錢初蘊(yùn) 潘月龍* 白瑞 俞伊楠

癌癥已經(jīng)成為我國乃至世界人口死亡的主要原因之一[1］。雖然有些生物學(xué)標(biāo)記物可以預(yù)測(cè)腫瘤患者的治療效果，但基于患者個(gè)體的高度異質(zhì)性，以及腫瘤環(huán)境和免疫功能本身的復(fù)雜性，一些簡(jiǎn)單的臨床特征也被用于評(píng)估治療應(yīng)答的概率，體重就是其中的一項(xiàng)指標(biāo)。臨床與實(shí)驗(yàn)中常用體重指數(shù)（BMI）作為體重的代表數(shù)據(jù)[2］。在過去的幾十年，世界范圍內(nèi)與超重相關(guān)的癌癥患病率迅速上升，越來越多的研究將BMI作為一個(gè)預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)的因素[3］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，多種癌癥的超重或肥胖患者對(duì)PD-1/PD-L1免疫抑制劑有更好的反應(yīng)[4］。另一方面，相關(guān)統(tǒng)計(jì)指出，惡性腫瘤患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率為40%～80%[5］，我國住院的癌癥患者中，重度營養(yǎng)不良發(fā)生率達(dá)58%[6］，死于營養(yǎng)不良的腫瘤患者不在少數(shù)。因此，不同體重腫瘤患者在治療過程中有著不同的生存結(jié)果。本文對(duì)不同BMI腫瘤患者的治療療效綜述如下。

1 肥胖對(duì)腫瘤治療的影響

1.1 腫瘤患者“肥胖悖論” 肥胖是目前公認(rèn)的癌癥危險(xiǎn)因素之一，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）的一份研究報(bào)告中指出，已有相關(guān)證據(jù)表明，肥胖與以下13種癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性：乳腺癌（絕經(jīng)后）、結(jié)腸和直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食管腺癌、膽囊癌、腎癌、肝癌、腦膜瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、胃賁門癌和甲狀腺癌[7］。這可能是由于在腫瘤發(fā)生背景下，肥胖可能會(huì)創(chuàng)造一個(gè)有利于其發(fā)生及發(fā)展的微環(huán)境。然而，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)肥胖與癌癥死亡率間存在反向關(guān)系，BMI正?；颊叱１确逝只颊叩念A(yù)后更差。這種現(xiàn)象被稱為“肥胖悖論”[8］。研究認(rèn)為，肥胖與更高的并發(fā)癥發(fā)生率、全因死亡率、腫瘤特異性死亡率、更短的生存期、更差的藥物反應(yīng)率相關(guān)；而矛盾的是，有研究認(rèn)為超重或肥胖相比正常體重，常會(huì)取得更好的生存收益[9］。

相關(guān)研究表明，BMI＞30 kg/m2的肥胖患者相比正常體重的患者接受PD-1抑制劑后無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）明顯更長(zhǎng)，病死率降低47%。肥胖對(duì)癌癥患者保護(hù)作用的生物學(xué)原理尚未被明確證實(shí)，現(xiàn)有以下可能用于解釋癌癥“肥胖悖論”的生物學(xué)機(jī)制。一種認(rèn)為，肥胖患者多余的脂肪組織被用于充當(dāng)營養(yǎng)物質(zhì)的儲(chǔ)存庫，來應(yīng)對(duì)外科手術(shù)[10］及抗癌治療過程中的營養(yǎng)消耗[11］。另一方面，肥胖患者血清瘦素水平顯著升高，而T細(xì)胞表達(dá)PD-1水平隨之升高。瘦素是重要的脂肪因子之一，其通過增加PD-1的表達(dá)和促炎因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素6（IL-6），以及減少免疫刺激分子，從而誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境的形成。瘦素受體在整個(gè)免疫系統(tǒng)中表達(dá)，參與先天及獲得性免疫反應(yīng)[12］。因此，在免疫治療中肥胖患者可能有更好的效果。

1.2 肥胖的弊端 目前還不清楚肥胖是否會(huì)通過影響其他非免疫因素來影響癌癥患者的生存，因此，肥胖不應(yīng)被視作改善癌癥預(yù)后的完全積極因素。正如上文所提到的，肥胖是癌癥誘發(fā)因素之一，肥胖是除吸煙以外最大的癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素[13］。同時(shí)肥胖可引起人體病理、生理改變，還會(huì)增加糖尿病、心血管疾病和其他并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14］，因此肥胖給患者所帶來的危害同樣是不容忽視的。

