張 劍 綜述，鄧卓凡，龔建平△ 審校

(1.重慶市璧山區(qū)婦幼保健院外科，重慶 402760；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶 400010)

膽囊癌是一種罕見的惡性腫瘤。膽囊癌發(fā)病率在胃腸道癌癥的中排名第六，但其是最常見的膽道惡性腫瘤，占膽道癌發(fā)病的80%～95%，膽囊癌具有高度惡性、預后極差等特點，平均總生存期為6個月，5年生存率為5%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)全球癌癥2018數(shù)據(jù)庫估計，全球每年新發(fā)22萬例膽囊癌，因其死亡人數(shù)占所有癌癥死亡的1.7%[1]。膽囊癌的全球負擔在不斷增加，而我國是膽囊癌負擔最高的國家之一[2]。膽囊癌起病隱匿，缺乏有效的篩查措施和特異性癥狀，與膽道良性疾病有關(guān)的右上腹疼痛可能是首發(fā)，也是唯一的癥狀，只有較小比例的患者可能會因局部疾病進展和膽道流出道梗阻而繼發(fā)梗阻性黃疸，最終導致多數(shù)患者得不到及時的診斷和治療。膽囊的解剖結(jié)構(gòu)特點易導致膽囊癌早期侵犯相鄰器官和淋巴結(jié)，從而導致患者喪失手術(shù)機會和預后極差，有相當部分的患者在初診時疾病已進展至晚期。膽囊癌尚缺乏足夠的預防和治療選擇，部分原因是目前對膽囊癌的病因及相關(guān)危險因素的研究還不夠深入，關(guān)于膽囊癌的流行病學研究很少，大多數(shù)已發(fā)表的研究集中于膽囊癌的外科治療及其相關(guān)的存活率。因此，進一步探究膽囊癌發(fā)生的危險因素對其早診、早治和改善預后具有重要的臨床意義，同時可減輕膽囊癌對患者及社會造成的負擔。本研究系統(tǒng)分析了臨床上膽囊癌發(fā)生的危險因素，為膽囊癌的防控提供了科學依據(jù)。

1 膽囊疾病

1.1膽囊結(jié)石 膽囊結(jié)石是臨床常見的膽囊良性病變，全球成年人膽囊結(jié)石總患病率已達10%～20%。既往的研究已證實，膽囊結(jié)石是膽囊癌最重要的危險因素之一，膽囊結(jié)石與膽囊癌的發(fā)病密切相關(guān)。CARIATI等[3]進行的納入75例膽囊癌患者的多中心研究中發(fā)現(xiàn)96%的膽囊癌患者同時伴有膽囊結(jié)石。國內(nèi)的一項研究[4]將膽囊結(jié)石最大直徑按小于10 mm,10～<30 mm、≥30 mm分組后組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其相對危險度呈現(xiàn)遞增趨勢，大于30 mm組風險最高(OR=17.00)，表明隨著膽囊結(jié)石直徑的增大患膽囊癌的風險也在增加。膽囊結(jié)石的病程也是膽囊癌發(fā)生的獨立危險因素，且病程越長患膽囊癌的危險性越大。JAIN等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，膽囊結(jié)石患者膽囊標本中出現(xiàn)了高頻率的癌前病變和多種抑癌基因雜合性丟失(LOH)的累積，表明長期膽囊結(jié)石與膽囊癌之間存在因果關(guān)系。就總體而言，膽囊結(jié)石是膽囊癌的重要危險因素，且其越大，病程越長，患膽囊癌的風險也就越大。據(jù)估計，膽囊結(jié)石的生長速度為每年2 mm，這表明至少需要15年才能達到3 cm的大小。結(jié)石的大小可能標志著膽囊結(jié)石及膽囊內(nèi)慢性炎癥的病程長短，并最終與膽囊癌的發(fā)生有關(guān)。對膽囊結(jié)石與膽囊癌關(guān)系的研究將有助于在高?；颊?如直徑大于3 cm或病程大于15年)中找到通過預防性膽囊切除術(shù)實現(xiàn)膽囊癌二級預防的最佳方法[6]。

