張津瑋,黃孫樺,秦建民

張津瑋,黃孫樺,秦建民,海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院普外科 上海市201805

核心提要: 依據(jù)患者年齡、原發(fā)結(jié)直腸腫瘤部位和分化程度、Ras和Braf基因狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移腫瘤大小、數(shù)目和分布等因素,制定個(gè)體化的安全、高效、快速轉(zhuǎn)化治療方案,使初始不可手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移腫瘤獲得手術(shù)切除,提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存期.制定個(gè)體化的預(yù)防措施,降低術(shù)后不利因素的影響,改善結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后.

摘要結(jié)直腸癌是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,由于結(jié)直腸自身解剖特點(diǎn),結(jié)直腸癌極易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,15%-25%結(jié)直腸癌在確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移,15%-25%在結(jié)直腸腫瘤根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,80%-90%肝轉(zhuǎn)移腫瘤初始無(wú)法進(jìn)行根治術(shù),5年生存率低于5%,肝轉(zhuǎn)移成為結(jié)直腸癌患者主要致死原因.近年來(lái)隨著高效化療和分子靶向藥物在臨床應(yīng)用,以及外科技術(shù)的飛躍發(fā)展,依據(jù)患者年齡、原發(fā)結(jié)直腸腫瘤部位和分化程度、Ras和Braf基因狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移腫瘤大小、數(shù)目和分布等因素,制定個(gè)體化的安全、高效、快速轉(zhuǎn)化治療方案,通過(guò)縮小肝轉(zhuǎn)移腫瘤體積、增加剩余肝臟體積等轉(zhuǎn)化治療,使初始不可手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移腫瘤獲得手術(shù)切除或患者達(dá)到無(wú)證據(jù)疾病狀態(tài),5年生存率可達(dá)30%-57%,極大提高了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存期.針對(duì)影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后不利的預(yù)后因素,制定個(gè)體化的預(yù)防措施,降低不利因素的影響,改善結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后.本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)較為系統(tǒng)地論述初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療的臨床策略與手術(shù)治療,為初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床治療與方案的選擇提供理論參考.

0 引言

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)全球發(fā)病率第3位、死亡率第2位[1],由于結(jié)直腸自身解剖特點(diǎn),CRC極易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,15%-25% CRC在確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移,15%-25%在CRC根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,80%-90%肝轉(zhuǎn)移腫瘤由于肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目多、體積大、累及多個(gè)肝段、廣泛肝外轉(zhuǎn)移初始無(wú)法進(jìn)行根治術(shù),5年生存率低于5%,60%-71%死于肝轉(zhuǎn)移,成為CRC患者的主要致死原因,僅10%-20%結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metas-tases,CRLM)患者確診時(shí)接受肝轉(zhuǎn)移灶根治性切除,通過(guò)轉(zhuǎn)化治療可使10%-30%初始不可切除CRLM患者轉(zhuǎn)化為可切除[2,3].經(jīng)過(guò)全身化療后22.5%-51.9% CRLM患者符合肝臟腫瘤局部治療條件,達(dá)到無(wú)疾病狀態(tài)(no evidence of disease,NED)[4,5].與單純?nèi)砘熛啾?化療聯(lián)合肝腫瘤局部治療5年生存率由9%提高到32%[6].因此對(duì)于初始不可切除的CRLM患者,轉(zhuǎn)化治療后再進(jìn)行肝臟腫瘤局部治療顯著改善患者預(yù)后,CRLM不同于原發(fā)性肝癌,有其自身的臨床特點(diǎn),且隨著化療、分子靶向藥物發(fā)展和外科技術(shù)進(jìn)步,肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目、大小及切緣已不再是判定能否肝切除的絕對(duì)因素,肝切除標(biāo)準(zhǔn)已擴(kuò)大到肝容量或肝功能儲(chǔ)備適當(dāng)?shù)腃RLM患者,本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)探討CRLM轉(zhuǎn)化治療的臨床策略與手術(shù)治療.

1 臨床特點(diǎn)

我國(guó)CRC男性多見(jiàn),男性CRC發(fā)病率在全身惡性腫瘤中第五位,女性第四位,男性和女性CRC死亡率均位于第五位,直腸癌較結(jié)腸癌多見(jiàn),右半結(jié)腸癌比例呈上升趨勢(shì)[7,8].僅20% CRLM適合手術(shù)切除,外科切除術(shù)后5年生存率為14%-40%[9-11].可切除CRLM患者中位總生存(overall survival,OS)為50 mo,1、3和5年OS分別為91%、63%和45%,不可切除CRLM患者中位OS為12 mo,1、3和5年OS分別為51%、8%和3%[12].右側(cè)結(jié)腸癌患者中低分化腺癌或粘液癌、遠(yuǎn)端淋巴結(jié)累及、組織學(xué)靜脈侵犯的比例明顯高于左側(cè)結(jié)腸癌患者,右側(cè)結(jié)腸癌CRLM轉(zhuǎn)化率低于左側(cè)結(jié)腸癌,與左側(cè)結(jié)腸癌相比,右側(cè)結(jié)腸癌CRLM肝切除術(shù)后肝復(fù)發(fā)的傾向更強(qiáng)[13,14].左側(cè)原發(fā)結(jié)腸癌CRLM轉(zhuǎn)化R0/R1肝切除率顯著高于右側(cè)原發(fā)結(jié)腸癌 (75.0%vs30.0%,P＜0.05),原發(fā)結(jié)腸腫瘤部位影響CRLM轉(zhuǎn)化肝切除[15].低分化原發(fā)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是高分化、中分化患者的2.86倍,肝轉(zhuǎn)移癌類型為H2、H3的CRLM患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是肝轉(zhuǎn)移癌類型為Hl者的1.86倍、2.14倍[16].未接受治療的CRLM患者中位OS僅為6.9 mo,不可切除的CRLM患者5年生存率＜5%,如果肝轉(zhuǎn)移腫瘤完全切除或患者達(dá)到NED狀態(tài),中位OS為35 mo,5年生存率可達(dá)30%-57%[17,18].因此通過(guò)化療、局部治療等措施使初始不可切除CRLM轉(zhuǎn)化為可切除治療是提高CRLM患者長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵.

