王洪超，張 珊，錢衛(wèi)斌，馬 君

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014)

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是間質(zhì)性肺疾病共同的終末期病理改變，主要病理特征為成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)過度沉積導(dǎo)致的肺泡結(jié)構(gòu)破壞與功能喪失，最終使患者呼吸衰竭而死亡。PF原因不明，常呈進行性加重，預(yù)后差，近年研究發(fā)現(xiàn)PF的發(fā)病率逐年上升[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺移植是治療PF最有效的方法，但因供體器官稀少且手術(shù)費用高昂，難以實現(xiàn)臨床的廣泛使用[2]。PF的發(fā)病機制復(fù)雜多樣，越來越多的研究表明自噬是PF發(fā)病的重要機制，中醫(yī)藥在調(diào)控自噬治療PF疾病方面擁有獨特優(yōu)勢和廣闊前景[3]。因此，了解自噬在PF中的作用，探究中醫(yī)藥調(diào)控自噬干預(yù)PF的確切機制，對PF的臨床治療具有重大意義。

1 自噬的概述

自噬是廣泛存在于真核細(xì)胞生物體內(nèi)，通過溶酶體途徑降解細(xì)胞內(nèi)有害物質(zhì)并促進其回收利用的過程，適度自噬可維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，過度自噬可誘導(dǎo)細(xì)胞損傷[4]。自噬過程主要分為五個步驟：①細(xì)胞應(yīng)激激活自噬，促進起始復(fù)合物的形成與雙膜吞噬泡的成熟；②膜延長包裹被吞噬物質(zhì)形成自噬體；③自噬體外膜與溶酶體外膜相結(jié)合，形成自噬溶酶體；④降解酶消化自噬溶酶體內(nèi)的包裹物，轉(zhuǎn)化為氨基酸等小分子物質(zhì)，釋放到細(xì)胞外；⑤降解產(chǎn)物在大分子物質(zhì)合成過程中被再利用[5]。自噬的這些步驟受多種自噬相關(guān)基因(ATG)、蛋白質(zhì)(LC3、p62、ULK1)和多條信號通路的調(diào)控。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是調(diào)控自噬的關(guān)鍵因子，參與多條與PF相關(guān)的自噬通路信號傳導(dǎo)，其中磷脂酰肌醇激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/mTOR通路和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/mTOR通路屬于負(fù)性調(diào)控自噬通路，AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)/mTOR通路屬于正性調(diào)控自噬通路，當(dāng)前對PI3K/Akt/mTOR信號通路的研究最為廣泛[6]。

2 自噬在PF中的作用

2.1抑制炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)是機體應(yīng)對外源或內(nèi)源性因素?fù)p傷的一種保護反應(yīng)，而過度激活的炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)肺部疾病的發(fā)生發(fā)展[7]。當(dāng)肺組織受損時，肺泡巨噬細(xì)胞(AM)及中性粒細(xì)胞被激活，釋放大量炎癥介質(zhì)與細(xì)胞因子，以增強組織修復(fù)能力，然而持續(xù)存在的轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等促炎因子，可促進成纖維細(xì)胞的分化、肌成纖維細(xì)胞的增殖，啟動PF進程[8]。自噬可參與免疫應(yīng)答的多個環(huán)節(jié)，對炎癥反應(yīng)具有調(diào)節(jié)作用[9]。研究表明，二氧化硅刺激可激活小鼠AM中NLRP3炎癥體，驅(qū)動IL-18等炎性因子釋放，同時可促進LC3-Ⅱ的表達，當(dāng)敲除自噬體形成需要的Atg5時，小鼠出現(xiàn)了更加劇烈的炎癥反應(yīng)[10]，而當(dāng)使用雷帕霉素刺激自噬時，這種情況可被逆轉(zhuǎn)[11]，提示在機體內(nèi)部自噬能對抗炎癥反應(yīng)，自噬不足導(dǎo)致炎癥反應(yīng)放大。由此可見，自噬能抑制炎癥因子的釋放來抑制機體內(nèi)部過度激活的炎癥反應(yīng)，從而抑制PF的發(fā)展。

