李艷輝，張 露，羅 霞

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 濟南 250000)

孕產(chǎn)婦死亡率是至2030年全球千年可持續(xù)發(fā)展策略(Sustainable Development Goals，SDGs)的重要指標之一[1]。產(chǎn)后出血(postpartum hemorrhage，PPH)占發(fā)達國家孕產(chǎn)婦死亡率的8%和發(fā)展中國家孕產(chǎn)婦死亡率的20%[2]。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)將產(chǎn)后出血定義更新為不論何種分娩方式，產(chǎn)后24小時內(nèi)累計出血量≥1 000mL或出血并伴有血容量不足的癥狀、體征[3]。產(chǎn)后出血的評估方法對高危人群的嚴重失血僅具有中等預(yù)測價值，且易錯誤評估為低等風(fēng)險[4]。子宮收縮乏力、軟產(chǎn)道裂傷、胎盤因素及凝血功能障礙為引起產(chǎn)后出血的四大原因，它們之間關(guān)系互為因果也可共同存在[5]。產(chǎn)后出血的危險因素較多，例如既往病史中有貧血、III級妊娠并發(fā)癥、巨大兒、羊水過多、多胎妊娠、初產(chǎn)婦、高產(chǎn)次、產(chǎn)程延長、早產(chǎn)、兇險性前置胎盤、胎盤早剝等[6-7]。盡管現(xiàn)在育齡婦女存在基本營養(yǎng)素和微量元素缺乏的現(xiàn)象有所下降，但對孕產(chǎn)婦常規(guī)的定期檢查并合理補充營養(yǎng)元素的認知仍未普及。腸道的微生態(tài)失調(diào)與代謝紊亂、免疫系統(tǒng)功能障礙有關(guān)，甚至可進展為宿主的高血壓、貧血、糖尿病和肥胖等疾病[8]。本研究總結(jié)比較產(chǎn)后出血高危人群[妊娠期高血壓、貧血、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、超重和肥胖]的營養(yǎng)元素攝入及產(chǎn)后出血情況，嘗試探索孕期合理化、個性化營養(yǎng)元素攝入方案調(diào)整腸道菌群分布及生理病理作用機制，減少孕婦產(chǎn)后出血，降低產(chǎn)后出血的發(fā)生率及死亡率。

1 妊娠高血壓致腸道-胎盤軸受損孕婦的營養(yǎng)管理

美國婦產(chǎn)科學(xué)會指南定義妊娠期高血壓為收縮壓>140mmHg和舒張壓>90mmHg[9]。世界衛(wèi)生組織研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓是孕產(chǎn)婦產(chǎn)后出血、胎兒和新生兒死亡及發(fā)病的主要原因之一。孕期腸道-胎盤軸被破壞時，可能導(dǎo)致妊娠期高血壓的發(fā)生。Lisonkova等[10]分析4 188名妊娠期高血壓婦女發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)(產(chǎn)后出血)、胎盤早剝、剖宮產(chǎn)率及新生兒早產(chǎn)率增加。21項隨機對照臨床試驗表明服用鈣補充劑的孕期婦女患高血壓的人數(shù)較少(RR值為0.65，95%CI為0.53～0.81，12項試驗，15 470名婦女)[11]。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)建議鈣攝入量低的人群從懷孕20周開始補充鈣，每天劑量為1.5～2.0g，補充鈣劑后孕產(chǎn)婦死亡或嚴重發(fā)病率的風(fēng)險降低了20%[12]。鋅補充劑可改善腸道屏障功能，遺憾的是，初步探索實施21項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)孕期補鋅在妊娠高血壓(7項隨機對照試驗的2 975名婦女，RR值為0.83，95%CI為0.64～1.08)及產(chǎn)后出血(3項隨機對照試驗的781名婦女，RR值為1.33，95%CI為0.78～2.26)方面未見明顯差異[13]。它們研究對象的選取不同可能造成結(jié)果的偏差，僅涉及缺鋅或可能缺鋅的女性(例如來自發(fā)展中國家或來自發(fā)達國家的低社會經(jīng)濟群體)。WHO推薦孕婦鋅每天攝取劑量為15mg。挪威關(guān)于孕期補充益生菌的研究表明，益生菌補充劑和針對腸道菌群的特殊飲食可能對改善或阻斷妊娠期高血壓的發(fā)生發(fā)展具有治療作用[14]。

