孟 瑞

(西安培華學(xué)院醫(yī)學(xué)院,陜西西安 710125)

由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus-2,SARS-CoV-2)感染所致的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19,簡稱新冠肺炎),已造成全球嚴(yán)重人員傷亡和經(jīng)濟(jì)損失。盡管SARS-Co V-2與SARS-Co V 的基因組序列同源性僅為79%,但其傳染性較強(qiáng)。COVID-19 的臨床表現(xiàn)范圍廣泛,從無癥狀或輕度感染,如流感樣發(fā)熱、肌痛、咳嗽、打噴嚏、輕度肺炎,到快速進(jìn)行性急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),以及潛在的多器官并發(fā)癥,包括腦部病變、心律失常、血栓栓塞事件、急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)[1]。腎臟是最常受累的肺外器官之一。COVID-19引起的腎功能損害的臨床表現(xiàn)包括血尿、蛋白尿、少尿和AKI。與未發(fā)生AKI的COVID-19病例相比,出現(xiàn)AKI的COVID-19 病例死亡率較高[2]。而腎臟功能變化往往由于其他器官的急劇惡化而被低估甚至忽略。COVID-19合并AKI的發(fā)病率、患病率至今尚未得到全面重視。因此,本文就COVID-19相關(guān)的AKI的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、病理學(xué)表現(xiàn)、治療及預(yù)后作一綜述,旨在提升臨床醫(yī)師對AKI的認(rèn)識和理解,增強(qiáng)對AKI的積極預(yù)防和治療,有效改善患者的管理和預(yù)后狀況。

1 AKI在COVID-19患者中的流行病學(xué)情況

AKI是指腎臟功能在短期內(nèi)急驟下降,血液尿素和肌酐等代謝廢物在體內(nèi)潴留,出現(xiàn)尿量減少及乏力、惡心、嘔吐等全身癥狀。AKI是COVID-19患者的一種重要的非呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)。近期有證據(jù)表明,AKI 在COVID-19 危重患者中更為常見[3]。COVID-19合并AKI的發(fā)病率在不同研究和地區(qū)之間差異很大。根據(jù)2020年的一項(xiàng)薈萃分析,美國和歐洲COVID-19住院患者AKI的總發(fā)生率為28.6%,中國為5.5%[4]。在武漢金銀潭醫(yī)院收治的710例確診的COVID-19患者中,其中有52例為危重患者。大多數(shù)危重患者有器官功能損害,包括29%患者出現(xiàn)AKI,其中17%患者需要行腎臟替代治療[5]。紐約市衛(wèi)生保健系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn),3 993例住院患者中有46%發(fā)生AKI,其中KDIGO 1、2、3 期AKI人群分別為39%、19%、42%[6]。據(jù)報(bào)道,因COVID-19住院的美國退伍軍人AKI發(fā)病率存在地域差異,從10%到56%不等[7]。AKI是一種致命的并發(fā)癥,與較高的死亡率有獨(dú)立相關(guān)性,腎臟替代治療在危重患者的治療中很常見[8]。AKI是COVID-19患者全因住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;ICU 患者AKI的發(fā)生率高達(dá)68%。出現(xiàn)AKI的COVID-19患者的死亡率為35%～80%,在需要腎臟替代治療的患者中死亡率高達(dá)75%～90%;而且AKI與更長的住院時(shí)間相關(guān)[9-12]。

2 COVID-19引發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素

COVID-19引發(fā)AKI潛在的危險(xiǎn)因素包括如下3個(gè)方面[13]。①人口的危險(xiǎn)因素:老年、糖尿病、高血壓、心血管疾病或充血性心力衰竭、高體質(zhì)指數(shù)、慢性腎臟病(chronic kidney discase,CKD)、遺傳危險(xiǎn)因素(如APOL 基因型、ACE2 多態(tài)性)、免疫抑制狀態(tài)、吸煙史;②入院時(shí)的危險(xiǎn)因素:COVID-19的嚴(yán)重性、毒血癥的程度、呼吸狀態(tài)、非呼吸器官受累(如腹瀉)、白細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞減少、嚴(yán)重生物標(biāo)志物升高(如鐵蛋白、C 反應(yīng)蛋白、D-二聚體)、脫水、橫紋肌溶解、藥物暴露(如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、他汀類藥物、非甾體抗炎藥);③住院期間的危險(xiǎn)因素:腎毒性物質(zhì)應(yīng)用(藥物、造影劑暴露)、升壓藥、機(jī)械通氣-高呼吸末正壓通氣、血流動力學(xué)障礙(流體過量或低血容量)。