2.2介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種核周細(xì)胞器，主要負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)的合成、折疊與修飾，各種生理和病理條件都可能影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致ERS激活，在PF疾病中，ERS可誘導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)激活，破壞肺泡上皮細(xì)胞(AECs)正常的蛋白沉積[12]。ERS可通過PERK-eIF2α-ATF4-CHOP級聯(lián)反應(yīng)增強自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)自噬激活[13]。我們一般認(rèn)為，自噬可降解ERS誘導(dǎo)的錯誤折疊的蛋白質(zhì)，促進細(xì)胞存活，減輕PF。Maciel等[14]發(fā)現(xiàn)缺乏Atg4b會增強上皮細(xì)胞對ERS誘導(dǎo)的促纖維化刺激的敏感性，這說明自噬是一種保護機制，自噬受損可增加ERS導(dǎo)致的肺損傷，促進PF發(fā)展。然而Cheng等[15]發(fā)現(xiàn)ERS和自噬的激活可以同時增強肺成纖維細(xì)胞的增殖和遷移，并在矽肺肺纖維化的發(fā)展中起至關(guān)重要的作用，這也表明ERS和自噬在PF疾病中的作用可能是復(fù)雜的，仍需進一步探究。

2.3干預(yù)氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激源于機體內(nèi)氧化物和抗氧化物之間的不平衡，其最主要的產(chǎn)物是活性氧(ROS)，基礎(chǔ)或生理水平的ROS在調(diào)節(jié)細(xì)胞正常增殖、分化和自噬中有重要作用，輕度氧化應(yīng)激可激活自噬，消除受損的大分子和蛋白質(zhì)聚集體，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，高濃度ROS不僅能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡，還可調(diào)節(jié)信號通路，激活多種促纖維化因子，導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)與功能損傷[16]。生物體內(nèi)ROS大部分產(chǎn)生自線粒體內(nèi)膜的呼吸鏈，因此線粒體功能穩(wěn)態(tài)對氧化應(yīng)激反應(yīng)具有重要意義。線粒體自噬屬于選擇性自噬的一種，能清除受損的線粒體以防止病理性ROS的產(chǎn)生，在維持線粒體質(zhì)量及抗氧化防御中起著至關(guān)重要的作用。在哺乳動物體內(nèi)，PINK1/Parkin(PARK2)是調(diào)控線粒體自噬的關(guān)鍵途徑[17]。Siani等[18]發(fā)現(xiàn)線粒體自噬功能不足會導(dǎo)致病理性ROS產(chǎn)生增多,同時增強成纖維細(xì)胞的分化，促進PF的發(fā)展。吡非尼酮已被證明可以通過增強PARK2的表達和降低病理性ROS水平來改善線粒體自噬，減輕博萊霉素暴露小鼠的纖維化[19]。盡管自噬和氧化應(yīng)激之間相互作用的潛在機制和信號通路尚未完全闡明，但諸多研究結(jié)果表明氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)自噬，自噬能減輕氧化應(yīng)激引起的肺損傷，緩解PF。

2.4調(diào)節(jié)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT) EMT是上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)進程，在此過程中，上皮細(xì)胞喪失了細(xì)胞-細(xì)胞黏附連接性和頂端-基底極性，導(dǎo)致細(xì)胞骨架組成改變，從而獲得遷移和侵襲能力，這一過程有利于損傷修復(fù)，但過度的修復(fù)會導(dǎo)致纖維化疾病的形成[20]。自噬活性是調(diào)節(jié)AECs可塑性的重要因素，可干預(yù)上皮細(xì)胞EMT進程。一項研究發(fā)現(xiàn)，自噬抑制可激活A(yù)ECs中的p62/SQSMT1-NFκB-Snail2通路促進EMT的發(fā)生，經(jīng)歷過EMT的上皮細(xì)胞會分泌一系列的細(xì)胞因子和纖維生長因子，促進局部成纖維細(xì)胞的分化以及肌成纖維細(xì)胞的募集與激活，誘導(dǎo)PF的發(fā)生[21]。苗雙等[22]通過對照實驗證明了抑制自噬可激活EMT進程，加速PF的發(fā)展；而誘導(dǎo)自噬可抑制EMT進程，能延緩但無法阻止PF的形成。因此自噬是機體內(nèi)負(fù)調(diào)節(jié)EMT的一種重要機制，能減弱PF疾病的發(fā)生。