2 轉(zhuǎn)化治療

由于大多數(shù)CRLM發(fā)現(xiàn)時(shí)病期較晚,存在[2]: (1)不可能對(duì)所有肝轉(zhuǎn)移腫瘤完整切除;(2)切除后估計(jì)殘肝體積＜30%;(3)腫瘤浸潤(rùn)全部肝靜脈、雙側(cè)肝動(dòng)脈或雙側(cè)門靜脈分支.這些因素導(dǎo)致無(wú)法手術(shù)根治性切除,需要通過(guò)化療聯(lián)合分子靶向藥物、肝動(dòng)脈灌注介入治療、局部消融、門靜脈栓塞/結(jié)扎、分期肝切除等措施進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療,使初始不可切除但具有潛在可切除性的CRLM患者獲得手術(shù)切除,通過(guò)轉(zhuǎn)化治療可使10%-30%初始不可切除CRLM患者轉(zhuǎn)化為可切除.CRLM轉(zhuǎn)化治療目的是通過(guò)轉(zhuǎn)化治療使CRLM患者獲得最佳反應(yīng)率,提高可切除率和患者總生存率,治療方案的有效率與轉(zhuǎn)移腫瘤的切除率呈正相關(guān),有效率越高,切除率就越高[19].轉(zhuǎn)化治療應(yīng)選擇有效性強(qiáng)、達(dá)到可切除速度快、安全性高、不良反應(yīng)可耐受和患者生存獲益大的方案.因此轉(zhuǎn)化治療方案應(yīng)遵循個(gè)體化原則,依據(jù)患者年齡、腫瘤分期、免疫狀況、基因檢測(cè)結(jié)果,以及患者經(jīng)濟(jì)情況等綜合考慮,選擇高效率和安全性高的治療方案,將初始不可切除的CRLM轉(zhuǎn)化為可切除,是轉(zhuǎn)化治療的終極目標(biāo).

2.1 影響轉(zhuǎn)化治療因素 肝臟脂肪變性(hepatic steatosis,HS)改變了肝臟微環(huán)境成分,降低肝實(shí)質(zhì)血管生成活性,減少腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞數(shù)量,為轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的生存和增殖提供一個(gè)不適宜的環(huán)境[20,21].與非HS患者相比,存在HS的CRLM患者接受轉(zhuǎn)化治療客觀反應(yīng)率 (36.3%vs23.8%)和肝切除術(shù)率高(30.2%vs18.5%),中位無(wú)進(jìn)展生存期(8.9 movs5.9 mo)和3年OS(59%vs41%)均優(yōu)于非HS患者,HS可作為CRLM患者轉(zhuǎn)化效率的有效預(yù)測(cè)因素[22].在初始不可切除的CRLM轉(zhuǎn)化治療中,低腫瘤負(fù)荷評(píng)分(tumor burden score,TBS)的轉(zhuǎn)化率是高TBS的3倍(57.3%vs19.0%,P＜0.001),高TBS、一線治療反應(yīng)差(stable disease,SD、progressive disease,PD)、缺乏分子靶向藥物治療是轉(zhuǎn)化治療失敗的3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23].肝轉(zhuǎn)移腫瘤≥10的CRLM患者轉(zhuǎn)化率低于＜10腫瘤(43.4%vs57.3%,P＜0.01),臨床N分期為1-2期、≥8個(gè)一線化療療程、RECIST評(píng)估為疾病穩(wěn)定(SD)或疾病進(jìn)展(PD)是預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化治療失敗的獨(dú)立因素[24].原發(fā)左側(cè)結(jié)腸腫瘤、無(wú)肝外轉(zhuǎn)移、H1或H2級(jí)、分子靶向藥物治療與轉(zhuǎn)化肝切除率密切相關(guān)(P＜0.01),具有這些特征是初始不可切除CRLM患者轉(zhuǎn)化治療的候選者[25].肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)量是影響轉(zhuǎn)化療效的主要危險(xiǎn)因素,肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)量、最大直徑、血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平、K-Ras/N-Ras、BRAF V600E突變狀態(tài)、靶向藥物使用是決定轉(zhuǎn)化治療后患者能否獲得NED狀態(tài)的危險(xiǎn)因素,肝轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑＜6 cm和腫瘤數(shù)目≤4個(gè)是轉(zhuǎn)化治療成功相關(guān)的獨(dú)立因素[26].肝臟腫瘤雙葉分布、基線CEA水平升高、腫瘤侵犯門靜脈、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目＞8個(gè)、非FOLFOXIRI方案以及未使用靶向治療是初始不可切除的CRLM患者轉(zhuǎn)化治療失敗的高危因素.轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目＞8個(gè)、門靜脈侵犯是轉(zhuǎn)化失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量和門靜脈侵犯情況是影響轉(zhuǎn)化治療成敗的關(guān)鍵性因素,腫瘤負(fù)荷是決定轉(zhuǎn)化治療成敗的決定性因素,存在門靜脈侵犯的患者轉(zhuǎn)化失敗的風(fēng)險(xiǎn)是沒(méi)有門靜脈侵犯者的2.727倍[27].因此,對(duì)于初始不可切除的CRLM患者,依據(jù)影響轉(zhuǎn)化治療的因素客觀評(píng)估,制定個(gè)體化的安全、高效、快速轉(zhuǎn)化治療方案,通過(guò)縮小腫瘤或增大剩余肝臟體積,提高肝轉(zhuǎn)移腫瘤切除率.

