沈 瑤 綜述，張樹山 審校

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 南充 637002)

帕金森病(PD)是一種常見于中老年的神經(jīng)變性疾病，主要以黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元大量變性丟失和神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)路易小體為特征病理變化[1]，以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運動遲緩的運動癥狀及嗅覺減退、抑郁、焦慮、認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙、便秘、多汗等非運動癥狀為主要臨床特征[2]。大部分患者并不僅僅只表現(xiàn)出運動癥狀或非運動癥狀，兩者常常同時存在，且PD非運動癥狀常被人們所忽視。PD運動癥狀主要影響患者的日常生活能力和工作，而非運動癥狀則常常會降低患者的生活質(zhì)量[3]。在PD患者各式各樣的非運動癥狀之中，抑郁癥狀患病率高、影響大，常會在不經(jīng)意間造成嚴(yán)重危害，是值得研究的重點和難點。

PD抑郁癥狀是影響患者生活質(zhì)量的主要危險因素之一，可以發(fā)生在PD運動癥狀出現(xiàn)前或出現(xiàn)后[4]，會影響患者服藥依從性從而導(dǎo)致抗PD藥物治療療效欠佳。傳統(tǒng)的抑郁治療方案多以口服藥物為主，通常需要數(shù)周起效，且具有較大的肝功能、腎功能、消化系統(tǒng)損傷等不良反應(yīng)，也存在療效不佳的境況，甚至可能對一部分患者無效。近年來，隨著經(jīng)顱磁刺激(TMS)技術(shù)的興起，PD抑郁癥狀患者的治療已不再局限于口服藥物治療。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)聯(lián)合藥物治療等新型治療方法也得到了業(yè)界認(rèn)可，取得了顯著療效。本文將從參數(shù)選擇、藥物聯(lián)合運用、安全性等方面，就近年來有關(guān)rTMS治療PD抑郁的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 rTMS技術(shù)原理

TMS是一種用于干預(yù)和調(diào)節(jié)大腦功能的物理方法。TMS是基于法拉第電磁感應(yīng)原理所研發(fā)的非侵入性腦電刺激技術(shù)，研究者將絕緣線圈放在特定部位的頭皮上，開啟電源后通電的線圈會產(chǎn)生磁場，當(dāng)通電線圈與刺激部位相切時，磁場會穿透頭皮和顱骨，在大腦中形成感應(yīng)電場，電場能使刺激部位神經(jīng)元去極化，改變刺激部位的興奮性，對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及功能進(jìn)行重塑，從而產(chǎn)生一系列生理、生化反應(yīng)[5]。研究發(fā)現(xiàn)，TMS通過低頻或高頻脈沖磁場刺激大腦皮質(zhì)運動區(qū)、脊髓神經(jīng)根或周圍神經(jīng)[6]。脈沖磁場在皮質(zhì)中間神經(jīng)元產(chǎn)生感應(yīng)電流，作用于脊髓前角運動神經(jīng)元，產(chǎn)生興奮性突觸后電位。神經(jīng)沖動沿軸突下行至支配的相應(yīng)肌肉，使其出現(xiàn)收縮動作。醫(yī)生可通過肌電圖儀記錄到復(fù)合肌肉動作電位，從而引發(fā)特定效應(yīng)。據(jù)研究表明，TMS具有無痛、非侵入、易于操作及可進(jìn)行深部刺激等優(yōu)點[5]，已被廣泛應(yīng)用于大腦皮質(zhì)神經(jīng)分布、神經(jīng)系統(tǒng)診斷及退化性運動失調(diào)等領(lǐng)域的研究中。

rTMS是在TMS基礎(chǔ)上研發(fā)出的一種治療技術(shù)，其刺激參數(shù)包括刺激部位、刺激頻率、刺激強(qiáng)度等。低頻刺激(≤1.0 Hz)能夠抑制大腦皮質(zhì)的興奮性，而高頻刺激(≥5.0 Hz)則能興奮大腦皮質(zhì)[7]。因此，臨床常使用低頻rTMS治療皮質(zhì)過度興奮性疾病，使用高頻rTMS治療皮質(zhì)興奮性較低的疾病。2008年，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)使用前額TMS作為重度抑郁癥患者的治療手段[3]。在此基礎(chǔ)上，國內(nèi)外大量研究人員對rTMS進(jìn)行了研究，并在PD領(lǐng)域也取得了巨大的成果。綜合各研究人員研究結(jié)果來看，rTMS是治療PD抑郁癥狀臨床可行且有效的方案。

