羅正龍 李瑜霞 尹 雷 楊興隆 任 惠

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650000

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見于中老年人的慢性退行性疾病，60 歲以上人群患病率高達(dá)1%［1］，其中抑郁是最常見的PD非運動癥狀之一，甚至在疾病的臨床前期階段就存在［2］。帕金森抑郁（Parkinson’s disease with depression，PDD+）的患病率2.7%～90%，平均40%，并隨病程進(jìn)展而升高［3］。但PDD+患者往往不受重視，以致在疾病中晚期加重照料者負(fù)擔(dān)［4］，早期識別抑郁給予及時治療可最大程度改善患者臨床癥狀及生活質(zhì)量。目前治療PDD+仍以藥物治療為主，但藥物治療存在不良反應(yīng)和耐藥性的問題。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種安全、無創(chuàng)且對PD有顯著療效的輔助治療方法。目前rTMS 治療PDD+起決定作用的參數(shù)仍存在較大的爭議，甚至有些研究結(jié)果互相矛盾。本文就rTMS治療PDD+的研究做一綜述。

1 PDD+的發(fā)病機制

DD+的發(fā)病機制目前的研究尚不能完全解釋。有研究者提出抑郁是PD 的一部分，可出現(xiàn)于PD運動癥狀之前［5］。研究顯示，PD 患者的心理因素及睡眠質(zhì)量、左旋多巴的劑量、性別、合并運動障礙、焦慮、殘障、疼痛及對疾病自我認(rèn)知的強度都與抑郁的發(fā)生有關(guān)，而社會支持及認(rèn)同的增加可減少抑郁的發(fā)生［6-7］。PDD+很難用一種發(fā)病機制解釋，目前傾向于多因素共同作用的結(jié)果。

1.1 神經(jīng)解剖的改變 大腦邊緣系統(tǒng)主要參與情感、認(rèn)知及記憶功能，研究發(fā)現(xiàn)，其解剖的改變可能與PDD+相關(guān)［8-9］。HANGANU等［10］發(fā)現(xiàn)PDD+患者皮層灰質(zhì)變薄，丘腦和海馬萎縮。VAN MIERLO 等［11］應(yīng)用fMRI的研究表明，在PDD+患者中，杏仁核和部分丘腦之間的功能連接相較于其他區(qū)域增加，但皮層灰質(zhì)和邊緣系統(tǒng)之間的功能連接相對降低，進(jìn)一步分析顯示，PD患者抑郁嚴(yán)重程度與雙側(cè)海馬及右側(cè)杏仁核體積呈負(fù)相關(guān)，與前扣帶皮層的體積呈正相關(guān)。有研究則通過標(biāo)記18F-脫氧葡萄糖的斷層掃描和靜息狀態(tài)MRI顯示，PDD+的嚴(yán)重程度隨杏仁核代謝程度增加而增加［9,12］。另外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，眶額部及前額葉皮層區(qū)域厚度的萎縮程度與PDD+的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［13］。因此，PDD+可能與PD 患者的神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)的改變相關(guān)。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì)的改變 PD 的生化改變基礎(chǔ)是多巴胺遞質(zhì)的缺乏，且普拉克索等多巴胺受體激動劑在PD患者中顯示出抗抑郁作用，提示多巴胺可能在治療PDD+中起作用［14］。有研究指出，在PD 運動癥狀（如運動遲緩、靜止性震顫、姿勢步態(tài)障礙等）出現(xiàn)之前，已有50%～80%的多巴胺能神經(jīng)元丟失。但運動系統(tǒng)可進(jìn)行部分代償，故在此階段運動癥狀的表現(xiàn)并不明顯。而ANDERS 等［15］認(rèn)為，情感系統(tǒng)無類似代償機制，故抑郁癥狀可在PD患者的癥狀前期存在。此外，藍(lán)斑退化、去甲腎上腺素降低被認(rèn)為與PDD+相關(guān)［16］。EHGOETZ 等［17］也提出PDD+患者相比無抑郁癥PD 患者去甲腎上腺素能神經(jīng)元和中縫核5-羥色胺（5-HT）能神經(jīng)元變性程度更加嚴(yán)重。另外，KISH 等［18］進(jìn)行的一項尸檢研究也顯示，PD 抑郁患者紋狀體5-HT及5-HT轉(zhuǎn)運體水平較PD非抑郁患者分別減少30%和66%，且尾狀核較殼核減少更明顯。因此，5-TH 和去甲腎上腺素以及多巴胺的紊亂均與PD相關(guān)性抑郁存在關(guān)聯(lián)。