2.2 縮小腫瘤體積 CRLM初始不可切除的主要原因之一是轉(zhuǎn)移腫瘤多發(fā)、分布于肝臟左右葉,或腫瘤巨大侵及鄰近大血管,無(wú)法根治性切除,利用化療、聯(lián)合分子靶向藥物、免疫治療等進(jìn)行殺滅腫瘤細(xì)胞治療,短期內(nèi)使腫瘤大小、數(shù)目減少,達(dá)到縮小腫瘤體積目的,提高腫瘤手術(shù)切除率.

2.2.1 化療: 全身靜脈化療時(shí),抗癌藥物主要隨血流在全身靜脈內(nèi)大量分布,而進(jìn)入肝動(dòng)脈的藥物較少,有效濃度較低,療效欠佳,腫瘤組織中的化療藥物有效濃度越高,其對(duì)癌細(xì)胞的活性抑制作用更強(qiáng),有利于其殺傷癌細(xì)胞,療效更顯著[28].僅采用常規(guī)全身化療,不可切除CRLM患者中位生存期為30 mo(17 mo-24 mo),轉(zhuǎn)化為肝腫瘤切除率為13%-38%[29,30].細(xì)胞毒性抗癌藥物(5-FU、奧沙利鉑和伊立替康)應(yīng)用于初始不可切除CRLM患者,轉(zhuǎn)化率為10%-60%[31].FOLFOX和FOLFORI方案可使50%-60%患者腫瘤縮小,FOLFOX可使不可切除CRLM患者獲得7%-51%肝切除率,FOLFORI可獲得9%-35%肝切除率.FOLFOXIRI使60%-70% 患者腫瘤縮小,手術(shù)R0切除率提高至36%,5年無(wú)病生存率可達(dá)30%-40%[32,33].單用化療藥物治療初始不可切除CRLM,轉(zhuǎn)化為肝腫瘤切除效率較低,目前多與分子靶向藥物、肝動(dòng)脈灌注、消融等局部治療聯(lián)合,起到協(xié)同增效作用.