2.5減少ECM沉積 ECM主要是由細(xì)胞周圍的蛋白類大分子組成的復(fù)雜網(wǎng)架結(jié)構(gòu)，能參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、遷移和分化等諸多過程，然而過量的ECM沉積會破壞組織穩(wěn)態(tài)，是形成PF的一個關(guān)鍵過程[23]。肌成纖維細(xì)胞是PF形成過程中重要的效應(yīng)細(xì)胞，可表達特異性的α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)誘導(dǎo)ECM的病理性沉積。自噬能維持蛋白質(zhì)合成與降解之間的平衡，對ECM的沉積具有一定的干預(yù)作用。自噬受損會加速肺成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，增加ECM的產(chǎn)生，促進PF發(fā)展[24]。Gui等[25]利用瘦素抑制自噬后，檢測到肺組織中α-SMA和I型膠原蛋白的產(chǎn)生增加，使用雷帕霉素激活自噬后，α-SMA和I型膠原蛋白的表達明顯減少。因此在PF中，自噬能抑制肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的異常分化，抑制α-SMA的過度表達，減少ECM沉積。

2.6調(diào)控細(xì)胞凋亡 凋亡是控制細(xì)胞生長和死亡的復(fù)雜生理機制，對于維持細(xì)胞功能具有重要意義，特定類型的肺細(xì)胞凋亡在PF進程中可能是有害的，也可能是有益的[26]。自噬是細(xì)胞適應(yīng)應(yīng)激的本能反應(yīng)，通常發(fā)生在凋亡之前，具有抗凋亡和促凋亡的雙重作用。一些證據(jù)支持AECs凋亡是啟動和促進PF的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，轉(zhuǎn)錄因子EB(TFEB)是自噬的重要調(diào)節(jié)因子，能誘導(dǎo)自噬通量增加，抑制AECs凋亡和增殖，博萊霉素與膜聯(lián)蛋白A2(ANXA2)結(jié)合可阻止TFEB誘導(dǎo)的自噬通量，促進AECs凋亡，增加膠原沉積，從而促進PF[27]。Zhao等[28]發(fā)現(xiàn)使用雷帕霉素增強自噬可使模型小鼠AECs免于凋亡并減輕PF。也有研究發(fā)現(xiàn)自噬功能障礙可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞過度表達抗凋亡蛋白Bcl-2，導(dǎo)致其對凋亡產(chǎn)生抵抗，并且促進成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化[29]，這也表明自噬介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞凋亡受損是PF的重要機制。綜上，因細(xì)胞類型的不同，自噬調(diào)控細(xì)胞凋亡對PF的影響可能也不同，自噬可抑制AECs的凋亡或促進成纖維細(xì)胞的凋亡，減少PF形成，反之亦然。