1.3 腦源性神經(jīng)生長因子（BDNF）的改變 BDNF在海馬及皮質(zhì)中的含量最高，通過突觸可塑性過程參與情緒、認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)。WANG等［19］研究PDD+患者BDNF水平發(fā)現(xiàn)，PDD+患者的BDNF水平降低，其大量丟失可能加重，甚至導(dǎo)致神經(jīng)元退化。同時RICCI 等［20］也提出，抑郁患者與健康對照人群對比，抑郁患者血漿中BDNF 濃度較健康人群減少，通過抗抑郁治療后BDNF 可達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)。此外，有研究提出BDNF 的基因多態(tài)性與PDD+的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)，其中Val66Met是一種常見的BDNF基因多態(tài)性，影響認(rèn)知和運動過程，該研究指出攜帶BDNF Val66Met 基因G/G 基因型的PD 患者出現(xiàn)焦慮和抑郁癥狀的風(fēng)險增高［21］。這些發(fā)現(xiàn)表明，BDNF 的改變可能與抑郁癥患者和PD 患者抑郁嚴(yán)重程度的改變密切相關(guān)。

1.4 遺傳因素 ARABIA等［22］進(jìn)行的一項基于人群的隊列研究納入162 名PD 患者的1 000 名一級親屬和147名對照者（無帕金森病、帕金森綜合征或震顫）的850名一級親屬來研究PD患者的一級親屬與對照組的一級親屬發(fā)生抑郁障礙和焦慮障礙的風(fēng)險，結(jié)果顯示，PD 患者一級親屬罹患抑郁的風(fēng)險明顯升高，提示抑郁可能與家族易感性有關(guān)。此外，MARRAS等［23］研究發(fā)現(xiàn)，與iPD患者相比，PD患者中存在LRRK2基因Gly2019Ser突變的患者Beck抑郁量表評分更高。國內(nèi)進(jìn)行的一項病例對照研究納入125 名PDD+患者及205 名PD 無抑郁患者，在PD 患者中抑郁癥和rs78162429 與rs1545843 的多態(tài)性相關(guān)，rs78162429的AC基因型、rs1545843的AA基因型的攜帶者罹患抑郁的風(fēng)險明顯升高［24］。

2 rTMS在PDD+中的應(yīng)用

2.1 不同模式rTMS 治療PDD+可能的共同機制rTMS 通過強電流在線圈上產(chǎn)生磁場，然后作用于相應(yīng)的皮質(zhì)區(qū)域以改變皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的動作電位,高頻刺激（≥5 Hz）引起長時間易化使皮質(zhì)興奮；低頻刺激（≤1 Hz）引起長時間抑制使皮質(zhì)抑制，通過不同的刺激頻率達(dá)到治療目標(biāo)。研究認(rèn)為，高頻刺激左額葉前背外側(cè)區(qū)（DLPFC）是通過影響情感調(diào)節(jié)區(qū)（即前額葉和邊緣系統(tǒng)）達(dá)到治療抑郁的目的，而低頻刺激右側(cè)DLPFC 可能是通過抑制右大腦半球，進(jìn)而抑制胼胝體連接，導(dǎo)致左大腦半球被激活，從而產(chǎn)生抗抑郁作用［25-27］。此外，前文已提及PDD+的發(fā)生可能與多巴胺的缺失及BDNF 水平的下降相關(guān)。rTMS可能通過激活皮質(zhì)至基底核的投射纖維促進(jìn)多巴胺的釋放及促進(jìn)合成BDNF，進(jìn)而有效緩解多巴胺能神經(jīng)元退行性變起神經(jīng)保護作用［28-29］。同時，有動物實驗［29］證實，在使用高頻rTMS（HF-rTMS）后PD大鼠模型的多巴胺能神經(jīng)元和多巴胺纖維顯著增加，同時顱內(nèi)BNDF水平也明顯升高。