2.2.2 化療聯(lián)合分子靶向藥物: 對(duì)于初始不可切除的CRLM患者,依據(jù)患者身體狀況、原發(fā)腫瘤部位、Ras和Braf基因狀態(tài),選擇合適的化療聯(lián)合分子靶向藥物治療方案,標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合抗EGFR或抗VEGFR單抗顯著提高潛在可切除CRLM患者的手術(shù)切除率.抗EGFR單抗治療僅在Ras野生型的CRLM患者中顯示出更高的療效,Ras基因狀態(tài)是抗EGFR單抗治療CRLM患者臨床獲益的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)[34].Karapetis等[35]應(yīng)用mFOLFOX6或FOLFIRI化療聯(lián)合西妥昔單抗治療初始不可切除的CRLM,與單用化療相比,肝腫瘤R0切除率從7.4%提高到25.7%,客觀緩解率提高(57.1%vs29.4%),3年總生存明顯改善(41%vs18%)(P＜0.05).應(yīng)用FOLFOX6或FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗治療初始不可切除的CRLM患者,K-Ras野生型腫瘤患者的緩解率高于K-Ras突變型患者((70%vs41%),肝腫瘤切除率由治療前的32%提高至化療后的60%[11].FOLFOX或FOLFIRI聯(lián)合帕尼單抗治療K-Ras野生型不可切除CRLM患者,肝腫瘤轉(zhuǎn)化切除率分別為45%、59%[36].K-Ras野生型/突變型初始不可切除CRLM患者接受mFOLFOX6 聯(lián)合西妥昔單抗/貝伐珠單抗治療,K-Ras野生型CRLM肝腫瘤轉(zhuǎn)化切除率為77.3%,K-Ras突變型為58.3%,K-Ras野生型/突變型初始不可切除CRLM患者R0肝切除率均為50%,中位OS分別為74.3 mo、31.6 mo.接受R0/R1肝切除術(shù)的K-Ras野生型和突變型CRLM患者的中位OS(78.7 movs63 mo)、無(wú)復(fù)發(fā)生存(recurrence free survival,RFS)(11.3 movs8.5 mo)均無(wú)顯著性差異(P＞0.05),左側(cè)原發(fā)結(jié)直腸癌CRLM轉(zhuǎn)化為R0/R1肝切除率顯著高于右側(cè)原發(fā)結(jié)腸癌 (75%vs30%,P＜0.05),原發(fā)結(jié)腸腫瘤部位是轉(zhuǎn)化肝切除的預(yù)測(cè)因子[15].RAS/BRAF/PIK3CA突變與CRLM較差的生物學(xué)特性和侵襲性轉(zhuǎn)移有關(guān),Shen等[37]應(yīng)用mFOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗治療初始不可切除的RAS/BRAF/PIK3CA突變CRLM,36.3%轉(zhuǎn)化為肝切除或聯(lián)合局部消融,達(dá)到根治性治療;與單用mFOLFOXIRI化療相比,mFOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗治療的客觀反應(yīng)率[(objective response rate,ORR),77.4%vs60.0%]較高,中位腫瘤反應(yīng)深度[(depth of tumor response,DpR),45.6%vs34.9%]好,中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)延長(zhǎng)(12.6 movs9.1mo),中位OS延長(zhǎng)(42.6 movs35.3 mo),獲得較好的NED狀態(tài)(40.7%vs30.8%),表明mFOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗為初始不可切除的RAS/BRAF/PIK3CA突變CRLM患者提供一種高效轉(zhuǎn)化治療方案.Hu等[38]應(yīng)用mFOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗治療初始不可切除的RAS/BRAF野生型CRLM,與單用mFOLFOXIRI化療相比,55.2%轉(zhuǎn)化為肝切除,優(yōu)于單純化療(29.4%),ORR(95.5%vs76.5%)和NED率高(70.1%vs41.2%),R0切除率叢20.6%增加到35.8%,通過(guò)轉(zhuǎn)化治療獲得NED的CRLM患者具有較長(zhǎng)OS,表明mFOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗是一種轉(zhuǎn)化治療初始不可切除的RAS/BRAF野生型CRLM選擇方案.Zheng等[39]回顧性分析發(fā)現(xiàn),與單獨(dú)化療相比,K-Ras野生型左側(cè)結(jié)腸癌CRLM患者化療(mFOLFOX6或FOLFIRI)聯(lián)合西妥昔單抗顯著提高ORR(68.9%vs30.6%)、PFS(12.1 movs6.1 mo)和OS(不可評(píng)估vs23.1 mo),肝切除轉(zhuǎn)化率為(33.5%vs10.8%,P＜0.01).與單獨(dú)化療相比,Ras野生型右側(cè)結(jié)腸癌CRLM患者化療(mFOLFOX6或FOLFIRI)聯(lián)合西妥昔單抗治療ORR(56.8%vs29.3%)、PFS(9.3 movs5.1 mo)和OS(25.3 movs16.8 mo,P＜0.05),而肝切除轉(zhuǎn)化率(20.5%vs9.8%)無(wú)顯著性差異(P＞0.05).表明腫瘤部位不同化療聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)CRLM療效存在差異,左側(cè)結(jié)腸癌CRLM肝切除轉(zhuǎn)化率高于右側(cè)結(jié)腸癌CRLM,右側(cè)結(jié)腸癌CRLM患者能從化療聯(lián)合西妥昔單抗治療中獲益,但療效不如左側(cè)結(jié)腸癌CRLM患者.Morine等[40]分析發(fā)現(xiàn),與其他治療方案(FOLFOX、XEROX、FOLFILI等)相比,FOLFOXIRI聯(lián)合分子靶向藥物(貝伐珠單抗或西妥昔單抗)治療初始不可切除CRLM的轉(zhuǎn)化率高(72.2%vs37.5%),顯著縮短手術(shù)前的轉(zhuǎn)化用藥時(shí)間(中位療程5.8 movs14 mo),腫瘤壞死率更高(84.4%vs61.1%),FOLFOXIRI治療3年生存率優(yōu)于其他方案(83.1%vs44.4%).FOLFOXIRI聯(lián)合分子靶向藥物治療初始不可切除CRLM,尤其肝轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑×數(shù)目(maximum diameter × number,MDN)之積小于70,提供更高的轉(zhuǎn)化手術(shù)切除率和預(yù)后獲益.Ma等[41]分析發(fā)現(xiàn)初始不可切除的CRLM,應(yīng)用全身治療(XELOX或FOLFIRI,聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗)4-6個(gè)周期,肝轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑＜6 cm和轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目≤4個(gè)成功轉(zhuǎn)化手術(shù)切除率為50%,而腫瘤最大直徑≥6 cm,轉(zhuǎn)化率為18.2%,移腫瘤數(shù)目＞4個(gè),轉(zhuǎn)化率為15%,提示肝轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑＜6 cm和轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目≤4個(gè)是轉(zhuǎn)化治療成功相關(guān)的獨(dú)立因素.術(shù)前化療療程越多、化療線數(shù)越多,肝切除術(shù)后并發(fā)癥越多,預(yù)后越差,因此選擇高效化療聯(lián)合分子靶向藥物方案,縮短療程,盡早獲得手術(shù)機(jī)會(huì),是提高CRLM轉(zhuǎn)化療效的重要原則.