2.7延緩細(xì)胞衰老 細(xì)胞衰老是一種細(xì)胞周期停滯、趨向凋亡的狀態(tài)，但與凋亡不同，衰老細(xì)胞可以抵抗凋亡并長期存活，同時釋放衰老相關(guān)分泌表型(SASP)使組織微環(huán)境發(fā)生衰老性變化，隨著時間延長在組織內(nèi)累積，影響組織穩(wěn)態(tài)、修復(fù)和再生。肺泡上皮損傷是PF的初始階段，損傷的AECs以轉(zhuǎn)向衰老的方式阻止損傷細(xì)胞錯誤復(fù)制，衰老的細(xì)胞通過釋放SASP促進成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，致膠原沉積、肺結(jié)構(gòu)破壞而形成PF[30]。自噬是降解損壞、衰老的細(xì)胞以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要途徑，自噬被抑制，可誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯導(dǎo)致衰老。胰島素樣生長因子-1(IGF1)是已知的自噬抑制因子，在PF患者以及動物模型中均可檢測到IGF1、p62以及衰老標(biāo)志物p21的升高，表明PF組織中自噬被抑制，同時細(xì)胞衰老增多，而降低IGF1/AKT通路活性增強自噬可促進細(xì)胞生命的延長[31]，這提示自噬抑制會加速細(xì)胞的衰老。自噬與細(xì)胞衰老是PF發(fā)病機制的重要靶點，細(xì)胞衰老時自噬水平會下降，而自噬水平不足又會加速細(xì)胞衰老，二者可形成惡性循環(huán)，共同促進PF的進展。

2.8干預(yù)血管新生 血管新生是新毛細(xì)血管生長的生理現(xiàn)象，是傷口愈合和新組織再生的一個自然過程。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是最有效的血管生成刺激因子之一，不僅能促進血管生成，還能促進肺的發(fā)育和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，過度表達的VEGF可誘導(dǎo)病理性的血管新生，促進PF的發(fā)展。博來霉素誘導(dǎo)的PF模型中，VEGF在纖維化區(qū)域的表達明顯增加，阻斷VEGF相關(guān)信號通路可使血管重塑受阻，PF也隨之減弱[32]。已知自噬參與損傷修復(fù)和組織再生過程，可能對血管新生具有一定的調(diào)節(jié)作用。Li等[33]發(fā)現(xiàn)利用LncRNA WTAPP1介導(dǎo)PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制自噬，可促進內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管新生。單聰?shù)萚34]發(fā)現(xiàn)抑制mTOR磷酸化增強自噬，可減少mTOR下游基因活化，抑制VEGF的表達，減少肺損傷。此外，VEGF的表達受炎癥、缺氧等諸多因素影響，因此自噬抑制VEGF過度表達對PF過程中異常血管新生的作用和確切機制有待進一步研究。

3 中醫(yī)藥調(diào)控自噬治療PF

3.1自噬與PF 中醫(yī)學(xué)多依據(jù)PF的癥狀，將其歸屬為“肺痿”“肺痹”等范疇，諸多醫(yī)家認(rèn)為PF的發(fā)病根本是正氣虧虛，無力抗邪，使邪滯體內(nèi)，氣血運行不暢，壅塞經(jīng)脈，繼而生痰、成瘀、化熱，終致肺絡(luò)失濡而為病，總屬本虛標(biāo)實，故多采用扶正益氣、清熱化痰、活血通絡(luò)等治法。

自噬的雙向調(diào)節(jié)猶如中醫(yī)學(xué)中陰陽二者動態(tài)平衡的狀態(tài)，中醫(yī)理論認(rèn)為“陰平陽秘”即是正常生命活動的基本條件，也是中醫(yī)治療的最終目的，“陰陽失衡”是疾病的源頭。自噬亢進則陽強于陰，致機體代謝旺盛，正常的細(xì)胞與大分子蛋白被過度降解，耗傷機體正氣；自噬不足則陰勝于陽，陽虛推動無力不能清除過度沉積于肺絡(luò)的有害物質(zhì)，誘導(dǎo)PF的發(fā)展。近年來國內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)一些中藥單體及提取物或中藥復(fù)方可調(diào)控自噬緩解PF，這些中藥或復(fù)方的功效或為補益，或為清熱，或為化痰，或為活血通絡(luò)，與PF的中醫(yī)治法相吻合，值得我們進一步探究。

