鄭慧娟，郭小樂，艾思南，田 蕾，劉偉敬，王耀獻(xiàn)

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)腎病研究所，北京 100029)

糖尿病腎病(diabetic kidney diseases,DKD)是糖尿病最主要且嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病率呈急劇上升趨勢，在我國已超越慢性腎小球腎炎成為慢性腎臟病患病的首要原因[1]。盡管現(xiàn)有治療方法可在一定程度上緩解2型糖尿病合并慢性腎臟病的發(fā)生和發(fā)展，但患者預(yù)后仍不理想，存在腎病進(jìn)展及心血管死亡雙重風(fēng)險(xiǎn)[2]，故有待增強(qiáng)對DKD的系統(tǒng)認(rèn)識，從而有助于開展針對性的干預(yù)措施。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DKD又稱消渴病腎病，病位在腎絡(luò)。有學(xué)者提出其發(fā)病過程符合中醫(yī)“內(nèi)傷伏邪”致病范疇，認(rèn)為風(fēng)、熱邪氣內(nèi)伏，在機(jī)體正氣虧虛時(shí)化生之熱、痰、瘀、毒諸邪相互膠結(jié)，形成腎絡(luò)癥瘕為其主要病機(jī)演變[3-4]。對DKD發(fā)病機(jī)制的探討一直是中、西醫(yī)界研究的熱點(diǎn)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DKD的發(fā)病與腎臟早衰、腸道菌群紊亂有關(guān)，后者可引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、脂質(zhì)代謝異常、血流動力學(xué)異常等細(xì)胞代謝異常，引起細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白堆積，加重腎臟損傷[5]。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對DKD的最新研究成果，筆者進(jìn)一步提出DKD發(fā)病機(jī)制與中醫(yī)理論“內(nèi)傷伏邪”發(fā)病特點(diǎn)相吻合，符合內(nèi)傷伏邪致病之“本氣不解、化氣致病”的病理變化過程。故筆者從中醫(yī)“內(nèi)傷伏邪”理論來闡釋DKD發(fā)病原因和機(jī)制，以期為臨床有效防治DKD提供新思路。

1 “內(nèi)傷伏邪”理論內(nèi)涵

1.1古今對“內(nèi)傷伏邪”的認(rèn)識 “內(nèi)傷伏邪”學(xué)說的淵源可以追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其中雖然沒有“伏邪”或“伏氣”概念的記載，但在《靈樞·歲露》中論述：“虛邪入客于骨而不發(fā)于外，至其立春……萬民又皆中于虛風(fēng)，此兩邪相搏，經(jīng)氣結(jié)代者矣?！奔串?dāng)時(shí)已發(fā)現(xiàn)一類“病邪”現(xiàn)象，他們特點(diǎn)是因“虛邪”侵襲人體，病邪內(nèi)伏至腎而不即刻發(fā)病，等到春天陽氣轉(zhuǎn)盛，內(nèi)伏之邪才因正氣虧虛而自發(fā)，或與新感之“虛風(fēng)”相合引發(fā)，說明伏邪可以潛藏于腎，伺機(jī)而由內(nèi)發(fā)于外，這為后世“內(nèi)傷伏邪”學(xué)說的提出奠定了基礎(chǔ)?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰“冬傷于寒，春必溫病”，認(rèn)識到伏邪的性質(zhì)為“寒”邪。到北宋時(shí)期，龐安時(shí)提出伏邪有“伏寒”和“伏熱”之分，開始強(qiáng)調(diào)正邪斗爭在“伏邪”發(fā)病中的關(guān)鍵作用。金代劉完素主張“六氣皆從火化”，是對“伏邪化火”的豐富和補(bǔ)充，形成“內(nèi)傷伏邪”的重要理論基礎(chǔ)。直至明·吳又可明確提出伏邪概念，并突破了只有“寒邪”伏藏于里的認(rèn)識局限，擴(kuò)大了能夠潛伏病邪的范圍。直到清代，不少醫(yī)家和專著力倡伏邪，對其概念、發(fā)病特點(diǎn)及治療均有深入認(rèn)識。如清·王燕昌在《王氏醫(yī)存·伏匿宿疾說》中認(rèn)識到伏邪的概念不僅包括六淫，還包括伏痰、伏飲等各種病理產(chǎn)物和致病因素，說明伏邪的概念內(nèi)涵逐漸延伸至內(nèi)傷雜病。清·王孟英在《溫?zé)峤?jīng)緯》中提出溫病伏邪的傳變規(guī)律是“自里出表，乃先從血分，而后達(dá)于氣分”，并在治療上確立“清解營陰”“大清陰分”清里熱的治療思路。古代文獻(xiàn)中關(guān)于內(nèi)傷伏邪的記載多是由情志、飲食、勞倦、疾病等所致，由于古人對疾病發(fā)生發(fā)展及傳變規(guī)律未有清晰的認(rèn)識，這也使得對內(nèi)傷伏邪的研究并不充分。后世醫(yī)家稟前人之說，對內(nèi)傷伏邪概念內(nèi)涵有了較大發(fā)揮[6]，一是屬于病因?qū)W范疇，《中醫(yī)大辭典》中對其解釋為“藏于體內(nèi)而不立即發(fā)病的病邪”，包括經(jīng)辨析和推理得出的“無形”之邪如風(fēng)邪、熱邪、寒邪等，以及體內(nèi)產(chǎn)生的病理產(chǎn)物如內(nèi)熱、痰飲、郁氣、瘀血、濁毒等，伏邪的性質(zhì)決定了內(nèi)傷病的發(fā)生、發(fā)展及變化規(guī)律；二是屬于病機(jī)學(xué)概念，即指感邪而不即發(fā)病，伏藏于體內(nèi)伺機(jī)而發(fā)的一種“發(fā)病類型”，內(nèi)傷伏邪較外感伏邪復(fù)雜，因痰飲、瘀血、火熱、濁毒等皆可伏留于人體臟腑經(jīng)絡(luò)，耗傷機(jī)體的氣、血、精，其伏、留、化等特點(diǎn)使其致病具有一定的發(fā)展變化規(guī)律，為內(nèi)傷病學(xué)辨病-辨證思維方式的建立奠定基礎(chǔ)[7]。

