栗博文，劉麗萍，李志凱，呂文發(fā)，張霄鵬

專家點評：

過去十年中，EGFR突變陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療隨著EGFR-TKIs的研發(fā)而發(fā)生了革命性的變化，EGFR-TKIs被認為是該類患者的首選一線治療藥物。但藥物試驗通常是在個別國家或地區(qū)進行的，因而EGFR-TKIs治療亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者的有效性、安全性還有待循證醫(yī)學數據支持及驗證。本研究以無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）及不良反應為切入點，著重分析了5種EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、達克替尼、奧希替尼）治療亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者的效果及不良反應，可為臨床決策提供參考。未來，可利用分子診斷技術明確EGFR突變亞型，有針對性地比較不同EGFR-TKIs治療不同EGFR突變亞型NSCLC患者的效果及安全性。

肺癌（lung cancer，LC）的發(fā)病率和死亡率均位居世界前列，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占85%［1］，其是一種在組織學、病理生理學、基因組學、治療反應方面均具有高度異質性的疾病［2］。EGFR突變是NSCLC患者最常見的突變類型［3］，研究顯示，約50%的亞洲NSCLC患者存在EGFR突變［4］，且其EGFR突變率高于西方NSCLC患者［5］。臨床針對NSCLC患者多采用手術治療、化療、放射治療、免疫治療等，但收效甚微［6］。近年來，靶向治療越來越受到人們的關注。過去十年中，EGFR突變陽性NSCLC患者的治療隨著EGFR-TKIs的研發(fā)而發(fā)生了革命性的變化，EGFR-TKIs被認為是該類患者的首選一線治療藥物［7］。由于藥物試驗通常是在個別國家或地區(qū)進行的，所以關于NSCLC患者臨床試驗數據的有效性和安全性是否可以跨種族進行推斷是值得懷疑的［8-9］。同樣，不同EGFR突變陽性NSCLC患者應用EGFR-TKIs后所表現的治療有效性、耐受性以及藥物新陳代謝也存在很大差異。但目前很少有研究者比較不同EGFR-TKIs對不同種族或地區(qū)EGFR突變陽性NSCLC患者的治療效果，尤其是對亞洲患者的分析。因此，本文擬分析目前上市的5種EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、達克替尼、奧希替尼）治療亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者的效果，以期為臨床決策提供參考。需要指出的是，目前為止，絕大部分前瞻性試驗集中在常見EGFR突變上，即Del19突變或L858R突變［10］，但越來越多的研究表明，存在某些不常見的EGFR突變的NSCLC患者，如G719X、L861Q、S768I、E709X突變，也對EGFR-TKIs存在敏感性，尤其是第二代和第三代EGFR-TKIs［11］。由于EGFR-TKIs對這些突變的治療效果是否因國家而異缺乏可靠的前瞻性研究數據，因而本文還是著重分析了常見的EGFR突變亞型。

1 EGFR-TKIs概述

EGFR-TKIs是一種小分子EGFR抑制劑，其利用內源性配體與EGFR競爭結合而抑制酪氨酸激酶的啟動，切斷EGFR信號通路，從而控制腫瘤細胞的增殖和轉移［12］。目前EGFR-TKIs主要分為5種，分別為第一代可逆EGFR-TKIs——厄羅替尼和吉非替尼（在中國為埃克替尼）、第二代不可逆EGFR-TKIs（ErbB家族阻滯劑）——阿法替尼和達克替尼、第三代不可逆EGFRTKIs——奧希替尼［7］。

2 EGFR-TKIs治療亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者的效果

2.1 厄洛替尼

2.1.1 治療效果 厄洛替尼是可逆的小分子ATP類似物，可抑制野生型EGFR-酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）的活性［13］。在臨床研發(fā)過程中，有研究者偶然發(fā)現厄洛替尼對晚期NSCLC患者有效，這些患者的腫瘤細胞在編碼EGFR激酶結構域的外顯子中發(fā)生復發(fā)性體細胞激活突變，即外顯子19中的小的多核苷酸框內缺失和外顯子21中的點突變導致第858位精氨酸被亮氨酸取代［14-16］。CTONG-0802研究［17］（厄洛替尼與吉西他濱-卡鉑對比）是一項中國研究，其研究對象是整個亞洲人群，但主要招募的是中國患者，結果顯示，與化療相比，厄洛替尼可明顯延長EGFR突變陽性NSCLC患者無進展生存期（progression-free survival，PFS），但對總生存期（overall survival，OS）無明顯影響；此外，厄洛替尼可明顯延長伴有Del19突變的NSCLC患者的PFS，且伴有Del19突變的NSCLC患者的PFS長于伴有L858R突變的NSCLC患者。