3 COVID-19合并AKI的發(fā)病機(jī)制

COVID-19合并AKI的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。國內(nèi)外已有研究顯示,目前考慮為多因素所致,總體分為病毒的直接作用途徑和間接作用途徑。

3.1 病毒的直接作用

有證據(jù)表明SARS-Co V-2病毒直接累及腎小管上皮。該病毒與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)結(jié)合。ACE2在胃腸道器官和腎臟的表達(dá)遠(yuǎn)高于肺部表達(dá),這意味著腎臟易受病毒感染并引發(fā)損傷[14]。在單細(xì)胞RNA 測序數(shù)據(jù)中[15],足細(xì)胞和近端小管上皮細(xì)胞ACE2水平尤其高表達(dá)。這提示直接的病毒感染可能導(dǎo)致腎損傷發(fā)生[16]。COVID-19合并AKI患者的尸檢結(jié)果報(bào)告,電鏡下腎臟組織中可見冠狀病毒顆粒簇,在管狀上皮和足細(xì)胞中有獨(dú)特的尖刺;腎小管內(nèi)SARS-Co V 核蛋白抗體免疫染色陽性[17]。一項(xiàng)對6名COVID-19患者的尸檢研究中,對腎臟的顯微解剖結(jié)果發(fā)現(xiàn),SARSCoV-2存在于不同的腎單位,特別是腎小球中。共聚焦顯微鏡檢測到腎組織中有病毒的RNA 和蛋白質(zhì)[18]。這些結(jié)果為SARS-Co V-2侵入腎組織提供了直接證據(jù),但是該病毒在AKI發(fā)展中的直接作用仍有待證實(shí)。

3.2 細(xì)胞因子風(fēng)暴(cytokine storm)

細(xì)胞因子風(fēng)暴可由任何外部刺激而觸發(fā),如SARS-Co V-2感染導(dǎo)致免疫細(xì)胞在某個(gè)器官聚集,從而產(chǎn)生大量細(xì)胞因子。細(xì)胞因子風(fēng)暴在SARS-Co V-2感染患者的器官功能障礙和預(yù)后不良中發(fā)揮重要作用[19]。廣泛和不受控制的促炎癥細(xì)胞因子的釋放,嚴(yán)重?fù)p傷機(jī)體。重癥COVID-19患者的細(xì)胞因子譜與嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)和中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome,MERS)患 者相似[20]。COVID-19 患者中IL-7、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、干擾素γ(IFN-γ)、成纖維細(xì)胞生長因子等升高[21]。以上的細(xì)胞因子可能參與了COVID-19患者AKI的發(fā)生,與腎臟固有細(xì)胞相互作用,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管功能障礙。在所有升高的炎癥介質(zhì)中,血液中IL-6水平與疾病死亡率高度相關(guān),被認(rèn)為是預(yù)測疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物[22],也是包括AKI在內(nèi)的多器官功能障礙的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[23]。細(xì)胞因子風(fēng)暴被認(rèn)為可導(dǎo)致塌陷性腎小球病,主要由于SARS-Co V-2 感染患者中檢測到促炎細(xì)胞因子升高,導(dǎo)致免疫定向而損傷腎小球[24]。

3.3 器官串?dāng)_(organ crosstalk)

由于SARS-Co V-2侵入肺與腎這兩個(gè)器官的頻率高,這種相互作用引發(fā)研究人員的高度關(guān)注。呼吸衰竭時(shí)有多種原因引起AKI[25],如全身缺氧、高碳酸血癥、急性肺損傷導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征、機(jī)械通氣等急性低氧型呼吸衰竭繼發(fā)的全身缺氧尤其是ARDS,是缺血性損傷(尤其是腎小管)導(dǎo)致AKI的潛在病因,且預(yù)后不良。YANG 等[5]研究發(fā)現(xiàn),在SARS-Co V-2感染患者中,不僅非存活者ARDS 的患病率(81%)高于存活者(45%),而且在非存活者中AKI的患病率比存活者高2.5倍。在另一項(xiàng)回顧性研究中也發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)果,與幸存者相比,在非幸存者中觀察到呼吸衰竭和AKI的高發(fā)病率,這表明這兩個(gè)器官之間存在密切的相關(guān)性[26]。