2.2.3 化療、分子靶向藥物聯(lián)合免疫: 利用患者自身的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗癌細(xì)胞,通過(guò)調(diào)節(jié)特異性免疫反應(yīng)抑制或殺死腫瘤細(xì)胞,打破免疫耐受,增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫排斥反應(yīng),延緩腫瘤進(jìn)展.免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在腫瘤部位重新激活T細(xì)胞或抑制特異性T細(xì)胞的活化,從而抑制腫瘤生長(zhǎng)[42].Shi等[43]研究發(fā)現(xiàn)程序性死亡分子配體1(programmed death ligand-1,PD-L1)在結(jié)腸癌組織中表達(dá)率為44.8%,癌旁組織中為11.4%,PD-L1 表達(dá)與腫瘤分期相關(guān),下調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116中PD-L1表達(dá),顯著抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲,提示PD-L1能夠促使CRC發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移.PD-L1在CRC原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞中的陽(yáng)性率為9.4%,低于肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞(15.6%),表明PD-L1陽(yáng)性率更高的結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移灶存在更強(qiáng)的免疫抑制效應(yīng),其免疫微環(huán)境更適宜腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移;Ras基因突變與PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率正相關(guān),Ras基因突變患者PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于Ras基因野生型患者,預(yù)后較野生型差[44,45].PD-L1表達(dá)與CRLM肝轉(zhuǎn)移瘤中CD4、CD8細(xì)胞密度呈正相關(guān),PD-L1在肝轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)高于原發(fā)結(jié)直腸腫瘤,提示原發(fā)結(jié)直腸腫瘤與肝轉(zhuǎn)移腫瘤之間微環(huán)境有內(nèi)在差異,PD-L1在原發(fā)結(jié)直腸腫瘤和肝轉(zhuǎn)移腫瘤間表達(dá)差異與腫瘤分化密切相關(guān)[46].程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)抑制劑派姆單抗(pembrolizumab)在錯(cuò)配修復(fù)缺陷型(defect mismatch repair gene,dMMR)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(high microsatellite instability,MSI-H)表型的轉(zhuǎn)移性CRC患者反應(yīng)良好,表達(dá)dMMR/MSI-H的CRC反應(yīng)率為12%-15%,而轉(zhuǎn)移性CRC不存在表達(dá)dMMR/MSI-H反應(yīng)率僅為4%[47,48].帕博利珠單抗或納武利尤單抗(nivolumab)用于dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性CRC患者,ORR在30%-40%之間,DFS為50%[49].Ⅱ期CheckMate 142臨床試驗(yàn)評(píng)估了nivolumab聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗(ipilimumab)治療dMMR或MSI-H轉(zhuǎn)移CRC,結(jié)果顯示單獨(dú)應(yīng)用時(shí)ORR、DFS分別為31%、69%,ipilimumab聯(lián)合nivolumab時(shí),ORR、DFS分別為41%和78%,表明nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性CRC患者具有協(xié)同增效作用[50].因此MSI-H或dMMR的晚期CRC預(yù)后較差,且對(duì)5-Fu化療藥物為基礎(chǔ)的治療耐藥,晚期結(jié)直腸癌患者PD-L1表達(dá)率與dMMR/MSI-H正相關(guān),dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌高度上調(diào)多種免疫檢查點(diǎn)(PD-L1、PD-1等)表達(dá),下調(diào)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫攻擊,抑制免疫激活的腫瘤微環(huán)境,降低以手術(shù)為主綜合治療對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤中PD-L1陽(yáng)性表達(dá)CRLM患者療效,影響患者生存[51-53].Stein等[54]應(yīng)用mFOLFOX6、西妥昔單抗聯(lián)合PD-L1抑制劑阿維拉單抗(avelumab)治療RAS/BRAF野生型轉(zhuǎn)移性CRC患者(93%為MSS),ORR為79.5,DFS為92.3%,79.5%患者早期腫瘤收縮(early tumor shrinkage,ETS),表明化療、分子靶向藥物聯(lián)合免疫治療在MSS的轉(zhuǎn)移性CRC患者具有較好的療效.PD-L1抑制劑阿特佐利珠單抗(atezolizumab)聯(lián)合卡培他濱和貝伐珠單抗對(duì)于微衛(wèi)星穩(wěn)定型(microsatellite stability,MSS)和錯(cuò)配修復(fù)基因健全型(proficient mismatch repair,pMMR)的CRLM患者ORR為5.8%,臨床治療獲益較小[55].PD-1抑制劑對(duì)MSI-H/dMMR的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有顯著且持久的療效,但對(duì)MSS/pMMR的CRLM患者治療作用有限,目前關(guān)于化療、分子靶向藥物聯(lián)合免疫治療在初始不可切除CRLM轉(zhuǎn)化治療的臨床研究較少,尤其針對(duì)MSI/MMR不同狀態(tài)的CRLM患者,三者之間如何聯(lián)合應(yīng)用使轉(zhuǎn)化治療有效率最大化,相信隨著國(guó)內(nèi)外多中心臨床研究的深入開(kāi)展,化療、分子靶向藥物聯(lián)合免疫在不可切除CRLM轉(zhuǎn)化治療中具有潛在巨大的臨床應(yīng)用前景.