1.2“內(nèi)傷伏邪”形成及致病特點(diǎn) 內(nèi)生邪氣之所以可以潛伏于體內(nèi)，與邪氣、腎氣等多種因素相關(guān)。一是邪氣性質(zhì)不同，致病力也不同。正如《金匱要略》記載：“大邪中表、小邪中里”“小邪戶牖隙風(fēng)，雖小而氣銳，易中里。”可見，小邪雖致病力輕微，但易耗傷人體正氣，并隱匿伏藏于里；且小邪具有偏性，具有偏入某特定部位發(fā)為某種特征性表現(xiàn)的特點(diǎn)，成為伏邪致病之根源[7]。二是邪氣之強(qiáng)弱，如雷少逸在《時(shí)病論》中所述：“微者不即病，其氣伏藏于肌膚，或伏藏于少陰。”三是腎氣充足與否決定了邪氣侵入后能否伏留和發(fā)病，如“其藏于少陰者，都是冬不藏精腎氣內(nèi)虧之輩。”說明腎氣不充，邪氣乘虛而入，則易伏留于內(nèi)。另外，正氣不足或各種致病因素所致臟腑功能失調(diào)，使邪氣內(nèi)生，蘊(yùn)積體內(nèi)而為伏邪。四是外界氣候環(huán)境異常、起居飲食失宜、情志所傷、勞逸失調(diào)等因素均可誘發(fā)邪氣性質(zhì)和機(jī)體正邪勝衰狀態(tài)的改變，從而影響內(nèi)生邪氣是否發(fā)病[6]。內(nèi)生之邪氣伏留于體內(nèi)，因邪氣輕淺且機(jī)體正氣不虛，故發(fā)病時(shí)多無顯著或特征性臨床表現(xiàn)；隨著邪氣久羈伏匿于內(nèi)，不斷暗耗氣血津液，或因飲食失宜、情緒刺激、勞倦內(nèi)傷等因素觸動，變生他邪，易于壅滯氣機(jī)，釀痰生瘀化毒，或易于化熱灼傷血絡(luò)，在機(jī)體正氣漸虛、固護(hù)無力之時(shí)損傷臟腑經(jīng)絡(luò)，引起疾病發(fā)生與發(fā)展，故內(nèi)傷伏邪具有伏藏隱匿、暗耗氣血津液、伺機(jī)反復(fù)發(fā)作且進(jìn)行性加重的特點(diǎn)。內(nèi)傷伏邪從邪氣內(nèi)生潛伏于里到邪氣化氣致病是一個(gè)動態(tài)演變過程，DKD作為一種慢性、進(jìn)行性、代謝性腎臟疾病，其病機(jī)特點(diǎn)與其有諸多相似之處，故從內(nèi)傷伏邪的角度探討DKD的中醫(yī)病機(jī)演變規(guī)律，可為進(jìn)一步防治提供有益借鑒。

2 糖尿病腎病“內(nèi)傷伏邪”的病機(jī)特點(diǎn)