1.2膽囊息肉 膽囊息肉是指超聲檢查提示的膽囊壁凸向腔內(nèi)的隆起，不移動，后方不伴有聲影，根據(jù)形態(tài)分為無蒂或有蒂。據(jù)估計，膽囊息肉在全球人口中的患病率約為5%，其中5%的膽囊息肉是惡性或者具有惡性潛能的[7]。2017年歐洲多學會聯(lián)合指南[7]指出，膽囊癌的重要危險因素包括膽囊息肉直徑大于10 mm、無蒂息肉和隨訪期間膽囊息肉增長大于或等于2 mm，但其證據(jù)大多為回顧性研究所得出的結(jié)論，證據(jù)質(zhì)量水平十分有限。最近一項為期20年的隊列研究發(fā)現(xiàn)，膽囊息肉大小的增長似乎與未來是否發(fā)生膽囊癌無關(guān)，研究者在507例診斷時息肉較小但增長到10 mm或更大的患者中進行了為期1年的隨訪，無一例隨后被診斷為膽囊癌[8]。FUJIWARA等[9]報道膽囊息肉病灶直徑分別為大于或等于10 mm，≥15 mm和大于或等于20 mm的膽囊癌陽性預測值分別為16.4%、55.9%和94.1%，惡性病變中無蒂息肉的發(fā)生率明顯高于良性病變(60.0%vs.3.4%，P<0.000 01)。LEE等[10]的回顧性研究指出12 mm的大小可能是預測息肉良惡性的理想截斷點。10 mm的大小標準可能是臨床上決定手術(shù)的最重要的因素，但這種截斷顯然會放過大量低于這一閾值的真性息肉，膽囊切除術(shù)也將不必要地為假性息肉大于10 mm者實施。最新的報道指出，膽囊息肉大小的增長似乎與膽囊癌無關(guān)，在后續(xù)監(jiān)測中膽囊息肉增長大于或等于2 mm或大小達到10 mm是否都應行膽囊切除術(shù)尚存爭議，這就提供了膽囊息肉監(jiān)測策略中的新思路[8]。未來需要進行更大規(guī)模的回顧性和前瞻性研究，進一步研究膽囊息肉大小和增長與膽囊癌之間的相關(guān)性，選擇最佳的膽囊息肉管理策略，以獲得最大的社會和經(jīng)濟效益。

1.3膽囊腺肌癥(GA) GA是膽囊壁黏膜通過上皮增生或肥大進入或穿透壁肌層形成Rokitansky-Aschoff竇(RAS)的增生性疾病。GA一般分為節(jié)段型、基底型和彌漫型，其中節(jié)段型占比大于60%。傳統(tǒng)上認為GA并不具有惡性潛能，關(guān)于其與早期膽囊癌的關(guān)系至今仍不清楚。最近有觀點認為并不是所有GA都是良性的[11]。MORIKAWA等[12]納入93例患者的研究發(fā)現(xiàn)基底型和節(jié)段型GA都可能是發(fā)生膽囊癌的危險因素。PANG等[13]認為GA是一種良性的上皮細胞增殖，但繼發(fā)于GA的結(jié)石和膽囊炎可能導致癌癥。目前，對GA是否為膽囊癌的危險因素尚有爭論。事實上，盡管定期隨訪，但仍有相當部分的GA合并膽囊癌患者被發(fā)現(xiàn)時已處于膽囊癌晚期。對于GA是否需要行預防性膽囊切除術(shù)也尚無定論，無癥狀的GA可以隨訪觀察，而當其合并有其他膽囊癌危險因素時應進行手術(shù)是沒有爭議的。