2 不同rTMS參數(shù)對PD抑郁的療效影響

2.1頻率選擇 有關(guān)于rTMS的循證醫(yī)學(xué)指出，高頻rTMS刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)可用來治療抑郁[8]。在此基礎(chǔ)之上，國內(nèi)學(xué)者孫劍淵等[9]研究發(fā)現(xiàn)，rTMS不同頻率可造成雙向結(jié)果：高頻刺激(>1 Hz)主要為興奮作用，可提高局部皮質(zhì)興奮性，有助于促進(jìn)腦血流和代謝；低頻刺激(≤1 Hz)主要為抑制作用，可抑制局部皮質(zhì)興奮性，有助于降低腦血流和代謝[10]。陳紅波[11]研究發(fā)現(xiàn)，與低頻磁刺激(0.5 Hz)比較，高頻磁刺激(5 Hz)可直接作用于大腦皮質(zhì)，能夠促進(jìn)內(nèi)源性多巴胺釋放，從而起到治療PD患者抑郁癥狀的作用；與低頻刺激比較，高頻磁刺激對患者的改善作用更加明顯，此結(jié)果與湯義平等[12]的研究結(jié)果基本一致。于雯雯等[13]研究發(fā)現(xiàn)，5 Hz高頻rTMS刺激雙側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)，不僅能改善早期PD患者運動障礙，也能明顯提高患者腦內(nèi)5-羥色氨(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺等神經(jīng)介質(zhì)水平，從而改善患者抑郁癥狀。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS不僅可以改善PD抑郁癥狀，還可能有延緩病情進(jìn)展。同樣，郭芬[10]研究也發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS不僅改善PD運動癥狀短期效果明顯，對于非運動癥狀如認(rèn)知功能損傷、抑郁癥狀等也有肯定的療效，且高頻rTMS刺激效果優(yōu)于低頻刺激。目前，國內(nèi)最新指南推薦高頻(5 Hz)rTMS刺激左側(cè)DLPFC來改善PD抑郁癥狀(B級推薦)[14]。但少量研究發(fā)現(xiàn)，低頻rTMS也可以改善PD抑郁癥狀。例如，唐雪琴等[15]等采用1 Hz低頻rTMS對PD抑郁患者治療1個月后，試驗組患者漢密爾頓抑郁量表評分明顯降低，但其研究樣本量較少，不能排除存在偏倚的可能。國外學(xué)者KOVACS等[16]也發(fā)現(xiàn)，使用高頻(5 Hz)rTMS治療PD抑郁患者，可以改善其抑郁癥狀。以上大部分研究均為數(shù)天至數(shù)周的短期研究，未對rTMS遠(yuǎn)期療效做回訪分析。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，rTMS對于PD抑郁癥狀的短期療效顯著，然而長期療效則不明顯[17]。學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為高頻rTMS對于PD抑郁癥狀療效較好，但最佳治療頻率仍未達(dá)成共識，尚未有明確指南，需要進(jìn)一步研究。

2.2部位選擇 在2014年發(fā)布的歐洲r(nóng)TMS臨床應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)指南中，高頻率rTMS刺激DLPFC被列為治療抑郁的A級推薦；低頻率刺激右側(cè)DLPFC被列為治療抑郁的B級推薦[7]。歐美已將高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC作為難治性抑郁的治療方法。RENE等[18]以10 Hz高頻rTMS刺激DLPFC，發(fā)現(xiàn)治療組PD抑郁患者在抑郁癥狀、認(rèn)知功能、日常生活能力和生活質(zhì)量方面較對照組有明顯改善，這與國內(nèi)羅琴[19]的研究結(jié)果基本一致。KOVACS等[16]研究發(fā)現(xiàn),對M1區(qū)域進(jìn)行高頻rTMS治療同樣可以改善PD患者的抑郁癥狀。目前，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，對DLPFC予以rTMS治療在改善抑郁等非運動癥狀方面有明確療效[20]，而對M1區(qū)予以rTMS治療可改善PD運動癥狀[21]。但是大部分研究者們未完全將刺激部位與刺激頻率進(jìn)行有效區(qū)分，其結(jié)果并不完全可靠。PD包括運動癥狀及非運動癥狀，而運動癥狀常掩蓋非運動癥狀。在PD抑郁患者治療靶點的選擇方面，除DLPFC外，是否將M1區(qū)域作為非運動癥狀的治療靶點仍需進(jìn)一步研究。