2.1邪伏于里，起病隱匿 消渴病進(jìn)展至消渴病腎病期間可無明顯特征性臨床表現(xiàn)，通常是發(fā)展至微量蛋白尿期甚至是臨床蛋白尿期才可通過檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)，說明其起病及發(fā)病過程較為隱匿。根據(jù)DKD發(fā)病后的臨床表現(xiàn)可知潛伏邪氣的性質(zhì)多為伏熱，一方面DKD的先天病機(jī)以腎中元陽偏亢，內(nèi)有伏陽為主，正如《重訂·伏氣傷寒》載：“因兩腎之間有命門。其中雖藏陰精，而卻含真火?；鹦詿?，伏氣從陽化者多，故病多陰中伏陽。”另一方面DKD的后天病機(jī)以火熱壅盛為主，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有對消渴病火熱病機(jī)的諸多論述，如《素問·奇病論篇》曰：“數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！碧岢鱿什〔∫虿C(jī)為長期過食肥甘厚味或辛辣炙煿之品，易留滯生熱，壅滯脾胃，胃腸積熱則消灼陰液而發(fā)為消渴。《素問·陰陽別論篇》有“二陽結(jié)謂之消”的論述，提出胃腸陽明結(jié)熱在消渴病發(fā)病中的重要作用。由于糖尿病日久，糖脂代謝紊亂長期潛伏于機(jī)體，表現(xiàn)為陽熱內(nèi)盛，引動腎中伏熱，內(nèi)竄腎絡(luò)，可引起腎臟損傷，正如朱丹溪之《丹溪心法·消渴》曰：“熱伏于下，腎虛受之……病屬下焦，謂之消腎?！眱?nèi)伏之熱邪可因腎精虧虛時(shí)發(fā)于少陰，發(fā)為DKD。當(dāng)今環(huán)境因飲食不節(jié)、思慮過重、安逸少勞等，可致脾胃運(yùn)化失職，水谷精微輸布障礙，胃腸濕熱內(nèi)盛，或肝氣不舒導(dǎo)致郁而化火，暗耗精血，虛熱潛藏于內(nèi)，與腎中伏熱相引，發(fā)為DKD[8-9]。

越來越多醫(yī)家也認(rèn)識到DKD發(fā)病早期也存在著風(fēng)伏腎絡(luò)的初始病機(jī)[3]。早在《內(nèi)經(jīng)》中即已認(rèn)識到消癉及腎病的發(fā)生與風(fēng)邪密切相關(guān)，如《靈樞·五變》記載“余聞百疾之始期也，必生于風(fēng)雨寒暑，循毫毛而入腠理，或復(fù)還，或留止，或?yàn)轱L(fēng)腫汗出，或?yàn)橄D”，指出消癉發(fā)生與風(fēng)邪相關(guān)。DKD患者表現(xiàn)為大量蛋白尿、疾病進(jìn)展迅速、高血壓及多伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變等，這些均與“風(fēng)”邪擾動關(guān)系密切。因消渴病日久，熱傷氣陰，久病及腎，腎絡(luò)虧虛，風(fēng)邪乘虛侵襲而入，正氣不足無力抗邪，風(fēng)或與濕土搏結(jié)，或風(fēng)邪伏于腎絡(luò)而化熱。另外可因內(nèi)熱蘊(yùn)結(jié)，化火而生風(fēng)；或消渴病日久氣陰兩虛，陰虛而生風(fēng)；腎絡(luò)癥瘕形成，絡(luò)脈失于氣血濡養(yǎng)而生風(fēng)[10]。以上因素均可致風(fēng)伏腎絡(luò)、伺機(jī)待發(fā)；潛伏日久擾動腎絡(luò)及腎精，氣化不利，封藏失職，出現(xiàn)尿中大量泡沫、蛋白尿難以消除；鼓動肝風(fēng)，肝風(fēng)上擾出現(xiàn)高血壓、視物模糊、眼底出血等。疾病的開始到出現(xiàn)微量白蛋白前均處于隱匿期，其病機(jī)為腎絡(luò)伏風(fēng)內(nèi)動。陽明熱邪久稽和伏風(fēng)擾動腎絡(luò)是DKD發(fā)病的主要伏邪因素，可因飲食不節(jié)、精神刺激、勞倦內(nèi)傷等因素引動而發(fā)，或因不斷積聚，超過閾值而自發(fā)。