2.1.2 不良反應 雖然厄洛替尼對EGFR突變陽性NSCLC患者有較好的治療效果，但大多數患者會在治療9～14個月后出現疾病進展［18］。此外，由于NSCLC患者的種族遺傳差異及地區(qū)差異，其接受厄洛替尼治療后仍會出現一些不良反應，主要是藥物抑制皮膚或胃腸中野生型EGFR基因所導致的皮疹或腹瀉［19］。

2.2 吉非替尼

2.2.1 治療效果 既往研究表明，吉非替尼一線治療對部分NSCLC患者有效［20］。研究顯示，與常規(guī)化療藥物相比，吉非替尼可延長東南亞EGFR突變陽性NSCLC患者的PFS，提高其客觀緩解率（objective response rate，ORR），減少不良反應，改善生活質量［20-21］。亦有研究顯示，與無EGFR突變的NSCLC患者相比，EGFR突變陽性NSCLC患者接受吉非替尼治療后總體獲益更多，其ORR更高（1.1%比71.2%），同時擁有更長的PFS［20］?？偠灾?，吉非替尼能否延長NSCLC患者PFS和提高ORR的重要因素之一是患者是否存在EGFR突變。NEJ-002研究［22］（吉非替尼與卡鉑-紫杉醇對比）和WJTOG 3405研究［23］（吉非替尼與順鉑-多西紫杉醇對比）的Ⅲ期臨床試驗僅在日本患者中進行。IPASS研究的Ⅲ期臨床試驗［24］招募了以中國人（52%）或日本人（19%）為主的亞洲患者，但值得注意的是這項研究并不局限于EGFR突變陽性NSCLC患者。CTONG 0901研究的Ⅲ期臨床試驗［25］直接比較了吉非替尼和厄洛替尼治療中國EGFR突變陽性NSCLC患者的療效和安全性，結果顯示，接受厄洛替尼治療的患者與接受吉非替尼治療的患者PFS或OS沒有明顯差異。有意思的是，有研究者發(fā)現，接受吉非替尼治療的日本EGFR突變陽性NSCLC患者的OS長于中國EGFR突變陽性NSCLC患者［22，25］。這一結果可能沒有顯示出吉非替尼對中國EGFR突變陽性NSCLC患者的治療效果，但提示日本醫(yī)療系統中較為完善的癌癥護理可能對患者的生活質量帶來益處，這也為其他國家和地區(qū)提供了參考。

2.2.2 不良反應 與傳統化療藥物相比，吉非替尼會導致EGFR突變陽性NSCLC患者發(fā)生脫發(fā)、惡心、嘔吐、神經毒性癥狀和骨髓抑制等不良反應［23］。相關研究結果顯示，在接受吉非替尼治療并被納入安全性分析的607例EGFR突變陽性NSCLC患者中，僅16例（2.6%）發(fā)生了間質性肺疾病，其中3例（0.5%）死亡［26-27］。

2.3 阿法替尼

2.3.1 治療效果 與第一代EGFR-TKIs不同的是，阿法替尼的隨機試驗在更廣泛的人群中進行［28］。LUXLung 6研究的Ⅲ期臨床試驗［29］（阿法替尼與順鉑/吉西他濱對比）僅在亞洲患者（90%為中國人）中進行，而LUX-Lung 3研究的Ⅲ期臨床試驗［30］（阿法替尼與順鉑/培美曲塞-順鉑對比）和Ⅱb期LUX-Lung 7試驗［31］（阿法替尼與吉非替尼對比）是在全球人群中進行的（72%的亞洲人群和28%的非亞洲人群）。總體而言，口服不可逆的ErbB家族阻滯劑——阿法替尼可延長晚期EGFR突變陽性NSCLC患者的PFS［29，31-32］。