3.4 補(bǔ)體激活

補(bǔ)體激活在COVID-19相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙中發(fā)揮了主要作用:C5a 可以直接與內(nèi)皮細(xì)胞上的C5aR 受體結(jié)合,誘導(dǎo)組織因子上調(diào)和血栓調(diào)節(jié)素丟失。這些過程引起凝血、p-選擇素的胞外分泌等物質(zhì)的形成,導(dǎo)致血小板黏附和聚集。C5b-9還可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,增加血管通透性,并引發(fā)炎癥和凝血[27-28]。此外,腎小管上皮細(xì)胞上C5a與C5aR 的結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞衰老相關(guān)基因的DNA 甲基化,從而通過激活促纖維化過程,可能促進(jìn)AKI持續(xù)并向CKD 發(fā)展[29]。上述研究提示,COVID-19 是一種血栓-炎癥性疾病,阻斷補(bǔ)體的級聯(lián)反應(yīng)可能是COVID-19 的一種潛在的治療選擇,對AKI、多器官功能衰竭的嚴(yán)重程度可起到限制作用[30]。

3.5 ACE2表達(dá)下調(diào)

正常情況下,ACE2將血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化為血管緊張素(1-7)。這對控制炎癥、血管收縮和血栓形成等對機(jī)體的有害影響至關(guān)重要。SARS-Co V-2 感染人體后,顯著下調(diào)了ACE2的表達(dá),從而抑制其保護(hù)作用,降低抗炎作用,并促進(jìn)感染患者血管緊張素Ⅱ的作用[31-32]。血管緊張素Ⅱ與1型血管緊張素受體(AT1)結(jié)合導(dǎo)致肺部炎癥和凝血。這可能會導(dǎo)致AT1激活,血管緊張素(1-7)生成減少,以及隨后觸發(fā)AKI。研究證實(shí),患有高血壓、糖尿病、心血管疾病等基礎(chǔ)疾病的COVID-19人群明顯存在ACE2缺乏癥[33]。

4 COVID-19合并AKI的病理學(xué)表現(xiàn)

4.1 急性腎小管損傷

COVID-19患者中,絕大多數(shù)AKI病例與急性腎小管損傷有關(guān)。美國的一項(xiàng)單中心的研究表明,超過60%的AKI病例可歸因于急性腎小管損傷(缺血性或中毒性)[34]。急性腎小管損傷可能發(fā)生在長時(shí)間容量耗竭和腎臟灌注不足的血流動力學(xué)狀態(tài)下。中國一項(xiàng)COVID-19 患者的首批尸體解剖結(jié)果顯示,26例COVID-19患者腎臟均表現(xiàn)為輕度至重度急性腎小管損傷[35],而急性腎小管損傷主要表現(xiàn)為近端腎小管刷狀緣缺失、空泡變性(多數(shù)為不等長)、上皮細(xì)胞壞死(4 例)、腎小管胞質(zhì)內(nèi)有色素顆粒(4例)、腎小管腔內(nèi)有色素鑄型(3例);7例腎小球缺血,其中3例腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)出現(xiàn)纖維蛋白血栓。其腎小球內(nèi)未見增生性改變,如毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞過多或真新月體。一項(xiàng)針對42 名COVID-19 合并AKI患者的尸檢表明,急性腎小管損傷的程度較AKI程度輕,并指出包括缺血、缺氧、毒素和其他因素在內(nèi)的多個(gè)因素可能在COVID-19的AKI發(fā)展中發(fā)揮作用[36]。