2 貧血致腸道菌群失調(diào)孕婦的營養(yǎng)管理

鐵元素和葉酸缺乏導(dǎo)致的嚴重貧血會增加產(chǎn)后出血的發(fā)生率和孕產(chǎn)婦因心力衰竭而死亡的風(fēng)險。使用16S rRNA基因測序證明妊娠期貧血患者可能存在腸道菌群失調(diào)。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致炎性環(huán)境和腸道屏障完整性受損密切相關(guān)[15]。一項關(guān)于妊娠期維生素A和類胡蘿卜素的系統(tǒng)評價薈萃分析(3項研究，共1 587名孕產(chǎn)婦)發(fā)現(xiàn)妊娠期間補充維生素A可改善血紅蛋白水平并將妊娠期間貧血風(fēng)險降低19%(<11.0g/dL)，RR值為0.81，95%CI為0.69～0.94[16]。研究表明膳食補充β-胡蘿卜素有助于糞桿菌屬、丁酸鹽、短鏈脂肪酸的增加和碳水化合物的代謝，有助于調(diào)節(jié)腸道菌群抑制炎性細胞因子的產(chǎn)生，減少產(chǎn)后出血[17]。WHO推薦孕期維生素A安全攝入量為2 664IU。尼泊爾一項納入3 937名孕婦的隨機、對照、雙盲微量營養(yǎng)素添加劑組合試驗發(fā)現(xiàn)，在接受葉酸-鐵劑治療的研究組中，產(chǎn)后出血的風(fēng)險降低了約40%(RR值為0.59，95%CI為0.35～0.98)[18]。WHO推薦孕婦每日鐵攝取量為30～60mg。孟加拉國一項基于人群的隨機試驗(干預(yù)組594名孕婦，對照組506名孕婦)表明干預(yù)組(鐵/葉酸和鈣補充劑)的產(chǎn)后并發(fā)癥顯著低于對照組，且干預(yù)組女性產(chǎn)后出血較低，在調(diào)整多種混雜因素(包括胎盤滯留)后顯著降低(調(diào)整OR值為0.37，95%CI為0.15～0.92)[19]。

3 妊娠期糖尿病致基因甲基化減少孕婦的營養(yǎng)管理

妊娠期糖尿病是一種常見妊娠期間出現(xiàn)或首次發(fā)現(xiàn)葡萄糖耐受不良的妊娠并發(fā)癥。GDM會增加妊娠期高血壓疾病和胎兒過度生長相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率[20]，如巨大兒母親異常出血的風(fēng)險增加[21-22]。Vitacolonna等[23]研究發(fā)現(xiàn)益生菌組妊娠期糖尿病孕婦的表觀遺傳學(xué)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1和甲硫氨酸亞砜還原酶A(methionine sulfoxide reductase A，MSRA)甲基化減少，降低葡萄糖代謝受損風(fēng)險。一項納入398名中國孕婦妊娠早期血漿?；撬崴脚c妊娠晚期糖尿病風(fēng)險的關(guān)系研究表明，血漿中較高的?；撬崴绞钱a(chǎn)婦發(fā)生GDM的獨立保護因素[24]。一項納入3 725名孕婦的22項臨床試驗表明懷孕期間單獨補充維生素D可能會降低妊娠期高血壓(4項試驗納入499名女性，RR值為0.48，95%CI為0.30～0.79)、妊娠期糖尿病(4項試驗納入446名女性，RR值為0.51，95%CI為0.27～0.97)、嚴重產(chǎn)后出血(1項試驗納入1 134名女性，RR值為0.68，95%CI為0.51～0.91)的發(fā)生風(fēng)險[25]。WHO推薦孕婦維生素D每日攝入劑量為200IU(5ug)。益生菌已被證明可調(diào)節(jié)腸道菌群預(yù)防GDM，為母嬰帶來長期健康益處[26]。