肥胖會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙，減慢T細(xì)胞增殖，使分泌細(xì)胞因子水平降低，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與進(jìn)展。實(shí)驗(yàn)證明，在肥胖小鼠中黑色素瘤和乳腺癌的進(jìn)展更快，而減重后的肥胖小鼠腫瘤生長(zhǎng)速度明顯減慢[15］。這是因肥胖組織相當(dāng)于一片肥沃的土地，肥胖小鼠因此能攝取更多的葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤組織代謝的活性更高。同時(shí)肥胖能夠耗竭T細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)Cpt1a基因在癌細(xì)胞和T細(xì)胞的表達(dá)中均有上調(diào)，該基因與脂肪代謝有關(guān)，其是導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭的原因之一。而肥胖所導(dǎo)致的激素水平變化也影響T細(xì)胞的功能。雖然上述提到肥胖患者對(duì)免疫抑制劑治療更有效，但既然肥胖會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，那么這種治療方式或許也會(huì)給患者帶來有害的一面。

2 體重丟失對(duì)腫瘤治療的影響

2.1 營養(yǎng)不良影響腫瘤患者的治療 2018年?duì)I養(yǎng)不良問題領(lǐng)導(dǎo)倡議（GLTM）將營養(yǎng)不良定義為非自主性體重丟失，肌肉量減少和低體重指數(shù)。因此BMI在一定程度上可反映患者的營養(yǎng)狀況和營養(yǎng)不良程度。腫瘤患者在治療過程中因疾病本身的消耗增加、飲食消化功能降低以及抗腫瘤藥物的副作用等原因，易出現(xiàn)體重下降和營養(yǎng)不良的情況[16］。營養(yǎng)不良與住院時(shí)間長(zhǎng)、住院率高、傷口延遲愈合、免疫系統(tǒng)惡化及癌癥死亡有一定的關(guān)系。現(xiàn)已闡明營養(yǎng)不良與疾病惡化存在重要的因果關(guān)系[17］。對(duì)于體重正?；蜻^輕的患者適度增重以保證化療耐受性；肥胖患者適度減重，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)既有利降低脂肪組織誘導(dǎo)耐藥，亦能夠增強(qiáng)肌力，減少肌肉流失，改善預(yù)后。

2.2 體重丟失不利于腫瘤患者的預(yù)后 體重丟失是營養(yǎng)不良的直接后果，也是診斷營養(yǎng)不良的條件之一。GLTM提出新的診斷營養(yǎng)不良的條件中就包括：6個(gè)月內(nèi)體重丟失＞5%，或6個(gè)月以上體重丟失＞10%[18］。癌癥患者的體重下降與患者生存預(yù)后有著密切的關(guān)系。已有研究發(fā)現(xiàn)，體重下降的腫瘤患者比體重穩(wěn)定的腫瘤患者，生存期明顯縮短、化療反應(yīng)率降低、體能狀態(tài)評(píng)分下降，另外雖然體重下降的患者接受化療的劑量更小，但其接受化療后的相關(guān)毒副反應(yīng)更多、更重，同時(shí)體重下降的腫瘤患者無失敗生存率（FFS）和生存期（OS）更短、反應(yīng)效果及生活質(zhì)量更差。體重下降或體重過低均不利于腫瘤患者的治療與預(yù)后[19］。

3 腫瘤患者合理的體重管理

3.1 模擬斷食飲食（FMD） 相關(guān)研究顯示，限制熱量攝入能夠引起機(jī)體類似禁食的飲食，以及高脂肪低碳水化合物的生酮飲食可以抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，同時(shí)增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能，提高抗癌藥物的表現(xiàn)作用。近期，意大利國家癌癥研究所和米蘭大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)[20］，嚴(yán)格限制熱量的FMD，可以重塑患者的新陳代謝能力，提高患者的抗腫瘤免疫力。該研究在21～28 d的正?；熤芷谥羞M(jìn)行，采用十分嚴(yán)苛的FMD食譜，患者在為期5 d的飲食周期內(nèi)，第1天只能攝入約600大卡的熱量，第2～5天減少至300大卡/d。結(jié)果表明，F(xiàn)MD顯著降低腫瘤患者的血糖、血清胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）等代謝指標(biāo)。同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MD使CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞數(shù)量增多，激活了13種與免疫相關(guān)的基因。