4.2 腎小球疾病

塌陷性腎小球病是最常見的腎小球疾病形式[37]。COVID-19患者發(fā)生塌陷性腎小球病的機(jī)制尚不清楚。前述的細(xì)胞因子風(fēng)暴可導(dǎo)致該病理改變。研究表明,塌陷性腎小球病的發(fā)生與高危APOL1基因型的高表達(dá)相關(guān),且多見于黑色人種患者[38]。它是一種與其他病毒感染相關(guān)的組織病理學(xué)特征,最典型的癥狀見于艾滋病相關(guān)性腎病,但也見于EB 病毒、巨細(xì)胞病毒等病毒感染患者[39]。不同的病毒感染導(dǎo)致相似的組織病理學(xué)結(jié)果,機(jī)制尚在探討中。有研究認(rèn)為該病理表現(xiàn)與病毒直接參與有關(guān),也有研究認(rèn)為在COVID-19中可能是由于感染和過度炎癥引起的全身反應(yīng),炎癥環(huán)境可能引發(fā)或加劇易感患者的免疫介導(dǎo)疾病[40-41]。此外,已有報(bào)道COVID-19 患者可發(fā)生其他的腎小球疾病,如抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎[42]、抗腎小球基底膜病[43]。

4.3 血栓性微血管病

血栓性微血管病是一組以微血管病性溶血性貧血、血小板減少和終末器官毛細(xì)血管血栓引起缺血性器官損傷為特征的疾病。該病變對腎臟影響深遠(yuǎn),預(yù)后不良,所有患者需進(jìn)行透析[44]。新近研究顯示,1例無癥狀的SARS-Co V-2 感染患者的高血壓和AKI未得到控制。腎活檢結(jié)果顯示,該患者血栓性微血管病變嚴(yán)重;在病情進(jìn)展過程中,患者出現(xiàn)持續(xù)性微血管病性溶血性貧血,結(jié)合珠蛋白水平降低,乳酸脫氫酶水平升高;活檢后首次發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C3水平降低和分裂細(xì)胞的存在;而該患者在治療全程始終未脫離透析[45]。

5 COVID-19合并AKI的治療

COVID-19導(dǎo)致的AKI目前缺乏特異性的治療。治療過程中要特別注意優(yōu)化血流動力學(xué)和容量狀態(tài),以保障腎臟的血液供應(yīng),避免應(yīng)用腎毒性藥物,監(jiān)測血肌酐和尿量,必要時(shí)進(jìn)行腎臟替代治療。目前COVID-19相關(guān)的AKI治療應(yīng)用藥物主要如下。

5.1 托珠單抗

2020年3月4日,國家衛(wèi)健委下發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中,托珠單抗首次被推薦用于COVID-19的免疫治療。托珠單抗是一種單克隆抗體藥物,可抑制IL-6受體。盡管IL-6不是新冠肺炎中的唯一炎癥因子,但它是炎癥因子的重要啟動信號,控制IL-6有利于及時(shí)阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴。動物實(shí)驗(yàn)研究顯示,托珠單抗明顯抑制膿毒癥導(dǎo)致的肺和腎組織的氧化應(yīng)激和凋亡[46]。托珠單抗治療可通過抑制NF-κB的活化,減弱JNK 信號通路,顯著上調(diào)肺組織和腎組織中p-糖蛋白的表達(dá),明顯減輕急性肺損傷和腎損傷,提高動物的存活率。RECOVERY[47]研究的初步結(jié)果顯示,COVID-19住院患者使用托珠單抗治療后,患者28 d的死亡率顯著下降,住院時(shí)間縮短。另外,該研究顯示患者對腎臟替代治療的需求明顯減少,提示托珠單抗在預(yù)防AKI和/或促進(jìn)腎臟功能恢復(fù)方面具備有益作用。

5.2 維生素D(vitamin D,VitD)