2.2 rTMS治療PDD+的模式研究

2.2.1 高頻模式：SHIN等［30］進(jìn)行的一項隨機、假對照研究，以評價HF-rTMS刺激左DLPFC對PD患者嚴(yán)重抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左側(cè)DLPFC HF-rTMS 是治療PD 患者M(jìn)DD的有效方法，HF-rTMS 治療PDD+的機制仍待闡明。有研究發(fā)現(xiàn)，PDD+患者存在左右大腦半球興奮性及血流灌注失衡，推測可能與PDD+的發(fā)病相關(guān)。國外兩項研究應(yīng)用SPECT 技術(shù)觀察PDD+患者局灶腦血流灌注的特點，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PDD+患者組雙側(cè)額、顳、頂葉及基底節(jié)區(qū)的腦血流量測定（cerebral blood flow，CBF）較PD 組顯著下降，且抑郁組左、右側(cè)腦血流低灌注存在不對稱性，而患者在接受HF-rTMS 刺激左DLPFC 后腦血流灌注明顯增加［31-32］。SPEER 等［33］通過對比HF-rTMS（20 Hz）刺激左DLPFC 及低頻（1 Hz）rTMS 刺 激 右DLPFC 的 研 究 同 樣 發(fā) 現(xiàn)，應(yīng) 用HF-rTMS可有效增加PDD+患者腦血流灌注，抑制炎癥反應(yīng)，緩解其抑郁癥狀。另外，國內(nèi)進(jìn)行的一項比較高頻、低頻rTMS 及假刺激對PDD+療效的研究指出，高頻及低頻對PDD+的改善程度優(yōu)于假刺激組，進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn)，高頻組在第2周時即和其他2組有明顯差異，通過自身的前后對照和組間比較的結(jié)果顯示，高頻組可明顯改善帕金森病患者的抑郁癥狀，但高頻相較于低頻模式易誘發(fā)患者頭痛等不良反應(yīng)［34］。此外，MAKKOS 等［26］進(jìn)行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究來評估雙側(cè)M1（運動皮質(zhì)區(qū)）HF-rTMS對PDD+的影響，納入46 例PD 伴輕、中度抑郁癥患者，隨機分為真刺激及假刺激組，采用蒙哥馬利-奧斯伯格抑郁評定量表評估抑郁改善程度，研究證實了雙側(cè)M1 HF-rTMS 對PDD+有顯著療效。然而，YOKOE 等［35］發(fā)現(xiàn)，對任何區(qū)域（M1，輔助運動區(qū)［SMA］，DLPFC）刺激后，患者情緒障礙均無顯著改善。目前對于高頻模式治療PDD+的刺激位點、頻率及時間仍需更多研究得出較為清晰的定論。

2.2.2 低頻模式：近年來，低頻應(yīng)用于PDD+的治療也顯示出較好的療效，相較于高頻模式具有更高的安全性。近年來，一些研究提出PD患者在應(yīng)用低頻模式后在運動及非運動方面均有較大改善。奉俊敏等［36］的研究納入60 例PDD+患者，隨機分為假性rTMs+抗抑郁劑舍曲林組20例，低頻rTMS+抗抑郁安慰劑組20例，低頻rTMs+抗抑郁劑舍曲林組20例，分別于第1、2、3、4周末評價其療效，進(jìn)行HAMD評分、UPDRS 第Ⅱ及第Ⅲ部分評分，觀察各量表評分相對基線值變化情況并進(jìn)行組間比較，研究發(fā)現(xiàn)，低頻rTMS可同時改善PD患者的運動癥狀及非運動癥狀，且安全性好。ZHUANG等［37］進(jìn)行的一項隨機、單盲、假對照的平行試驗同樣認(rèn)為，低頻rTMS 刺激右DLPFC 可改善PD 患者的運動癥狀評分及HAMD 評分，與高頻相比，因刺激頻率較低，無誘發(fā)癲癇風(fēng)險，具有更高的安全性。