4 超重及肥胖致表觀遺傳學(xué)改變孕婦的營養(yǎng)管理

肥胖、超重的孕產(chǎn)婦更易發(fā)生一系列母嬰并發(fā)癥，如妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)后出血等。據(jù)估計，與正常體質(zhì)量指數(shù)孕產(chǎn)婦相比，超重孕產(chǎn)婦產(chǎn)前、產(chǎn)后護理成本增加23%，而肥胖女性增加37%[27]。現(xiàn)已證明調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)是降低孕產(chǎn)婦并發(fā)癥和改善胎兒結(jié)局的有效策略。英國學(xué)者Bhattacharya等[28]納入24 241名女性的回顧性隊列研究顯示，肥胖女性發(fā)生妊娠期高血壓風(fēng)險更高(OR值為7.2，95%CI為4.7～11.2)，出現(xiàn)產(chǎn)后出血的風(fēng)險更大(OR值為1.5，95%CI為1.3～1.7)。挪威一項納入7 189名初產(chǎn)婦的隊列研究發(fā)現(xiàn)肥胖等級II/III的女性產(chǎn)后出血風(fēng)險增加(調(diào)整OR值為2.2，95%CI為1.3～3.8)[29]。澳大利亞一項前瞻性共納入217名肥胖孕婦的營養(yǎng)干預(yù)研究，研究者根據(jù)妊娠期營養(yǎng)參考值為飲食干預(yù)組提供了個性化的營養(yǎng)目標(例如鐵、葉酸、維生素D的補充等)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)飲食干預(yù)組中66.3%女性發(fā)生產(chǎn)后大出血，在平行對照組中則為71.2%(P=0.533)[30]。這提示需要樣本量更大的隨機對照多中心試驗，且臨床資料基線特征具有可比性，以觀察飲食改善對GDM發(fā)病率及其他孕產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的影響。V?h?miko等[31]開展試驗評估了整個孕期補充益生菌情況，腸道菌群改變導(dǎo)致37個基因啟動子的DNA甲基化水平顯著降低，證實了益生菌干預(yù)使胰島素信號通路某些成分(胰島素樣生長因子I和II)的表觀遺傳調(diào)控得到改變。

5 孕婦合理營養(yǎng)調(diào)整腸道菌群減少產(chǎn)后出血

營養(yǎng)不良的三大表現(xiàn)為營養(yǎng)不足、超重/肥胖和微量營養(yǎng)素缺乏。缺鐵引起的貧血是全球最普遍的微量營養(yǎng)素缺乏癥之一。2013年產(chǎn)前缺鐵性貧血的全球患病率為19.2%[32]。孕期有機物及微量營養(yǎng)素攝入量不充分及過多時，易造成孕產(chǎn)婦并發(fā)癥(妊娠期高血壓、糖尿病、肥胖等)及胎兒并發(fā)癥(早產(chǎn)、巨大兒、羊水過多等)，在分娩及產(chǎn)后子宮收縮乏力、軟產(chǎn)道裂傷(產(chǎn)程延長)、胎盤植入及殘留、凝血功能障礙等易造成產(chǎn)后出血[33-34]。胃腸道是人體最大的免疫界面，妊娠期高血壓炎癥因子與氧化應(yīng)激水平增加，食物可能通過腸道抗炎機制影響妊娠期高血壓疾病。嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌和鼠李糖乳桿菌的益生菌菌株在人體黏膜免疫中誘導(dǎo)差異基因的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)和途徑，這表明益生菌可能專門“靶向”并改變?nèi)焉锲诟哐獕杭膊〉难装Y類型[14]。腸道菌群促進人體器官造血，腸道菌群的變化可能會影響循環(huán)中短鏈脂肪酸水平，進一步影響骨髓造血和感染進程。β-胡蘿卜素發(fā)揮的抗炎作用獨立于其抗氧化能力[15]。DNA甲基化模式與腸道菌群譜之間存在很強的相關(guān)性，表觀遺傳途徑發(fā)生的腸道菌群失調(diào)可能導(dǎo)致代謝并發(fā)癥，從而增加肥胖、糖尿病和炎癥性疾病的發(fā)生率[31]。

未來，關(guān)于腸道菌群的特殊飲食和益生菌補充劑可能對改善或阻斷產(chǎn)后出血的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，值得深入探索。針對腸道菌群健康的治療策略可以保護胎盤功能并降低人類妊娠綜合征的風(fēng)險。腸道菌群主要受飲食攝入的影響，妊娠期疾病臨床特征和腸道菌群特征之間的相關(guān)性為未來的菌群靶向預(yù)防產(chǎn)后出血提供了潛在證據(jù)。需更多相關(guān)孕期營養(yǎng)研究指導(dǎo)適量的能量(以有機物形式)和多種微量元素(如維生素和礦物質(zhì))的攝入量以滿足母嬰需求，合理調(diào)整腸道菌群促進母嬰健康，有效預(yù)防產(chǎn)后出血的發(fā)生[12,35]。