2.2邪易壅滯氣血，化火蘊(yùn)毒 《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》云：“伏氣侵人，伏于三焦脂膜之中，有多有少，多者化熱重，少者化熱輕?！庇捎谔悄虿』颊呶茨芗皶r(shí)祛除伏邪，隨著消渴病胃腸內(nèi)熱蘊(yùn)結(jié)日久，三焦氣化無力，氣機(jī)郁閉，灼津?yàn)樘担瑹捬獮轲?，形成熱、郁、痰、瘀膠結(jié)于腎絡(luò)，早期腎絡(luò)經(jīng)氣脹滿，精微外泄；久之入于虛損之腎絡(luò)，引起腎體受損，腎用失司。由于風(fēng)性疏泄，走竄腎絡(luò)，腎不藏精，可見尿中泡沫；“壯火食氣”，熱邪熾盛耗氣傷陰，加上大量精微外泄，出現(xiàn)口干舌燥、皮膚干燥、乏力倦怠等。清代王燕昌《王氏醫(yī)存》云：“伏匿諸病……瘀血、結(jié)痰……蓄水……皆有之。”內(nèi)生之伏邪蓄積日久，影響三焦氣化功能，可致津液輸布障礙，水液停聚，化生痰濁；又痰濁伏于血脈，進(jìn)一步阻滯氣機(jī)，阻塞脈道，影響血流而化生血瘀；痰滯血瘀，痰瘀膠結(jié)不解，則毒邪內(nèi)生。內(nèi)伏之邪具有“拂郁”的特點(diǎn)，誠如劉完素在《三消論》中所說：“燥熱太甚，而三焦腸胃之腠理拂郁結(jié)滯，致密壅塞?！毕什≈c胃結(jié)熱郁滯氣機(jī)，常與痰濕、積滯、瘀血等有形之邪膠結(jié)，使得其“拂郁結(jié)滯”難以清除，聚久化火蘊(yùn)毒，熱毒入血，氣血耗傷，血不榮脈，瘀血內(nèi)生，臟腑功能受損，阻滯腎絡(luò)，使得疾病難以控制。氣郁可加重“痰”“瘀”的形成和稽留，而這些病理產(chǎn)物的化生又可進(jìn)一步壅遏氣機(jī)，加重絡(luò)中郁滯，正如清代王燕昌所說：“諸郁能導(dǎo)致伏匿諸病而成為伏邪?！惫驶亩喾N產(chǎn)物如痰濁、瘀血、火熱等蓄積體內(nèi)，不得化解，膠結(jié)壅滯，藏匿深伏，為本病化生的重要邪氣。DKD之腎絡(luò)有血絡(luò)和氣絡(luò)之分，病在“氣絡(luò)”即絡(luò)氣升降出入的網(wǎng)絡(luò)通路，若痰濁、瘀血等化生之實(shí)邪產(chǎn)生并阻滯于絡(luò)脈之中，則會導(dǎo)致氣絡(luò)不通，影響正氣的運(yùn)行，繼發(fā)有形病理產(chǎn)物堆積；病至“血絡(luò)”則腎絡(luò)痹阻則表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管瘀血阻滯、痹阻不通，甚至久痹成積而形成腎小球硬化等病理表現(xiàn)[11]?？傊?，隨著內(nèi)伏之邪氣蓄積日久漸盛，而正氣漸虛，則化生痰、熱、瘀、毒等邪氣，邪傳入臟腑經(jīng)絡(luò)“至虛之處”，伏藏隱匿于腎絡(luò)，具有易結(jié)、易滯的特點(diǎn)，阻滯氣機(jī)、阻礙氣血運(yùn)行，腎絡(luò)損傷，導(dǎo)致DKD的發(fā)生發(fā)展。

2.3邪伏陰分，腎絡(luò)癥瘕形成 DKD的病變部位以腎絡(luò)為主，由于腎絡(luò)迂曲狹小，一旦經(jīng)絡(luò)中氣血陰陽虧耗，則易見絡(luò)虛失榮；又因化生之“痰、郁、熱、瘀、濁”深伏于腎絡(luò)，邪氣阻滯絡(luò)脈中氣、血，腎之絡(luò)脈瘀結(jié)腫脹，絡(luò)中痰濁、瘀血、濁毒相互攀援，結(jié)成巢穴，日漸息以成積，結(jié)為癥瘕[12]。腎絡(luò)之瘕聚逐漸形成癥積，腎體嚴(yán)重受損，傷及腎元，使得腎用失司，可出現(xiàn)臨床大量蛋白尿及腎功能進(jìn)行性下降?；馃?、氣滯、血瘀、痰濁等乘虛潛伏于陰分，與正氣膠結(jié)難解，正氣不得流通則邪氣不得通散，邪伏于血絡(luò)和陰分，此時(shí)邪往往與陰液、精血等“陰分”混處，表現(xiàn)出暗耗氣、血、精的特點(diǎn)。因DKD多存在年老陰精虧損狀態(tài)，加之內(nèi)生之邪郁而化火后耗損陰液，臨床可見口渴、渴不欲飲、舌干少津，兼有手足心熱、面赤等虛熱之候，使得病程較為漫長。腎絡(luò)癥瘕的形成多因邪實(shí)而正虛，癥積一旦形成又可作為新的致病因素作用于機(jī)體，如痹阻腎絡(luò)，影響腎之氣化功能，多出現(xiàn)水腫；腎關(guān)開闔失司以致于尿濁不泄，精微不固，則出現(xiàn)氮質(zhì)血癥、大量蛋白尿和低蛋白血癥發(fā)生；癥積日久暗耗腎精，精不化血，出現(xiàn)腎性貧血。臨床對于癥瘕形成階段，常用海藻、鱉甲蟲類藥以散絡(luò)中之癥，同時(shí)還取入于陰分作用于郁遏之伏邪[13]。因此，病久入深，邪潛腎絡(luò)陰分，陰損及陽，絡(luò)虛失榮，絡(luò)中癥積形成，使病情頑固難愈。