LUX-Lung 3研究結果顯示，阿法替尼組EGFR突變陽性NSCLC患者的中位OS明顯長于化療組，分別為33.3個月和21.1個月；阿法替尼組伴有Del19突變的NSCLC患者中位OS也明顯長于化療組，分別為40.3個月和27.6個月［32］。LUX-Lung 6研究結果顯示，阿法替尼組EGFR突變陽性NSCLC患者的中位OS明顯長于化療組，分別為31.4個月和18.4個月；阿法替尼組伴有Del19突變的NSCLC患者中位OS也明顯長于化療組，分別為24.3個月和19.6個月［29，32］。由此可知，對于伴有Del19突變的NSCLC患者，阿法替尼的治療效果優(yōu)于化療藥物。LUX-Lung 3研究和LUX-Lung 7研究結果均顯示，亞洲和非亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者接受阿法替尼治療后PFS相近，其接受阿法替尼治療后OS也相近［31-32］，提示阿法替尼對所有EGFR突變陽性NSCLC患者有效。LUX-Lung 3研究還顯示，伴有Del19突變的NSCLC患者接受阿法替尼治療后其總存活率升高；有趣的是，接受阿法替尼治療的日本EGFR突變陽性NSCLC患者的PFS、OS明顯長于全球總體研究人群（PFS：13.8個月比11.1個月；OS：46.9個月比28.2個月）；且其PFS長于化療患者，這一現象在伴有Del19突變的NSCLC患者中比伴有L858R突變的NSCLC患者中更明顯［33］。亦有其他研究顯示，阿法替尼對亞洲伴有Del19突變的NSCLC患者有效［34-35］，阿法替尼一線治療可明顯延長亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者的PFS及提高其治療安全性［36］。因此，阿法替尼被認為是亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者的一線治療。此外，在韓國進行的一項大型回顧性研究表明，在EGFR突變陽性NSCLC患者中，阿法替尼比第一代EGFR-TKIs更有效，并表現出更長的PFS［36-37］。

2.3.2 不良反應 研究顯示，與傳統化療藥物相比，阿法替尼最常見的不良反應為皮疹或痤瘡、腹瀉和口腔炎或口腔黏膜炎［38］。而建立完善的不良事件管理系統可以很好地保證患者繼續(xù)接受治療，從而最大限度地從阿法替尼治療中獲益［38］。

2.4 達克替尼

2.4.1 治療效果 研究顯示，在亞洲部分地區(qū)EGFR突變陽性NSCLC患者中，接受達克替尼治療者比接受吉非替尼治療者的OS長；盡管達克替尼對亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者的治療效果優(yōu)于非亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者，但亞洲和非亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者接受達克替尼治療后的效果與阿法替尼相似［39］。

2.4.2 不良反應 研究顯示，接受達克替尼治療的EGFR突變陽性NSCLC患者最常見不良反應（任何級別）是腹瀉（87%）、甲溝炎（62%）、痤瘡樣皮炎（49%）和口腔炎（44%）［40］。

2.5 奧希替尼

2.5.1 治療效果 與其他靶向藥物不同，奧希替尼可選擇性地降低EGFR-TKIs的敏感性和抑制EGFR T790M耐藥突變［41］。FLAURA研究［41］根據PFS和OS，推薦將奧希替尼作為亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者的一線治療選擇。研究顯示，接受奧希替尼治療的EGFR突變陽性NSCLC患者的PFS長于接受第一代EGFR-TKIs治療的患者［42］。然而，FLAURA研究［43］的亞組分析表明，奧希替尼一線治療在亞洲和非亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者中可能有不同的療效。亦有研究顯示，與第一代EGFR-TKIs相比，接受奧希替尼治療的亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者的PFS無明顯延長，而非亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者的PFS明顯延長［44］。此外，在整個FLAURA研究［41］中，奧希替尼表現出的OS優(yōu)勢可能歸因于非亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者，而不是亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者，數據表明，接受奧希替尼治療的非亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者的中位OS（43.3個月）長于接受奧希替尼治療的亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者（37.1個月）；與奧希替尼的結果相反，接受第一代EGFR-TKIs治療的亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者的中位OS明顯長于非亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者（35.8個月比24.3個月）。但FLAURA研究［44］的亞組分析顯示，在日本EGFR突變陽性NSCLC患者中，接受奧希替尼治療與接受第一代EGFR-TKIs治療PFS相似，并未體現出奧希替尼的優(yōu)勢。有趣的是，還有研究顯示，接受奧希替尼治療的EGFR突變陽性NSCLC患者的OS短于接受第一代EGFR-TKIs治療的患者［44］。因此，奧希替尼治療亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者的效果仍有待進一步探討。