2015 年的一項薈萃研究［38］也指出，rTMS 對PD患者的抑郁癥狀改善率接近于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑藥物（SSRI）治療，進(jìn)行亞組分析后顯示，低頻rTMS抗抑郁治療效果優(yōu)于假刺激組，治療效果接近于SSRI 類藥物，高頻率rTMS 抗抑郁療效與SSRI類藥物治療組相當(dāng)，但從安全性分析來看，低頻模式優(yōu)于高頻模式。低頻rTMS 在臨床應(yīng)用中相較于高頻rTMS無誘發(fā)癲癇、頭痛等風(fēng)險。

2.2.3 高低聯(lián)合模式：國內(nèi)外多項應(yīng)用rTMS 治療PDD+的研究多以探索高頻或低頻的刺激位點、參數(shù)為主，聯(lián)合應(yīng)用的研究較少。在高、低頻模式的基礎(chǔ)上FITZGERALD 的研究團隊進(jìn)行了嘗試性的研究。FITZGERALD 等首先提出了高低頻rTMS 均能改善抑郁癥狀。隨后，F(xiàn)ITZGERALD 等［39］嘗試左DLPFC HF-rTMS 和右DLPFC 低頻rTMS 聯(lián)合治療難治性抑郁癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用組與假刺激組對比，聯(lián)合應(yīng)用組達(dá)到臨床治療效果，改善率明顯優(yōu)于假刺激組。此外，F(xiàn)ITZGERALD等［40］嘗試應(yīng)用6 Hz rTMS啟動后立即改用1 Hz rTMS 右DLPFC 這一刺激模式治療難治性抑郁癥患者，其將60 名患者隨機分組，在予右DLPFC 1 Hz 低頻（110%RMT 刺激總量，20/次，15 min）刺激前先予6 Hz 高頻（90%RMT 刺激總量，20/次，25 s）刺激，結(jié)果顯示，低強度、高頻啟動刺激能增強對低頻、右DLPFC rTMS治療的反應(yīng)。目前關(guān)于高低頻聯(lián)用或高頻啟動后應(yīng)用低頻治療PDD+的研究較少，尚需進(jìn)行大樣本、多中心研究加以驗證其有效性，然而其聯(lián)合兼顧了高頻的有效性以及低頻的安全性，可能是一項具有前景的治療方案。

3 結(jié)論及展望

抑郁癥是PD中最常見的非運動癥狀之一，其診斷及治療是目前需要重視的，抑郁盡早得到治療，可有效提高PD患者的生活質(zhì)量。目前，rTMS已廣泛應(yīng)用于臨床治療及研究，在治療后患者主觀感受上有較好療效，但目前客觀指標(biāo)仍需進(jìn)行大量研究。目前涉及rTMS 治療PDD+的方案中，由于各研究設(shè)計方案存在差異，無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)證實最有效的刺激方案，尚需更多、樣本量更大的研究來探索rTMS 在帕金森抑郁中的療效。根據(jù)FITZGERALD等［40］運用高頻刺激啟動低頻刺激的模式治療難治性抑郁取得的成果，此模式可以提高低頻刺激的效果，已有臨床試驗證實低頻刺激的安全性優(yōu)于高頻刺激，但目前低頻刺激、聯(lián)合刺激等模式國內(nèi)外研究較少，此類模式在未來的研究中或可進(jìn)行多中心、大樣本的研究，以探索出更有效、更安全的刺激方案。今后需規(guī)范化進(jìn)行大量臨床研究，同時結(jié)合影像技術(shù)及血液分析以實現(xiàn)更精準(zhǔn)、更個體化的治療模式，制定更科學(xué)、合理的治療方案來獲得最好的治療效果，讓PD患者從rTMS治療中獲益更多。