3 糖尿病腎病“內(nèi)傷伏邪”病機(jī)的生物學(xué)基礎(chǔ)

腸道菌群紊亂及抗衰老基因下調(diào)是DKD“邪氣內(nèi)生、伏藏于里”的重要機(jī)制。越來越多研究證實(shí)腸道菌群參與2型DKD的發(fā)病，當(dāng)腸道微生態(tài)發(fā)生改變時(shí)，影響DKD的發(fā)生和發(fā)展[14]。研究顯示，糖尿病患者普遍存在明顯的腸道菌群紊亂，表現(xiàn)為腸道內(nèi)具有保護(hù)作用益生菌減少、菌群豐度降低及多樣性大幅減少，而條件性致病菌比例增加，小腸形成以真性厭氧菌為主的菌落結(jié)構(gòu)，引起腸道屏障功能破壞、內(nèi)毒素水平升高及短鏈脂肪酸(SCFAs)產(chǎn)生減少，加速腎臟細(xì)胞的衰老[15]。飲食失宜、情志變化、環(huán)境改變等因素均可導(dǎo)致腸道微生物失調(diào)，影響著DKD的發(fā)生與發(fā)展[16]。我國學(xué)者聯(lián)合開展的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究顯示，具有清透陽明熱邪之葛根芩連湯干預(yù)4，8周均可改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加有益菌含量，從而改善血糖代謝[17]。因此，腸源性內(nèi)毒素增加及其誘導(dǎo)產(chǎn)生的微炎癥過程，與“邪氣伏于陽明，內(nèi)熱醞釀”的過程相吻合，如《重訂廣溫?zé)嵴摗匪觯骸爸嗅t(yī)所謂伏火癥，即西醫(yī)所謂內(nèi)炎癥也?！笨梢?，糖尿病狀態(tài)下，因飲食不節(jié)、情志失調(diào)或勞倦內(nèi)傷等誘發(fā)的腸道菌群失調(diào)，腸道黏膜通透性增加，增加的內(nèi)毒素(如脂多糖)通過受損的腸道上皮屏障而進(jìn)入血液循環(huán)，引發(fā)腸源性內(nèi)毒素血癥，促進(jìn)DKD發(fā)生。因此，腸道菌群紊亂為糖尿病進(jìn)展至DKD過程中邪伏陽明的重要來源。

糖尿病是一個(gè)典型的衰老相關(guān)性疾病，腎臟早衰在DKD發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[18]。Klotho是近年來發(fā)現(xiàn)的與抗衰老密切相關(guān)的基因，可溶性α-klotho作為一種內(nèi)分泌激素發(fā)揮系統(tǒng)性作用，在調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝方面具有重要功能。由于Klotho在腎臟選擇性地高表達(dá)，因此目前普遍認(rèn)為其是一種主要由腎臟分泌的激素，在各種腎臟病中發(fā)揮中保護(hù)作用[19]。越來越多研究報(bào)道，血清α-Klotho在DKD早期階段即出現(xiàn)降低，且隨著eGFR下降而進(jìn)一步降低[20]。研究顯示，補(bǔ)腎類中藥成分如冬蟲夏草、二苯乙烯苷(何首烏提取物)可上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞α-klotho蛋白表達(dá)，從而使腎臟免受高糖的損傷[21-22]。這在一定程度上與《黃帝內(nèi)經(jīng)·上古天真論》提出的隨著年齡增長、腎精虧損，人體呈現(xiàn)日漸衰老之象相一致。因此，“腎藏精”功能與抗衰老基因α-klotho密不可分，由于DKD初期“腎藏精”功能異常，腎精虧虛是邪氣內(nèi)伏的重要原因，故抗衰老相關(guān)蛋白α-klotho下調(diào)是DKD“邪氣伏藏于里”的重要機(jī)制。

炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、脂質(zhì)代謝紊亂及血流動力學(xué)異常引起的細(xì)胞代謝異常很可能是DKD“伏邪蓄積，化生熱痰瘀濁邪氣”的物質(zhì)基礎(chǔ)。隨著糖尿病狀態(tài)下腸道菌群紊亂程度不斷加劇，腸道黏膜通透性增加，導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物如脂多糖(LPS)增多，引起細(xì)菌及其組分移位至血液循環(huán)，可通過引發(fā)免疫炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、脂質(zhì)代謝紊亂、血流動力學(xué)異常等途徑介導(dǎo)宿主發(fā)生腎臟損害。近年來提出的腸-腎軸理論闡明了腸道菌群與腎臟在免疫炎性反應(yīng)、物質(zhì)能量代謝等方面存在復(fù)雜的相互作用[23]。研究顯示，腸道菌群代謝產(chǎn)物如內(nèi)毒素、氧化三甲胺(TMAO)、硫酸吲哚酚(IS)、硫酸苯酯(PS)等均可使體內(nèi)促炎因子水平升高，這種炎癥狀態(tài)可激活免疫系統(tǒng)，并促進(jìn)機(jī)體氧化應(yīng)激增強(qiáng)、脂代謝異常和血流動力學(xué)異常，從而參與DKD的發(fā)生和發(fā)展[15，24]。糖尿病患者由于腸道菌群失調(diào)和膳食不均衡因素導(dǎo)致機(jī)體具有抑炎作用的短鏈脂肪酸(SCFAs)產(chǎn)生減少，抑制腸道上皮細(xì)胞上的G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)41和GPCR43激活，減輕炎性反應(yīng)，L細(xì)胞肽YY和GLP-1釋放，從而參與DKD發(fā)病過程[25]。研究發(fā)現(xiàn)，在DKD患者中腸源性尿毒癥毒素TMAO增加可促進(jìn)細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB途徑活化，加重體內(nèi)微炎癥狀態(tài)；且TMAO水平升高能夠阻礙膽固醇反向轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)血糖及低密度脂蛋白增加，加重脂代謝異常和胰島素抵抗，影響DKD進(jìn)程[26]。IS的清除障礙可誘導(dǎo)活性氧的生成和炎癥因子的大量釋放，增加腎小管細(xì)胞和足細(xì)胞的損害[27]。臨床研究也顯示，改變飲食結(jié)構(gòu)及補(bǔ)充益生菌、益生元等可通過恢復(fù)腸道微生物群平衡，改善腸上皮緊密連接和腸道通透性，減少血中內(nèi)毒素水平，減輕炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激水平和脂質(zhì)代謝紊亂，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[28]。另研究顯示，具有益氣活血散結(jié)作用的中藥復(fù)方腎炎防衰液(由黃芪、當(dāng)歸、大黃、海藻等組成)可顯著改善高脂飲食誘導(dǎo)小鼠模型的腸道菌群變化、脂代謝異常及慢性微炎癥狀態(tài)，從而對血液黏附也有一定改善作用[29]。提示糖尿病狀態(tài)下腸道菌群紊亂及腸上皮黏膜通透性增加，內(nèi)毒素入血引起免疫炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、脂質(zhì)代謝紊亂及血流動力學(xué)異常的過程，與機(jī)體“伏匿之邪氣趁正氣虧虛，化生他邪致病”的演變過程相契合，可見腸道菌群紊亂所致機(jī)體一系列變化很可能是DKD“伏邪不解，引誘外發(fā)”的重要生物學(xué)機(jī)制，有助于加速DKD“腎絡(luò)癥瘕形成”的進(jìn)程。