2.2.4 化療聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注或栓塞化療: 由于直徑＞3 mm肝轉(zhuǎn)移腫瘤血供95%來(lái)自肝動(dòng)脈,優(yōu)先由肝動(dòng)脈網(wǎng)絡(luò)灌注,而非腫瘤肝實(shí)質(zhì)血供75%來(lái)自門靜脈,主要由門靜脈灌注,局部動(dòng)脈內(nèi)給藥繞過(guò)了肝臟第一關(guān)效應(yīng),使肝臟轉(zhuǎn)移瘤暴露于高濃度化療藥物中,腫瘤組織化療藥物濃度是靜脈給藥的100-400倍,提高腫瘤局部藥物濃度和療效,減少全身藥物副作用[56,57].肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)主要是增加腫瘤組織中藥物濃度,顯著提高腫瘤對(duì)藥物反應(yīng)率,與全身靜脈藥物灌注相比,氟脲嘧啶脫氧核苷(FUDR)經(jīng)肝動(dòng)脈灌注第一次通過(guò)時(shí)被肝臟攝取超過(guò)95%,導(dǎo)致腫瘤暴露增加100-300倍,吡喃阿霉素為20倍,5-FU為5-10倍,順鉑為4-7倍,絲裂霉素為6-8倍,奧沙利鉑為5倍,阿霉素為2倍[58].Ammori等[59]分析發(fā)現(xiàn)HAIC聯(lián)合全身化療治療不可切除CRLM患者,25%接受手術(shù)或局部消融治療,中位OS和5年OS分別為59 mo、47%,顯著優(yōu)于未成功轉(zhuǎn)化者(16 mo、6%,P＜0.01),提示HAIC聯(lián)合全身化療是治療不可切除CRLM一種有效方法.Qiang等[60]應(yīng)用HAIC聯(lián)合全身化療治療單用化療失敗的不可切除CRLM,與單用全身化療相比,15%轉(zhuǎn)化后行治愈性肝腫瘤切除,疾病控制率(disease control rate,DCR)高(70%vs34.8%),中位OS延長(zhǎng)(19.8 mo±8.4 movs9.0 mo±2.2 mo),表明HAIC聯(lián)合全身化療克服化療耐藥性,提高對(duì)肝臟局部腫瘤控制和肝轉(zhuǎn)移腫瘤切除率.Lévi等[30]應(yīng)用伊立替康、奧沙利鉑和5-FU肝動(dòng)脈灌注,同時(shí)聯(lián)合西妥昔單抗治療不可切除CRLM,ORR為40.6%,DCR為84.4%,29.7%轉(zhuǎn)化為肝切除,術(shù)后應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOXIRI治療8個(gè)周期,中位OS為35.2 mo,中位PFS為15.7 mo,4年生存率為37.4%.對(duì)于靜脈用藥效果不佳時(shí),應(yīng)用肝動(dòng)脈灌注FUDR聯(lián)合全身奧沙利鉑/伊立替康靜脈化療,或肝動(dòng)脈灌注奧沙利鉑聯(lián)合全身靜脈應(yīng)用5-FU和西妥昔單抗治療不可切除CRLM,分別獲得92%、90%反應(yīng)率,47%、42%患者轉(zhuǎn)化為R0肝切除[61].不可切除的K-Ras野生型CRLM患者在接受1-3線化療時(shí)進(jìn)展,三聯(lián)藥物HAIC(氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康)聯(lián)合靜脈應(yīng)用西妥昔單抗治療,反應(yīng)率為40.6%,DCR為84.4%,33.3%患者轉(zhuǎn)化為肝腫瘤切除;二線應(yīng)用此治療方案肝切除轉(zhuǎn)化率為46.4%,三線及以上應(yīng)用時(shí)轉(zhuǎn)化率為16.7%.能夠完成二線治療方案的不可切除CRLM患者中位OS明顯長(zhǎng)于接受三或四線治療患者(31.8 movs15.7 mo)[30].經(jīng)動(dòng)脈栓塞化療(transarterial chemoembolization,TACE)將化療藥物和栓塞劑直接注入供瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈,不僅有效提高化療藥物在腫瘤組織的局部濃度,減少抗癌藥物在血液中與血漿蛋白結(jié)合的機(jī)會(huì),顯著降低其在外周血液中的藥物濃度,減少全身毒副作用,而且經(jīng)動(dòng)脈注入的化療藥物能再次進(jìn)入體循環(huán),對(duì)全身的臨床或亞臨床轉(zhuǎn)移灶起到殺滅作用,通過(guò)靜脈回流再次流入腫瘤部位起到第2次化療作用[62].碘油對(duì)微血管具有堵塞作用及腫瘤細(xì)胞特殊的吸收留滯作用,使化療藥物在腫瘤組織內(nèi)的濃度達(dá)到正常肝組織內(nèi)的100倍,提高藥物的療效[63].Larsen等[64]應(yīng)用FOLFOX靜脈化療,奧沙利鉑肝動(dòng)脈灌注給藥,可降解淀粉微球作為栓塞劑栓塞滋養(yǎng)動(dòng)脈,K-ras野生型給予西妥昔單抗治療不可切除的CRLM,有效率為82%,58%轉(zhuǎn)化為肝切除,中位OS和PFS分別為38.7 mo和12.9 mo.Cao等[65]應(yīng)用瑞戈非尼聯(lián)合伊立替康DEB(100 μm-300 μm)-TACE治療常規(guī)化療治療失敗的不可切除CRLM,與瑞戈非尼相比,瑞戈非尼聯(lián)合DEB-TACE治療CRLM患者ORR(35.3%vs7.1%)、DCR(76.5%vs47.6%)、CEA轉(zhuǎn)陰率(66.7%vs28.6%)、PFS(7.6 movs4.1 mo)和OS(15.7 movs9.2 mo)均顯著提高(P＜0.001),瑞戈非尼聯(lián)合DEB-TACE具有持續(xù)栓塞和化療的優(yōu)勢(shì),抑制腫瘤進(jìn)展,延長(zhǎng)CRLM患者生存期,可以作為不可切除的CRLM患者三線或以上治療方法.Martin等[66]應(yīng)用行伊立替康＋可降解淀粉微球＋絲裂霉素C的肝動(dòng)脈化療栓塞治療不可切除的CRLM患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血液CEA、CA19-9分別降低至54.2%和45.1%,33.3%患者病灶轉(zhuǎn)化為可切除,3年生存率為20%.Liu等[67]回顧性分析不可切除的CRLM治療發(fā)現(xiàn),與單用全身化療相比,全身化療加TACE中位PFS延長(zhǎng)(6.7 movs3.8 mo),DCR高(67%vs51%)(P＜0.05),但不能延長(zhǎng)中位OS(18.4 movs14.8 mo),總反應(yīng)率(20%vs22%)、肝切除術(shù)轉(zhuǎn)化率(18%vs16%)、術(shù)后患者PFS(11.8 movs10.8 mo)均無(wú)顯著差異(P＞0.05),表明對(duì)于不可切除的CRLM,全身化療聯(lián)合TACE是一種安全的二線治療選擇,但對(duì)患者肝切除轉(zhuǎn)化率和OS無(wú)顯著影響.全身化療聯(lián)合HAIC/TACE治療是腫瘤負(fù)荷較大不能切除CRLM一種有效的治療方法,尤其靜脈化療效果不佳時(shí)具有較高的反應(yīng)率和腫瘤轉(zhuǎn)化切除率,提高患者長(zhǎng)期生存和潛在治愈性.