既往研究認(rèn)為，限制癌癥患者的熱量攝入可以通過影響血糖、血清胰島素和IGF-1作為介質(zhì)，來提高患者抗腫瘤能力[21］。然而，Matthew等研究人員發(fā)現(xiàn)，熱量限制（CR）通過影響脂質(zhì)代謝，尤其是不飽和脂肪酸的不足來影響腫瘤生長(zhǎng)[22］。合成單不飽和脂肪酸的硬脂酰-CoA去飽和酶（SCD）的上調(diào)使癌細(xì)胞在脂質(zhì)耗竭的環(huán)境種增殖所必需的。CR通過損害SCD的活性，導(dǎo)致不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸之間比例失衡，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。因此腫瘤患者可以通過合理的膳食結(jié)構(gòu)來保持一個(gè)理想的體重從而進(jìn)一步為治療過程帶來積極的影響。

3.2 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練 國外研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以給癌癥患者帶來較多益處[23］。一方面，加強(qiáng)體育鍛煉可以降低癌癥的復(fù)發(fā)率和病死率，減輕腫瘤患者在治療過程中的副作用，另一方面，運(yùn)動(dòng)可以提升患者的生存質(zhì)量及生活幸福感[24］。運(yùn)動(dòng)可以預(yù)防7種類型的癌癥，包括結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、膀胱癌、食管癌、胃癌，同時(shí)有大量證據(jù)表明運(yùn)動(dòng)可以改善乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌患者的生存率[25］。相關(guān)研究顯示，運(yùn)動(dòng)可以釋放減慢腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的物質(zhì)，給身體創(chuàng)造出一個(gè)抑癌環(huán)境[26］。研究人員對(duì)10名前列腺癌患者進(jìn)行為期12周的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后肌細(xì)胞因子具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可以在體內(nèi)創(chuàng)造出一種抑制癌癥的環(huán)境。近幾年來越來越多的醫(yī)療人員也開始建議癌癥患者在治療期間以及治療后進(jìn)行適當(dāng)?shù)捏w育運(yùn)動(dòng)[27］。

3.3 營養(yǎng)治療 腫瘤患者的營養(yǎng)狀態(tài)與其預(yù)后密切相關(guān)[28］，因此對(duì)患者的營養(yǎng)狀況進(jìn)行及時(shí)的評(píng)估并給予充分的干預(yù)措施就顯得尤為重要。食管癌是發(fā)生營養(yǎng)不良概率最高的腫瘤，LLOP-TALAVELON等[29］指出，營養(yǎng)治療是提高食管癌患者術(shù)后生存率的主要因素。另外，營養(yǎng)治療不僅對(duì)手術(shù)治療的腫瘤患者有益，對(duì)于不能采取手術(shù)治療的患者也表現(xiàn)出良好的療效，對(duì)接受放化療的腫瘤患者進(jìn)行營養(yǎng)治療可以提高對(duì)放化療的耐受力、減輕毒副反應(yīng)、提高生活質(zhì)量[30］。營養(yǎng)治療不但可以改善臨床結(jié)局、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存周期，還可以節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，因此，患者的營養(yǎng)狀況應(yīng)該作為一項(xiàng)獨(dú)立因素被深入研究，營養(yǎng)治療應(yīng)被視作腫瘤患者的一線、基礎(chǔ)治療。

4 小結(jié)

綜上所述，對(duì)于腫瘤患者而言，過瘦或過重都不利于其治療及預(yù)后。在對(duì)腫瘤患者手術(shù)、藥物等治療基礎(chǔ)上，通過制定合適的飲食方案、進(jìn)行適當(dāng)?shù)腻憻挕⒈３至己玫纳罘绞?，以維持理想的體重，會(huì)對(duì)腫瘤患者的治療及生存產(chǎn)生更好的效果。在未來的醫(yī)療中，為不同類型、不同體重的腫瘤患者開具合適的飲食、運(yùn)動(dòng)處方也將成為腫瘤治療中關(guān)鍵的輔助治療方法。