3 藥物聯(lián)合rTMS對PD抑郁的療效

PD抑郁可導(dǎo)致嚴(yán)重后果，但并沒有充足的證據(jù)提示，某些常用的抗抑郁藥(如三環(huán)類抗抑郁藥、西酞普蘭、帕羅西汀等)對PD抑郁治療有效[22]。在PD抑郁的治療中，輕中度抑郁建議采用非藥物治療[23]，例如進(jìn)行心理疏導(dǎo)、參加體育鍛煉、改善睡眠習(xí)慣、參與團(tuán)體或社交網(wǎng)絡(luò)活動，而中重度抑郁患者服用普拉克索及文拉法辛可能對改善抑郁癥狀有一定效果。隨著rTMS技術(shù)的興起，對PD抑郁患者的治療不再局限于使用傳統(tǒng)藥物。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，rTMS具有與五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)相似的抗抑郁功效，且可能還具有改善PD運動功能的額外優(yōu)勢[24]。孫華等[25]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合運用rTMS及口服艾司西酞普蘭治療對PD抑郁的療效優(yōu)于單獨給予rTMS或者單獨口服藥物治療。湯俊芬等[26]在常規(guī)抗抑郁藥物治療基礎(chǔ)上加用低頻rTMS后，試驗組患者漢密爾頓抑郁量表較對照組評分顯著降低。另有部分學(xué)者在常規(guī)給予多巴絲肼治療PD的基礎(chǔ)上予以rTMS治療，發(fā)現(xiàn)rTMS聯(lián)合左旋多巴可顯著改善PD患者的精神狀態(tài)，緩解抑郁癥狀[27]。由此可見，rTMS聯(lián)合藥物治療PD抑郁的療效優(yōu)于僅使用rTMS或僅口服抗抑郁藥物，并且無論是高頻刺激還是低頻刺激，均有明確的療效。在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合治療的方法更值得臨床推廣，這也為PD抑郁患者的治療提供了一個新思路。

4 rTMS的安全性

rTMS的主要不良反應(yīng)為刺激部位不適、頭暈、輕微頭痛、耳鳴、聽力下降等[28]。其中，刺激部位不適和頭痛是最常見的不良反應(yīng)，通常發(fā)生程度較輕，持續(xù)時間較為短暫，多數(shù)可自行恢復(fù)，不會對人體產(chǎn)生致命性危害。誘發(fā)癲癇是最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率為0.01%～0.10%[28]。選擇過高的刺激強(qiáng)度和刺激頻率、口服藥物的影響、外傷等因素可能會增加癲癇發(fā)作風(fēng)險。VONLOH等[29]回顧性分析了77項rTMS研究，發(fā)現(xiàn)大部分患者的不良反應(yīng)表現(xiàn)為頭痛、耳鳴、惡心等，在其所納入的1 137例PD患者中未發(fā)現(xiàn)誘發(fā)癲癇發(fā)作的案例。該研究指出，治療前佩戴耳塞可以有效減輕耳鳴，遵醫(yī)囑服用鎮(zhèn)痛藥及選擇相對舒適的治療體位可在一定程度上緩解頸痛和背痛的發(fā)生?？傮w而言，rTMS具有較高的安全性，對于rTMS的臨床應(yīng)用，醫(yī)護(hù)人員在治療前應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證及禁忌證，予以個體化治療方案，且必須具備處理相關(guān)不良反應(yīng)的應(yīng)急方案，以保證患者安全，而患者則應(yīng)對rTMS治療的不良反應(yīng)充分知情。

5 小結(jié)與展望

PD作為中老年人常見病，診治方面仍有許多難題有待進(jìn)一步研究和解決。PD抑郁是PD治療的難點，其抑郁癥狀常被運動癥狀所掩蓋，情緒問題也常使患者治療依從性下降，導(dǎo)致PD患者精神癥狀的評定困難。在無法充分評估患者病情的情況下，早期診斷和治療存在一定困難[23]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，PD抑郁患病率為4%～90%，中位區(qū)間為30%～50%[30]，治療方案仍以口服藥物治療為主，不良反應(yīng)較大且沒有較好的效果。rTMS是一種非侵入性、無創(chuàng)、安全、有效的PD抑郁治療方法[5]，國內(nèi)外多名學(xué)者已從刺激頻率、刺激部位、聯(lián)合藥物治療等多個角度研究了rTMS對PD抑郁的機(jī)制及療效，并取得了諸多進(jìn)展。關(guān)于rTMS治療PD抑郁的方案，由于研究設(shè)計各異，且大多數(shù)研究樣本量較少，時間較短，業(yè)界尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)哪種刺激方式最有效，對治療的指導(dǎo)也存在一定欠缺。在臨床實際應(yīng)用中，醫(yī)生大多會根據(jù)經(jīng)驗來選擇刺激頻率、刺激強(qiáng)度、刺激部位、刺激時間等，雖然有一定的療效，但并未證實是否為最佳選擇，因此，在以后的研究中需進(jìn)一步優(yōu)化rTMS對PD抑郁的治療方案，制定規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)，以擴(kuò)大臨床應(yīng)用。