Vit D 是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器,SARS-Co V-2利用該系統(tǒng)進(jìn)入宿主細(xì)胞。此外,Vit D調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的多種機(jī)制以遏制病毒[48],包括抑制SARS-Co V-2的進(jìn)入和復(fù)制,降低促炎細(xì)胞因子的濃度,并增加抗炎細(xì)胞因子的水平,增強(qiáng)天然抗菌肽的產(chǎn)生,激活防御細(xì)胞,筑造起良好的免疫屏障。Vit D不僅能增強(qiáng)人的先天免疫系統(tǒng),而且能防止免疫系統(tǒng)過度活躍。Vit D 缺乏是臨床和實(shí)驗(yàn)AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Vit D 有望成為治療AKI的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)[49]。RHODES 等[50]報(bào)道,有大量生態(tài)學(xué)證據(jù)表明Vit D 缺乏與SARS-Co V-2 感染的嚴(yán)重程度相關(guān)。補(bǔ)充Vit D 對Vit D 缺乏的非洲裔美國人以及COVID-19臨床結(jié)局較差的非洲裔美國人可能有療效[51]。由于VitD參與了SARS-Co V-2感染時(shí)各種病理生理機(jī)制,也可能將是對抗SARS-CoV-2的一種藥物。對于COVID-19的預(yù)防和治療,建議補(bǔ)充高劑量VitD,尤其是針對高危人群,以達(dá)到并保持血清25-羥基VitD的最佳水平(范圍40～60 ng/m L)[52]。

5.3 奈瑪特韋/利托那韋片

奈瑪特韋是SARS-Co V-2主要蛋白酶(Mpro)的擬肽抑制劑,而利托那韋是人類免疫缺陷病毒1型的蛋白酶抑制劑和CYP3A 抑制劑[53]。癥狀出現(xiàn)3 d內(nèi)接受奈瑪特韋/利托那韋片治療的重癥高風(fēng)險(xiǎn)COVID-19患者,死亡或住院風(fēng)險(xiǎn)降低89%,是當(dāng)前疫情防控中最新治療策略[54]。2022年3月14日國家發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》中,奈瑪特韋/利托那韋片作為新型的特異性抗新冠病毒藥物被首次寫入診療方案。該藥物主要用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度COVID-19患者,例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。該藥已于2022年3月17日入境,目前在我國的抗疫一線投入使用。

6 預(yù)后

1項(xiàng)納入1 032名COVID-19危重患者的多國研究報(bào)告,AKI各階段的住院死亡率均有所增加,AKI 1期到AKI 3期的危險(xiǎn)比(HR)從1.7增加到6.9。即使在調(diào)整了協(xié)變量后,2期和3期AKI與死亡率也有很強(qiáng)的相關(guān)性[55]。AKI與較高的死亡率獨(dú)立相關(guān)。研究顯示,35%的COVID-19幸存者在出院時(shí)未能恢復(fù)腎功能。所有AKI患者中僅有30%存活并恢復(fù)腎功能[6]。另有研究發(fā)現(xiàn),28%的COVID-19患者在入院時(shí)或住院期間已診斷合并AKI。所有AKI患者中,24%和28%的患者有短暫(48 h內(nèi)腎功能改善)和持續(xù)性AKI(48 h 至7 d 內(nèi)腎功能改善);而31%的AKI患者出現(xiàn)腎實(shí)質(zhì)損害(7 d 后AKI無改善)[56]。由此可見,COVID-19恢復(fù)患者的腎功能值得持續(xù)關(guān)注。盡管大多數(shù)AKI患者的腎功能有所改善,但必須對其長期恢復(fù)情況進(jìn)行詳細(xì)評估和臨床規(guī)律隨訪,特別是對于既往有CKD 的患者和伴有血尿、蛋白尿等腎臟損傷的患者,以確保醫(yī)療資源得到合理分配[57]。最新研究表明,COVID-19 患者合并有CKD 的人群死亡率高于COVID-19 無合并CKD 患 者[58]。COVID-19 合并AKI 是否增加CKD 的長期風(fēng)險(xiǎn),并可能增加未來對維持性透析的需求,是一個(gè)有待于深入調(diào)研的問題。

綜上,新冠肺炎尤其是高風(fēng)險(xiǎn)的重癥患者,病情復(fù)雜嚴(yán)峻,常常累及腎臟。重癥COVID-19 患者中合并AKI更常見,而一旦出現(xiàn)AKI,預(yù)示著預(yù)后不良及較高的死亡率。因此,AKI應(yīng)引起更為廣泛的關(guān)注和全方位的基礎(chǔ)與臨床研究。臨床醫(yī)師做好COVID-19合并AKI患者的預(yù)防、識別和治療工作,有效提升臨床管理的效果,能夠更好地改善其預(yù)后狀態(tài)和生活質(zhì)量,為廣大患者帶來福祉。