1.4慢性膽囊炎、瓷膽 慢性膽囊炎是膽囊癌的高危因素[14]，慢性炎癥會導致鈣異常沉積在膽囊壁上造成膽囊壁鈣化，習慣上也叫作瓷性膽囊，簡稱瓷膽。依據(jù)膽囊壁間鈣化的分布，可將其分為選擇性黏膜亞型和完全壁內(nèi)亞型。如何處理瓷膽在幾十年間一直存在爭議。瓷膽在傳統(tǒng)上被認為與膽囊癌的發(fā)生有密切的聯(lián)系，要求行預防性膽囊切除術(shù)。但新的證據(jù)表明二者之間的相關(guān)性可能要小得多。CHEN等[15]的研究表明，瓷膽與膽囊癌發(fā)生的風險增加無關(guān)，但與膽囊切除術(shù)后并發(fā)癥的高風險有關(guān)，故對于無癥狀的瓷膽患者不宜行膽囊切除術(shù)。DESJARDINS等[16]的研究發(fā)現(xiàn)對每例瓷膽患者進行預防性膽囊切除術(shù)似乎并不合理，短期觀察對于大多數(shù)瓷膽患者來說是合理的，但在出現(xiàn)與膽囊相關(guān)癥狀或臨床懷疑為膽囊惡性腫瘤時手術(shù)是非常必要的。盡管缺乏循證的指南，許多臨床醫(yī)生仍將瓷膽視為膽囊切除的指征，上述研究顯示了瓷膽與膽囊癌之間的聯(lián)系并沒有傳統(tǒng)預期的那么高，對所有瓷膽患者進行切除可能并不合理，大多數(shù)患者可以選擇定期監(jiān)測膽囊壁的動態(tài)變化。未來需要更多的研究來評估二者的相關(guān)性，依據(jù)高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)對瓷膽的管理及治療做出決策。

2 膽管疾病

2.1原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC) PSC是一種罕見的慢性膽汁淤積性肝病，其特征是肝內(nèi)外膽管狹窄并伴有膽管纖維化，近年來，其發(fā)病率呈上升趨勢。PSC患者患各種腹部惡性腫瘤的風險顯著增加，腫瘤占PSC患者總死亡原因的40%～50%[17]，PSC是膽囊癌的重要危險因素。RABIEE等[18]報道PSC患者發(fā)生膽囊癌的風險是健康人的10倍，認為PSC患者應定期復查腹部彩色多普勒超聲，如果發(fā)現(xiàn)大于8 mm的膽囊息肉應行膽囊切除術(shù)。來自克利夫蘭診所的研究報道PSC患者中膽囊癌的患病率為3.5%[19]。PSC患者膽囊息肉惡變的可能性較大，即使息肉小于10 mm也可能惡變，建議對任何大小的膽囊息肉立即行膽囊切除術(shù)，但對于PSC中的膽囊團塊樣病變或息肉中是否存在惡性腫瘤的預測因素還未深入研究。近期研究顯示，患有膽囊息肉的PSC患者在沒有其他高危影像學特征或臨床問題的情況下在切除膽囊之前也可以進行短期的超聲監(jiān)測[20]。癌癥是PSC患者死亡的主要原因，PSC與膽囊癌的發(fā)生也存在密切的相關(guān)性，應加強對于PSC患者膽囊情況的監(jiān)測，如果發(fā)現(xiàn)合并膽囊息肉或其他膽囊癌危險因素時盡早預防性切除膽囊。

2.2胰膽管合流異常(PBM) PBM是一種先天性畸形，主胰管和膽總管在十二指腸壁外高位匯合，Oddi括約肌的控制功能受到影響，導致胰液和膽汁的雙向反流，最終導致胰腺和膽道的各種病理狀態(tài)。PBM被認為是膽囊癌發(fā)生的危險因素，當磁共振胰膽管成像(MRCP)或經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影(ERCP)或超聲內(nèi)鏡(EUS)顯示具有異常長的胰管膽道合流的共同通道或合流的形態(tài)異常時可診斷PBM。HYVARINEN等[21]報道,估計膽囊癌患者中PBM的患病率為17%。FUJIMOTO等[22]的研究觀察到PBM患者中膽囊癌發(fā)生率為58%(7/12)，PBM患者膽汁淀粉酶水平升高并伴有接近正常上限的血清淀粉酶水平可能與膽囊癌發(fā)生有關(guān)。目前，有研究表明，活化的蛋白水解酶和其他細胞毒性物質(zhì)會不斷損傷PBM患者的膽道上皮，由此產(chǎn)生的慢性炎癥導致膽道黏膜上皮損傷和愈合的反復循環(huán)，這會導致上皮細胞中癌基因和(或)抑癌基因的突變，從而導致膽道癌的發(fā)生[23-24]。鑒于PBM與膽道癌(主要為膽囊癌)的高度相關(guān)性，建議在PBM的診斷之后應盡早行預防性手術(shù)切除可能病變的膽囊及膽管，其手術(shù)方式尚需更多循證醫(yī)學證據(jù)研究。

