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NPPA基因多態(tài)性與相關(guān)易感疾病的研究進(jìn)展

2022-12-06 10:14
醫(yī)學(xué)理論與實踐 2022年8期
關(guān)鍵詞:多態(tài)性房顫基因型

王 聰 李 娟

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江省佳木斯市 154003

近40年來,諸多學(xué)者對利鈉肽系統(tǒng)及其相關(guān)基因進(jìn)行了大量的研究;心房鈉尿肽前體A基因(Natriuretic peptide precursor A,NPPA)位于1號染色體p36.22區(qū)域,由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成,在體內(nèi)首先合成含151個氨基酸的前ANP原(prepro-ANP),前ANP原在體內(nèi)加工過程中,還會產(chǎn)生一系列活性肽,如經(jīng)加工后形成由羥基末端99~126位氨基酸組成的肽鏈鈉尿肽前體(Atrial Natriuretic peptide precursor,ANP,又稱α-ANP),ANP免疫活性物質(zhì)廣泛分布于人體內(nèi)的肺、腦、腎上腺等部位,其在心臟的含量最高;ANP是一種在心血管系統(tǒng)、腎臟、肝臟和肺中扮演著重要角色的激素。目前,大量研究表明,人體多種生理生化功能與ANP相關(guān),如血壓、血管內(nèi)皮通透性、血管體積等,此外,NPPA基因多態(tài)性與人體疾病的相關(guān)性研究受到學(xué)者的廣泛關(guān)注,尤其是通過全基因組掃描的方法來測定相關(guān)基因單核苷酸多肽性與心血管相關(guān)疾病的關(guān)系日益增多[1],如研究表明NPPA基因的遺傳多態(tài)與心力衰竭具有顯著關(guān)聯(lián),同時與人體高血壓疾病的發(fā)生密不可分。因此,開展對NPPA基因多態(tài)性與相關(guān)易感疾病的研究進(jìn)展的綜述具有重要意義。

1 NPPA基因多態(tài)性與高血壓疾病

大量研究表明,NPPA基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓相關(guān)性存在緊密聯(lián)系。目前NPPA基因多態(tài)性主要是基于兩個方面對高血壓疾病產(chǎn)生影響,一方面是由于NPPA基因編碼生成ANP,而由于NPPA基因的多態(tài)性導(dǎo)致了血液中ANP濃度異常。大量的研究表明,血液中ANP可參與血壓的調(diào)節(jié),從而NPPA基因多態(tài)性間接導(dǎo)致了人體血壓性疾病;另一方面,大量研究證實,由于NPPA基因多態(tài)性,可直接與人體血壓存在關(guān)聯(lián),進(jìn)而在很大程度上導(dǎo)致了高血壓疾病的發(fā)生。

國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)NPPA基因多態(tài)性可導(dǎo)致血液中ANP濃度異常,而ANP可通過提高環(huán)3’,5’-單磷酸鳥苷 (cGMP)水平并誘導(dǎo)血管舒張、尿鈉排泄和利尿來降低血壓[2],進(jìn)而間接導(dǎo)致了NPPA基因多態(tài)性與人體高血壓疾病產(chǎn)生關(guān)聯(lián)性。國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn),NPPA SNP rs5063可能與血清中的ANP濃度相關(guān),而血清中的ANP在高血壓發(fā)病中起重要作用[3]。有學(xué)者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),中國漢族人群的NPPA 基因 rs5063涉及影響了血清中ANP濃度,因此其基因型與高血壓疾病存在前瞻性存在相關(guān)[4]。相關(guān)學(xué)者通過對14 743名歐洲血統(tǒng)的個體的NPPA-NPPB位點的SNP基因型分析研究,發(fā)現(xiàn)NPPA/NPPB 基因rs5068、rs198358位點與血液ANP濃度存在一定關(guān)系,進(jìn)而其基因型是人們患高血壓個體差異的主要因素之一。

國內(nèi)外學(xué)者對NPPA基因多態(tài)性直接導(dǎo)致人體血壓型疾病也進(jìn)開展了廣泛的研究。有學(xué)者通過對NPPA基因啟動子甲基化的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),中國成人NPPA基因啟動子的DNA甲基化水平的降低,可能是人體高血壓疾病發(fā)生的原因之一[5]。令人意想不到的是,Artur Fedorowski等學(xué)者對38 970名歐洲人進(jìn)行NPPA基于多態(tài)性與血壓相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn),NPPA/NPPB基因多態(tài)性rs198358、rs17367504和rs5068可能會導(dǎo)致血壓降低,甚至?xí)M(jìn)一步導(dǎo)致患低血壓疾病的風(fēng)險。此外,高血壓病的產(chǎn)生原因之一是胰島素作用異常所導(dǎo)致,經(jīng)證實發(fā)現(xiàn),NPPA基因T2238C攜帶者與胰島素抵抗有一定相關(guān)性,進(jìn)而推測NPPA T2238C 有可能是導(dǎo)致高血壓病發(fā)生的原因之一。然而,Rahmutula 等學(xué)者通過對高血壓患者與對照組對比研究實驗發(fā)現(xiàn),NPPA 基因T2238C 多態(tài)性不會導(dǎo)致原發(fā)性血壓性疾病的發(fā)生,明確地說,兩者之間無任何的相關(guān)性聯(lián)系,這與上述學(xué)者給出的相關(guān)結(jié)果存在差異性,因此,具體是否有相關(guān)性需進(jìn)一步的研究證實。

