(shí)現(xiàn)免疫刺激。研究首先通過(guò)基因工程將腫瘤抗原融合表達(dá)在OMVs的表面，使這種基因工程改造的細(xì)菌機(jī)器人能夠在阿拉伯糖的誘導(dǎo)下分泌帶有腫瘤抗原的OMVs。該細(xì)菌機(jī)器人在口服后能夠克服嚴(yán)苛的消化道環(huán)境抵達(dá)腸道，此時(shí)通過(guò)口服阿拉伯糖能夠誘導(dǎo)細(xì)菌機(jī)器人在腸道內(nèi)原位生產(chǎn)攜帶有腫瘤抗原的OMVs。作為腸道菌群與機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用的天然媒介，OMVs可以有效穿透腸道黏液層和腸上皮屏障并被固有層中的抗原遞呈細(xì)胞攝取，最終在多種臨床前腫瘤模型中激活強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)和免疫記憶效應(yīng)。綜上，該團(tuán)隊(duì)建立了一種基于在體工作細(xì)菌機(jī)器人的口服疫苗體系，通過(guò)負(fù)載腫瘤抗原能夠高效激活適應(yīng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答；該體系將推進(jìn)口服疫苗的開(kāi)發(fā)，提高疫苗依從性并降低成本，在未來(lái)研究中，根據(jù)需要也可用于傳染病防治。

該研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、中科院基礎(chǔ)研究青年團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金等的支持。

（國(guó)家納米科學(xué)中心）