3.2中藥單體及中藥提取物

3.2.1補益類中藥 黃芪甲苷是黃芪的主要成分之一，徐昌君等[35]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可下調(diào)TGF-β1表達，抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路促進肺組織的自噬，減緩EMT進程。He等[36]證明甘草提取物異甘草素通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路激活人胚肺成纖維細(xì)胞(mRC-5)自噬，降低α-SMA、I型膠原和纖維連接蛋白(FN)在mRC-5中的表達水平，減輕PF形成。鞣花酸(EA)是一種存在于植物組織中的天然多酚類化合物，覆盆子、芡實等中藥是其重要來源，EA可抑制Wnt信號通路促進肌成纖維細(xì)胞的自噬和凋亡，抑制成纖維細(xì)胞的活化和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生[37]。此外，Chen等[38]在研究白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ(ATL-Ⅲ)對矽肺肺纖維化作用時，發(fā)現(xiàn)ATL-Ⅲ通過介導(dǎo)AM中mTOR依賴性信號通路阻礙自噬，減輕AM的凋亡，抑制PF的發(fā)展。

3.2.2清熱類中藥 小檗堿是提取自中藥黃連和黃柏的一類生物堿，研究證明小檗堿可上調(diào)PTEN抑制PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，靶向抑制p-mTOR激活，促進ATG6同系物(Beclin 1)、LC3-Ⅱ的表達和自噬小體的形成，抑制博來霉素誘導(dǎo)的PF[39]。中藥虎杖中富含白藜蘆醇(RES)，目前研究表明RES干預(yù)能有效抑制PF發(fā)展，但其對自噬的調(diào)節(jié)具有雙向性，Zhang等[40]研究發(fā)現(xiàn)RES可激活自噬，防止線粒體功能障礙，促進病理性ROS的清除與產(chǎn)生，減輕氧化損傷；而Ding等[41]證實RES可通過抑制NLRP3炎癥小體的激活抑制AM的自噬，從而緩解PM2.5誘導(dǎo)的小鼠肺部炎癥損傷和纖維化，這種差異性提示RES對自噬的調(diào)控作用可能受細(xì)胞類型的影響。槲皮素是一種黃酮類的抗纖維化物質(zhì)，常提取自側(cè)柏葉、槐花、海金沙等清熱類中藥，目前研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可有效防止脂多糖誘導(dǎo)的ATG5和LC3下降，從而提高自噬活性，顯著下調(diào)促纖維化因子VEGF、IL-6和TGF-β的表達，抑制PF的形成[42]。

3.2.3活血通絡(luò)類中藥 孫春斌等[43]的研究結(jié)果證實了三七的活性成分三七總皂苷干可抑制PI3K/Akt/mTOR通路信號和p62蛋白的表達，提高LC3B-Ⅱ和Beclin 1的表達水平，減少膠原纖維和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，表明三七總皂苷可提升肺組織自噬水平，減輕PF。川芎嗪是川芎的主要成分之一，Liu等[44]發(fā)現(xiàn)川芎嗪通過提高自噬水平和miR-193a的表達，抑制PI3K/Akt/mTOR和Hh信號通路的激活，減輕氧化損傷，抑制纖維蛋白原和VEGF的表達。羥脯氨酸(HYP)是肺纖維化程度的重要標(biāo)志，莪術(shù)的提取物姜黃素與姜黃素醇能上調(diào)肺成纖維細(xì)胞Beclin 1和ATG7的表達，促進細(xì)胞自噬的激活，并降低α-SMA、HYP、Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原等與蛋白質(zhì)和膠原合成相關(guān)的基因的表達[45]。雷公藤紅素是源自于雷公藤的一種五環(huán)三萜類物質(zhì)，Divya等[46]證實雷公藤紅素能增加Beclin 1和Vps 34的表達，促進ATG5-Atg12-Atg16的形成，誘導(dǎo)LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的脂化，進而促進自噬小體的生成，延緩PF的進程。薯蕷科中藥穿山龍?zhí)崛〉氖硎氃碥湛赏ㄟ^促進LC3-Ⅱ和Beclin 1的上調(diào)以及p62的下調(diào)，增強AM的自噬水平來抑制病理性ROS產(chǎn)生，進而減少線粒體依賴性凋亡途徑的激活，促進AM存活，最終減輕AM源性炎癥以及炎癥相關(guān)的異常膠原修復(fù)[47]。