2.2.5 化療聯(lián)合放療: 對(duì)于化療治療低反應(yīng)率的CRLM患者,可以聯(lián)合應(yīng)用局部放射治療,控制腫瘤生長(zhǎng),縮小腫瘤體積,利用放射性核素釔-90(yttrium-90,90Y)制備90Y玻璃或樹脂微球,經(jīng)肝動(dòng)脈注入腫瘤組織內(nèi)進(jìn)行選擇性內(nèi)放射治療(selective internal radiationtherapy,SIRT),微球因無(wú)法通過(guò)腫瘤的毛細(xì)血管床而聚集在腫瘤組織,90Y發(fā)射純?chǔ)律渚€,局部電離輻射劑量高達(dá)100-150 Gy,使瘤細(xì)胞內(nèi)DNA嚴(yán)重受損產(chǎn)生強(qiáng)大的殺瘤效應(yīng),因射程短,在肝組織中的射程僅2.5 mm,半衰期短,2 wk釋放95%能量,穩(wěn)定性好,無(wú)危害性衰變后產(chǎn)物,生物相容性好,腫瘤區(qū)與非腫瘤區(qū)放射劑量比值高,對(duì)正常肝組織損傷小[68].90Y樹脂微球選擇性的由肝動(dòng)脈注射入腫瘤內(nèi)的局部放療,化療聯(lián)合放射粒子直接植入腫瘤內(nèi)對(duì)不能手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移腫瘤具有一定的控制作用,同時(shí)保證正常肝臟組織免受放射損傷,實(shí)現(xiàn)10%-20%手術(shù)轉(zhuǎn)化率[69,70].Baltatzis等[71]應(yīng)用90Y樹脂微球的選擇性內(nèi)部放射治療(selective internal radiation therapy,SIRT)聯(lián)合全身化療(FOLFOX/FOLFIRI)治療初始不可切除CRLM患者,利用轉(zhuǎn)移腫瘤主要由新動(dòng)脈微血管供血,通過(guò)肝動(dòng)脈向肝腫瘤區(qū)域提供靶向β射線殺滅腫瘤細(xì)胞,13.6%轉(zhuǎn)化為肝切除.與FOLFOX相比,FOLFOX聯(lián)合肝動(dòng)脈90Y微球SIRT治療顯著提高CRLM患者肝轉(zhuǎn)移腫瘤切除率(28.9%vs38.1%),提示化療聯(lián)合90Y微球SIRT能夠協(xié)同增效,提高CRLM肝腫瘤轉(zhuǎn)化切除率[70,72].Dabrowiecki等[73]研究發(fā)現(xiàn)90Y微球治療CRLM患者,無(wú)基因突變、MELD評(píng)分低、腫瘤負(fù)荷低、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分為0是延長(zhǎng)一線化療失敗后接受90Y微球SIRT治療患者OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素.

孜那提·努爾太等[74]分析初始不可切除的CRLM患者化療(FOLFIRI或FOLFOX6方案)、化療聯(lián)合靶向治療(西妥昔單抗或貝伐單抗)、局部治療(肝動(dòng)脈灌注、射頻消融或無(wú)水酒精)轉(zhuǎn)化治療4-6個(gè)周期,化療聯(lián)合靶向治療轉(zhuǎn)化切除率高于單純化療和化療聯(lián)合局部治療(42.9%vs19%、22.4%,P＜0.05),單純化療與化療聯(lián)合局部治療轉(zhuǎn)化切除率(19%vs22.4%)無(wú)顯著性差異,轉(zhuǎn)化后切除肝轉(zhuǎn)移腫瘤的CRLM患者與不可切除肝轉(zhuǎn)移腫瘤患者中位OS(42 movs15 mo)、3年OS(45.6%vs14.7%)具有顯著性差異(P＜0.05).肝轉(zhuǎn)移腫瘤切除顯著提高初始不可切除CRLM患者生存時(shí)間,肝轉(zhuǎn)移腫瘤是否切除和轉(zhuǎn)化治療方式是影響CRLM患者OS的獨(dú)立因素.