系列研究已報(bào)道，Klotho參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝紊亂、內(nèi)皮功能紊亂及腎臟纖維化，從而在DKD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[30]。α-klotho 蛋白在DKD早期階段即開始下降，糖尿病患者體內(nèi)高血糖環(huán)境可激活促炎癥tall樣受體4(TLR4)/NF-κB通路和促氧化/抗氧化失衡，進(jìn)而引發(fā)下游的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激增強(qiáng)，當(dāng)外源性補(bǔ)充klotho蛋白可抑制上述信號的活化，從而抑制高血糖引發(fā)的細(xì)胞炎性和氧化損傷[31]。在db/db自發(fā)性小鼠模型中，腎臟α-klotho基因表達(dá)明顯下降，而過表達(dá)klotho則可抑制炎癥和纖維化相關(guān)通路活化，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)和腎間質(zhì)纖維化改變[32]。NF-κB是促進(jìn)炎癥小體NLRP3激活的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在腎臟組織中，激活的 NLRP3 蛋白通過半胱氨酸蛋白水解酶-1(Caspase-1)招募區(qū)招募胞內(nèi)的Caspase-1 前體，并使之發(fā)生剪切，釋放出具有水解酶活性的成熟Caspase-1?；罨腃aspase-1把剪切底物白細(xì)胞介素(IL)-1β及IL-18前體轉(zhuǎn)變成具有促炎功能的成熟炎性因子，并釋放至胞外，造成局部組織炎癥性損傷或全身性炎癥反應(yīng)。NLRP3炎癥小體活化的下游效應(yīng)蛋白IL-1β和IL-18及其相關(guān)炎癥介質(zhì)在DKD炎癥性腎損傷中發(fā)揮著重要作用[33]。因此，由α-klotho下調(diào)所引發(fā)的細(xì)胞炎性因子NF-κB的活化，從而導(dǎo)致胞漿炎癥小體的增多，進(jìn)一步引發(fā)細(xì)胞程序性死亡(細(xì)胞焦亡)是DKD“邪伏于里，化氣致病”的過程。另研究顯示α-klotho蛋白下調(diào)，引起活性氧蓄積，而抗氧化因子降低，增強(qiáng)氧化應(yīng)激損傷，參與DKD發(fā)生與發(fā)展。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)，α-klotho蛋白可以保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞免受糖基化終末產(chǎn)物及雙氧水的氧化損傷，提示α-klotho蛋白可通過抗氧化作用發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[34]。持續(xù)氧化應(yīng)激增強(qiáng)可引發(fā)溶酶體膜不穩(wěn)定和溶酶體內(nèi)脂褐素積累，促使溶酶體內(nèi)組織蛋白酶釋放入細(xì)胞質(zhì)中，通過激活Caspase途徑或非經(jīng)典凋亡途徑引起細(xì)胞凋亡和腎臟損傷。研究顯示，糖尿病腎病中溶酶體功能障礙可引起細(xì)胞自噬應(yīng)激增強(qiáng)，加劇腎臟細(xì)胞毒性，加速細(xì)胞凋亡發(fā)生[35]。溶酶體滲透作用參與介導(dǎo)腎臟細(xì)胞鐵死亡，且通過降解包括谷胱甘肽過氧化物酶在內(nèi)的少數(shù)內(nèi)源抗鐵蛋白而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[36]。大量研究報(bào)道了益腎相關(guān)中藥單體及復(fù)方均可通過上調(diào)腎小管α-klotho表達(dá)，恢復(fù)腎臟中抗氧化酶活性及對抗腎臟早衰，從而減輕腎小管間質(zhì)區(qū)的膠原纖維沉積，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[21-22，37]?？梢?，α-klotho下調(diào)所引發(fā)的氧化應(yīng)激增強(qiáng)及溶酶體功能異常，引一步觸發(fā)/執(zhí)行各種形式的細(xì)胞死亡是“邪伏于里，化氣致病”的表現(xiàn)之一。因此，在糖尿病進(jìn)展至DKD過程中，體內(nèi)α-klotho蛋白水平逐漸下降，進(jìn)而炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、脂代謝紊亂及血流動力學(xué)異常程度隨之上升，此變化特點(diǎn)與“熱邪入腎，破精外泄，日久導(dǎo)致熱痰瘀濁膠著于腎絡(luò)”致病過程有一定相似性。在DKD進(jìn)程中邪氣伏藏于里，伏而未發(fā)，隨著腎氣漸衰或他邪引動，化生為內(nèi)熱、痰濕、瘀血、濁毒等邪氣，從而加重腎臟損傷。