3.2.4化痰類中藥 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素(TH)與PF之間存在一定的相關(guān)性，TH可以激活A(yù)CEs內(nèi)PINK1/Parking介導(dǎo)的線粒體自噬，減弱線粒體介導(dǎo)的異常細(xì)胞凋亡，緩解博來霉素誘導(dǎo)的小鼠PF[48]。已知陳皮的有效成分具有一定的抗PF作用，彭文潘等[49]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究其作用機制時發(fā)現(xiàn)TH信號通路是陳皮治療PF的重要作用通路。由此分析可推測，陳皮通過干預(yù)TH信號通路激活線粒體自噬，可能是其抗PF的一種重要機制。

3.3中藥復(fù)方 在生理病理過程中，中藥復(fù)方往往通過多靶點調(diào)節(jié)來發(fā)揮作用，療效顯著。研究證明益肺散結(jié)方[50]、麥門冬湯[51]、金芪湯[52]可抑制小鼠PI3K/Akt/mTOR信號通路，激活細(xì)胞自噬，減少α-SMA、Ⅰ型膠原以及Ⅲ型膠原的表達，抑制肺內(nèi)異常膠原堆積，改善PF狀態(tài)。IL-17是一種抑制自噬的炎性因子，芪銀三兩三可干預(yù)IL-17信號通路抑制TGF-β1的釋放，從而抑制P13K/Akt/mTOR通路的激活，促進細(xì)胞自噬，抑制PF進展[53]。補陽還五湯出自王清任的《醫(yī)林改錯》，是益氣活血通絡(luò)之要方，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)補陽還五湯可抑制mTOR信號通路的傳導(dǎo)，促進PF小鼠肺組織中LC3-Ⅱ、Beclin 1和ULK1的表達，同時抑制p-S6、Bcl-2的表達，從而有效激活自噬，促進纖維化區(qū)域肺組織的凋亡[54]。劉楊等[55]通過對照實驗觀察補肺湯對PF的影響，發(fā)現(xiàn)高劑量組的補肺湯可促進纖維化組織ATG5的表達，增強自噬，改善PF模型小鼠肺組織病理學(xué)，抑制肺組織膠原活性。張興等[56]證實了扶正通絡(luò)方顆粒能誘導(dǎo)Beclin 1的表達及自噬小體數(shù)量增多，并降低p62以及HYP水平，促進博來霉素誘導(dǎo)的PF大鼠自噬，減輕PF狀態(tài)。肺痿沖劑具有補肺益腎、益氣通絡(luò)、養(yǎng)陰生津之效，可調(diào)節(jié)Ca2+濃度干預(yù)MAPK/JNK信號通路提升自噬水平，從而抑制TGF-β1的釋放，影響EMT進程，促進損傷肺組織修復(fù)，抑制纖維化的進一步發(fā)展[57]。

4 不足及展望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論及實驗研究表明中藥通過多途徑、多靶點調(diào)控自噬可干預(yù)PF進程，為PF的防治提供了新的方向。但自噬是把“雙刃劍”，在PF發(fā)展各個環(huán)節(jié)的作用及諸多分子機制尚未被完全闡釋，且實現(xiàn)自噬靶點與中醫(yī)辨證論治的結(jié)合具有一定的難度。因此，目前中醫(yī)藥調(diào)控自噬治療PF的研究尚處于初級階段，立足于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)進一步研究自噬在PF中的作用機制，從微觀層面探析中藥與自噬靶點的關(guān)聯(lián)性，是早日實現(xiàn)中醫(yī)藥精細(xì)化治療的關(guān)鍵。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。