3 其他因素

3.1特殊細菌感染 一些特殊類型的細菌感染也是膽囊癌發(fā)生的危險因素，據(jù)報道的有沙門氏菌和幽門螺旋桿菌感染等。既往已有研究表明慢性傷寒沙門氏菌攜帶者病死于膽囊癌的風險比健康人要高得多。KOSHIOL等[25]的病例對照研究發(fā)現(xiàn)傷寒沙門氏菌攜帶者患膽囊癌的風險增加12倍；同時他們納入1 000多個膽囊癌病例的meta分析的結(jié)果表明，傷寒沙門氏菌Vi抗體血清學陽性的人發(fā)生膽囊癌的總相對危險度為5.0，傷寒沙門氏菌Vi抗體滴度與膽囊癌發(fā)生之間呈正相關(guān)。傷寒沙門氏菌產(chǎn)生的生物膜和傷寒毒素導致的膽囊慢性定植感染和損傷可能是膽囊癌發(fā)生的關(guān)鍵因素[26]。MURPHY等[27]發(fā)現(xiàn)，在超過75%的膽囊癌患者的膽汁和膽囊中都存在幽門螺旋桿菌。HASSAN等[28]報道幽門螺旋桿菌感染的膽囊與未感染膽囊的組織學表現(xiàn)相比，在黏膜增生、化生和淋巴細胞浸潤方面差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.028、0.049和0.022)。幽門螺旋桿菌感染會加重膽囊黏膜的病變，會導致患膽囊癌的風險增加。上述細菌的感染也是膽囊癌發(fā)生的危險因素，可能與細菌導致的慢性炎癥狀態(tài)和細菌產(chǎn)生的物質(zhì)對膽囊造成的損傷有關(guān)，其具體機制還有待進一步探索。在膽囊癌高危人群血清或膽汁中尋找這2種特殊細菌感染的證據(jù)可能會有助于臨床決策。

3.2黃曲霉素暴露 黃曲霉素是由曲霉真菌產(chǎn)生的真菌毒素,黃曲霉素暴露主要與人類進食受黃曲霉素污染的食物有關(guān)。黃曲霉素為Ⅰ類致癌物，黃曲霉素與肝癌之間呈正相關(guān)，特別是在肝細胞癌的發(fā)生、發(fā)展過程中與慢性乙型肝炎病毒感染發(fā)揮協(xié)同作用。智利的一項研究表明，在膽囊癌患者外周血中更有可能檢測到黃曲霉素與白蛋白形成的加合物，OR=9.4(與膽囊結(jié)石對照組比較)；OR=13.2(與社區(qū)對照組比較)，黃曲霉素暴露與膽囊癌之間統(tǒng)計有顯著差異[29]。在此研究基礎(chǔ)之上，最近在中國上海進行的更大規(guī)模的研究[30]同樣表明，黃曲霉素暴露與膽囊癌之間有顯著相關(guān)性，表明黃曲霉毒素很可能是膽囊癌的一個重要危險因素。已有研究探討了黃曲霉素暴露與膽囊癌之間的聯(lián)系，未來還有待更多研究來闡明二者之間的相關(guān)性及其中可能的機制。

綜上所述，膽囊癌的發(fā)生與多種危險因素有關(guān)，應加強對相關(guān)膽道疾病的干預、隨訪和監(jiān)測，準確評估膽囊發(fā)生惡變的可能性，在有可能惡變的情況下應積極行預防性膽囊切除術(shù)。本文尚未納入膽囊癌分子生物學和人口統(tǒng)計學層面的危險因素，如生物標志物、基因型等，未來會有重要的臨床應用價值。膽囊癌已確定的危險因素非常之少，后續(xù)還需要更多的大樣本、多中心、前瞻性的研究對尚存爭議的危險因素進行深入探討，并據(jù)此建立有效的膽囊癌風險評估模型以進一步優(yōu)化對其高危人群的管理，加強對膽囊癌危險因素的早期識別和干預及對高危人群的密切隨訪，為這種疾病的預防和早診、早治提供機會，并最終在一定程度上減輕膽囊癌的負擔。