損傷細(xì)胞器及細(xì)胞外基質(zhì)沉積促進(jìn)腎纖維化是DKD“伏邪陰分，腎絡(luò)癥瘕形成”的重要生物學(xué)內(nèi)涵。在糖尿病狀態(tài)下，持續(xù)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激增強(qiáng)可以誘導(dǎo)腎臟固有細(xì)胞中溶酶體、線粒體等受損細(xì)胞器堆積，以及刺激腎臟固有細(xì)胞表達(dá)和釋放黏附分子、細(xì)胞因子和趨化因子，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)相關(guān)蛋白、泛素化蛋白等過度沉積，從而促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展。研究顯示，在DKD患者及糖尿病動物模型中，可觀察到腎臟組織中自噬底物蛋白p62聚集，提示待降解的大分子蛋白或受損的細(xì)胞器傳遞至溶酶體的過程受阻，而異常蛋白和細(xì)胞器在腎臟固有細(xì)胞內(nèi)堆積是引起腎臟損傷及纖維化改變的重要因素[38-39]。如在持續(xù)高糖環(huán)境下腎臟細(xì)胞受到炎癥反應(yīng)和強(qiáng)氧化刺激后，出現(xiàn)大量錯誤折疊或未折疊蛋白蓄積，這些被泛素化的蛋白相互聚集形成蛋白聚集體，加重腎臟細(xì)胞損傷[35]。因此，多種損傷細(xì)胞器和待降解蛋白在腎臟固有細(xì)胞內(nèi)堆積，加重腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程，是DKD發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。另有研究表明，DKD多種致病因素如炎癥因子、血管緊張素等刺激，可以激活轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)，通過介導(dǎo)Smad通路誘導(dǎo)ECM的形成和積累，包括細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原蛋白(Col)、α平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、纖維連接蛋白(FN)等，并使ECM的降解酶活性受到抑制，包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、纖溶酶原激活物及溶酶體組織蛋白酶等，引起ECM降解異常并大量沉積，從而造成DKD腎間質(zhì)纖維化[40]。Wang等[41]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠腎臟組織發(fā)生由Caspase-1激活介導(dǎo)gasdermin D(GSDMD)觸發(fā)的細(xì)胞焦亡，并檢測到腎小球內(nèi)基質(zhì)沉積和膠原纖維增加，部分腎小管可見細(xì)胞腫脹、空泡變性及管腔擴(kuò)張。而在糖尿病小鼠模型和高糖誘導(dǎo)的小鼠腎小球系膜細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，抑制炎癥小體活性或干預(yù)細(xì)胞焦亡狀態(tài)可顯著抑制TGF-β1誘導(dǎo)的ECM蛋白堆積，從而抑制腎組織纖維化[42]。提示在DKD致病因素刺激下，激活過度的細(xì)胞炎癥反應(yīng)，可以引起ECM沉積，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化形成，加重糖尿病腎損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，黃芪、水蛭、海藻等益氣消癥中藥可抑制泛素化結(jié)合蛋白p62增加，從而抑制腎臟細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的聚積[43]。另有研究顯示，散結(jié)消癥中藥(海藻、鱉甲、牡蠣等)可抑制糖尿病大鼠模型腎組織的促炎細(xì)胞因子和促纖維化相關(guān)蛋白表達(dá)，并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白FN、Col-Ⅳ、α-SMA的降解，從而改善腎間質(zhì)纖維化[44]。因此，長期慢性高血糖狀態(tài)下，氧化損傷和過度炎癥反應(yīng)誘發(fā)的損傷細(xì)胞器、泛素化蛋白及細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白等有害物質(zhì)在腎臟細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行性沉積，引起腎臟損傷及腎纖維化改變，提示該過程與“邪伏腎絡(luò)陰分，微型癥瘕形成”有很大相似之處。

4 小 結(jié)

“內(nèi)傷伏邪”理論是從內(nèi)生之邪氣久羈伏匿于里到邪氣化生致病的動態(tài)演變過程，是一個(gè)病機(jī)學(xué)概念。DKD作為一種典型的代謝性腎臟疾病，其病機(jī)演變特點(diǎn)與內(nèi)生伏邪致病特點(diǎn)高度吻合?；凇皟?nèi)傷伏邪”理論闡釋DKD發(fā)病機(jī)制，即在慢性高糖環(huán)境下，腸道菌群紊亂及抗衰老基因表達(dá)下調(diào)(腎氣不充，伏邪內(nèi)生)，誘發(fā)慢性系統(tǒng)性微炎癥狀態(tài)和活性氧積聚引起炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、脂代謝紊亂及血流動力學(xué)異常等細(xì)胞代謝異常(內(nèi)熱、痰凝、瘀血、濁毒等化生)，使得多余或損傷的細(xì)胞器及泛素化蛋白等待降解產(chǎn)物及細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白不能被有效清除(邪伏腎絡(luò)陰分，腎絡(luò)癥瘕形成)，引發(fā)腎臟固有細(xì)胞損傷，促進(jìn)DKD發(fā)生與發(fā)展。本文從中醫(yī)理論角度對DKD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡釋，以期豐富和發(fā)展DKD的病機(jī)理論，并為DKD的“內(nèi)傷伏邪”理論提供物質(zhì)基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)，從而為DKD的中醫(yī)藥防治提供新思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。