2.5.2 不良反應 目前奧希替尼不良反應相關報道較少，其主要對呼吸系統、消化系統、心血管系統有一定影響。因此在治療期間，要加強對患者呼吸功能的檢測及相關影像學檢查，發(fā)生不良反應時應及時給予相應干預。

3 不同EGFR-TKIs治療亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者效果的對比分析

研究顯示，與第三代EGFR-TKIs（奧希替尼）相比，第一代EGFR-TKIs和第二代EGFR-TKIs在延長亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者OS、PFS方面更有效，因為其可以抑制調節(jié)性T細胞中野生型EGFR的表達［43］。但是，目前幾乎沒有數據可以檢驗這些假設。還有研究顯示，絕大多數亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者在病情進展后進行了針對性的治療，這其中也包括FLAURA研究中所涉及的日本EGFR突變陽性NSCLC患者；在停止第一代EGFR-TKIs治療的患者中至少有75%接受了一系列后續(xù)治療，其中接受另一種EGFR-TKIs（不包括奧希替尼）治療者約占49%，接受奧希替尼治療者約占31%；奧希替尼二線治療對亞洲和非亞洲伴有T790M耐藥突變的NSCLC患者是非常有效的［45］。盡管患者病情進展后推薦選擇奧希替尼進行后續(xù)治療的占比很高（74%），但在臨床實踐中患者病情進展后最常選擇的治療方法是化療（63%），這也反映了奧希替尼靶向治療方法的單一性［46］。在中國EGFR突變陽性NSCLC患者中，接受奧希替尼治療者與接受第一代EGFR-TKIs治療者相比，PFS明顯延長［46］。一項針對中國EGFR突變陽性NSCLC患者的研究顯示，與第一代EGFR-TKIs相比，接受奧希替尼治療的患者OS較長，但沒有統計學差異〔中位OS：33.1個月比25.7個月；HR=0.85，95%CI（0.56，1.29）〕［46］。

綜上，與第一代EGFR-TKIs相比，第三代EGFRTKIs可延長亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者的PFS，且在不同種族人群中有不同的療效，但其并沒有延長患者OS。

4 小結及展望

綜上所述，EGFR-TKIs對亞洲和非亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者的治療效果沒有明顯差異。如第一代EGFR-TKIs——厄洛替尼和吉非替尼，前者主要可延長伴有Del19突變的NSCLC患者的PFS，后者則能夠對EGFR突變陽性NSCLC患者的PFS和ORR產生有利的影響。在第二代EGFR-TKIs中，阿法替尼和達克替尼對亞洲和非亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者的治療效果相似。第三代EGFR-TKIs代表藥物奧希替尼對亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者PFS的影響與第一代EGFR-TKIs相似。但是，患者對第一代EGFR-TKIs與第二代EGFRTKIs產生耐藥基因后，是否應該首選奧希替尼進行治療仍需要進一步探討，且目前尚缺乏比較第二代EGFRTKIs和第三代EGFR-TKIs治療效果的前瞻性數據，這需要更多的研究進一步補充完善。

在臨床工作中，選擇哪種靶向藥物進行治療，不僅依據患者的基因突變類型，而且應該考慮患者當地的醫(yī)療報銷政策及個體的經濟狀況，從而幫助患者選取最合適的藥物。雖然EGFR-TKIs序貫治療非常有前途，但其只適用于伴有T790M突變耐藥的NSCLC患者。如果可以盡快提供有效的分子診斷技術，EGFR-TKIs序貫治療可能成為一種可行的治療策略，特別是在奧希替尼一線治療受到成本或其他限制的國家。這種方法是否比奧希替尼一線治療更好是一個懸而未決的問題，需要前瞻性研究進行評估。

作者貢獻：栗博文進行文章的構思與設計、可行性分析，撰寫論文；李志凱、呂文發(fā)進行文獻/資料收集；劉麗萍進行文獻/資料整理；栗博文、劉麗萍進行論文的修訂；張霄鵬負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。