2 NPPA基因多態(tài)性與房顫

心房顫動(Atrial fibrillation,AF,簡稱房顫)是由心房主導(dǎo)折返環(huán)引起許多小折返環(huán)或異位起搏導(dǎo)致的房律紊亂,是導(dǎo)致卒中的主要原因之一,同時房顫也增加了心衰等心血管疾病和猝死的發(fā)病風(fēng)險[6]。諸多學(xué)者對NPPA基因多態(tài)性與房顫疾病的相關(guān)性進(jìn)行了廣泛研究。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)NPPA基因rs5063其遺傳座位的小等位提高了人群發(fā)生房顫疾病的風(fēng)險;國內(nèi)學(xué)者通過對中國人員384名散發(fā)性患者和844名對照組進(jìn)行病例對照關(guān)聯(lián)研究,發(fā)現(xiàn)NPPA基因是孤立性房顫的易感基因,NPPA基因的突變可能增加了中國人群發(fā)生孤立性房顫疾病的風(fēng)險。另有學(xué)者在房顫患者家族中發(fā)現(xiàn)了NPPA基因移碼突變的現(xiàn)象,此突變直接導(dǎo)致了NPPA基因終止密碼子的廢除,終止密碼子廢除后的NPPA基因經(jīng)編碼后產(chǎn)生ANP的C端額外增加了12個氨基酸,有意思的是,其ANP突變體表現(xiàn)出了更高的生物活性,抗蛋白水解能力顯著提高,通過與對照組進(jìn)行比較,突變后患者的血漿ANP濃度顯著升高,目前尚未清晰該NPPA基因移碼突變編碼生成的ANP是如何導(dǎo)致房顫疾病的發(fā)生。此外,學(xué)者大量實驗表明,NPPA編碼ANP的p.Ile138Thr的突變,都很有可能是引發(fā)房顫疾病的重要原因之一[7]。NPPA基因編碼突變型心房鈉尿肽(Mut-ANP)的一個移碼突變(Fs)突變與家族性房顫有關(guān),通過研究發(fā)現(xiàn),過度表達(dá)房顫連鎖NPPA突變的小鼠更容易發(fā)生房顫,這種風(fēng)險部分是通過心臟Na+、Ca2+和K+通道的重塑來介導(dǎo)的,從而為再入性房顫創(chuàng)造了一種電生理底物[8]。有學(xué)者研究表明,NPPA基因雜合子p.(Ser64Arg)突變與心房纖顫有共同的單核苷酸多態(tài)性有關(guān)[9]。

3 NPPA基因多態(tài)性與其他疾病

NPPA基因多態(tài)性與人體多種疾病的產(chǎn)生具有一定相關(guān)性。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),由于NPPA基因TC2238位置T和C替換位置與動脈疾病具有一定相關(guān)性。大量研究表明,與攜帶NPPA基因T2238 基因型的病例相比,攜帶 NPPA基因CC2238 基因型的病例的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著提高,并提出了ANP與中風(fēng)疾病的發(fā)生有直接聯(lián)系,ANP和NPRA異常的相互作用可能促使了卒中發(fā)生,而強(qiáng)等位基因ANP/CC2238基因型與 NPRA 等位基因變異之間的相互作用可提高中風(fēng)風(fēng)險高達(dá)5.5倍;此外,研究發(fā)現(xiàn)NPPA基因多態(tài)性與人體中心性肥胖有一定相關(guān)性,有學(xué)者招募了1 507名中國漢族人群參與者開展相關(guān)研究,實驗證明NPPA SNP rs5063和rs198358與中國漢族人群體重指數(shù)(BMI)存在相關(guān)性,其相關(guān)系數(shù)值與相關(guān)人群是否吸煙有關(guān),具體來說,吸煙可能會改變 NPPA SNP rs5063 和 rs198358 對中心性肥胖的影響[10]。有學(xué)者指出,rs5063、 rs5065多態(tài)性在急性左心衰患者中具有特異性,研究表明,急性左心衰NPPA基因(rs5063、rs5065)的AA、GG基因型患者比率有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。急性左心衰患者的AA基因型的患者比率明顯高于對照組,GG基因型患者比率明顯低于對照組。因此,通過檢查,NPPA基因多態(tài)性在某種程度上決定心功能,成為急性左心衰的獨立危險因素之一[11]。

4 結(jié)語

綜上所述,NPPA基因多態(tài)性與人體多種疾病具有一定的相關(guān)性,如高血壓、房顫、中風(fēng)等疾病;目前,高血壓、房顫等相關(guān)疾病已嚴(yán)重危害人類健康,但對NPPA基因多態(tài)性致病機(jī)制及治療措施尚未十分清晰,持續(xù)開展NPPA基因多態(tài)性的相關(guān)研究任重而道遠(yuǎn)??傊?,本文通過對NPPA基因多態(tài)性與相關(guān)易感疾病研究進(jìn)展簡要綜述,對后續(xù)的相關(guān)研究方向及對相關(guān)疾病的預(yù)測及治療具有一定意義。

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