2.2.6 化療聯(lián)合中醫(yī)藥: CRLM中醫(yī)辨證分型以濕熱蘊(yùn)結(jié)、脾腎虧虛、瘀毒內(nèi)阻、肝腎兩虛、氣血兩虛為主,其中以濕熱蘊(yùn)結(jié)、脾腎虧虛為多,治療上當(dāng)以補(bǔ)虛瀉實(shí),補(bǔ)瀉兼施,脾腎同治為法.中醫(yī)藥通過(guò)對(duì)腫瘤微環(huán)境的干預(yù)、改善CRC患者肝臟缺氧狀態(tài)及肝纖維化環(huán)境來(lái)抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生[75].脾虛不僅致痰、瘀、毒產(chǎn)生,也使痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物堆積,通過(guò)受損之絡(luò)脈旁流,造成結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移,脾虛與結(jié)直腸發(fā)生肝轉(zhuǎn)移存在顯著相關(guān)性,因此對(duì)CRLM患者治療以健脾扶正為主,兼以化痰、化瘀、祛毒[76,77].異功散具有益氣健脾,理氣和胃之功效,改善患者脾虛癥狀,在一定程度上增強(qiáng)患者自身免疫功能,穩(wěn)定或延緩腫瘤進(jìn)展,改善癥狀[78].mF0LF0X6化療聯(lián)合異功散方案治療初始不可切除CRLM,使26.47%患者轉(zhuǎn)化為肝轉(zhuǎn)移腫瘤切除[79].通過(guò)化療、分子靶向藥物聯(lián)合中醫(yī)藥辨證施治治療CRLM,中醫(yī)藥不僅提高患者自身免疫功能,而且通過(guò)減少化療和分子靶向藥物副反應(yīng),增加患者治療耐受性,提高轉(zhuǎn)化治療效率.

2.3 增加剩余肝臟體積 正常肝臟切除超過(guò)70%-75%而剩余肝體積不足為25%-30%,病理性肝臟(病毒性肝炎、肝硬變等)肝切除超過(guò)60%-65%而剩余肝體積不足為35%-40%,術(shù)后極易發(fā)生肝功能衰竭[80].剩余肝臟體積不足是影響CRLM根治性切除的主要原因之一,通過(guò)門靜脈栓塞或分期肝切除技術(shù)來(lái)增加或保留肝臟儲(chǔ)備,為手術(shù)切除、手術(shù)聯(lián)合局部消融治療提高CRLM長(zhǎng)期生存創(chuàng)造條件.

2.3.1 門/和肝靜脈栓塞術(shù): 正常肝臟切除后剩余肝體積(future liver remnant,FLR)/標(biāo)準(zhǔn)肝體積(standard liver volume,SLV)＞30%才能保證術(shù)后不發(fā)生肝功能衰竭,而化療相關(guān)肝損傷或代償期肝硬化患者需要FLR/SLV＞40%,才能降低肝切除術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率[81].門靜脈栓塞術(shù)(portal vein embolization,PVE)通過(guò)栓塞腫瘤側(cè)門靜脈能夠誘導(dǎo)剩余肝臟組織增生20%-50%,Mueller等[82]利用PVE誘導(dǎo)肝臟組織增生60%-82%,對(duì)CRLM患者進(jìn)行肝腫瘤切除,術(shù)后5年生存率可達(dá)25%-50%.Knoefel等[80]通過(guò)PVE或門靜脈結(jié)扎使64%-73%剩余肝體積不足CRLM患者獲得肝腫瘤切除.肝靜脈(hepatic vein embolization,HVE)栓塞術(shù)聯(lián)合門靜脈聯(lián)合栓塞術(shù)(HVE+PVE)通過(guò)阻塞肝靜脈流出道,增加栓塞側(cè)肝組織淤血損傷,減少栓塞區(qū)動(dòng)脈血流量及非栓塞區(qū)向栓塞區(qū)供血交通支的形成,進(jìn)一步刺激促進(jìn)FLR增生[83].Le Roy等[84]應(yīng)用HVE+PVE治療CRLM,FLR平均增長(zhǎng)率51.2%,PVE為31.9%,HVE+PVE動(dòng)態(tài)增長(zhǎng)率為19%,PVE為8%,表明HVE+PVE促進(jìn)預(yù)留肝臟增生,增生速度優(yōu)于PVE,HVE+PVE切除率為80.6%,PVE為75.6%.王曉穎等[85]應(yīng)用HVE+PVE治療初始不可切除CRLM,肝臟平均增長(zhǎng)率32.8%,FLR/SLV從平均33.5%增至43.8%,使FLR快速增生,聯(lián)合靜脈系統(tǒng)治療可以增加初始不可切除CRLM的轉(zhuǎn)化切除率.

2.3.2 二期肝切除: 對(duì)于肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤切除術(shù)后剩余肝臟體積不足,需要采取增加剩余無(wú)瘤肝臟組織體積后行二期肝切除(two-stage hepatectomy,TSH),對(duì)于CRLM患者TSH僅為57%,除PVE和聯(lián)合HVE增加剩余肝體積方法外,聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)治療初始不可切除的CRLM可行性為92%,行ALPPS治療的CRLM患者中位OS為46 mo,具有較好的療效[86,87].HVE+PVE肝臟FLR增長(zhǎng)絕對(duì)值、相對(duì)增長(zhǎng)率分別為233 mL、63%,ALPPS分別為188 mL、56%二者無(wú)顯著性差異(P＞0.05).ALPPS肝臟動(dòng)態(tài)絕對(duì)增長(zhǎng)值、動(dòng)態(tài)增長(zhǎng)率為21 mL/d、7%/d,優(yōu)于HVE+PVE(8 mL/d、2%/d),提示ALPPS后FLR增生速度優(yōu)于HVE+PVE,HVE+PVE后肝腫瘤切除率為80.6%、ALPPS為100%,初始不可切除的CRLM經(jīng)ALPPS治療術(shù)后2年OS、DFS分別為62%、18%,平均總體生存期及無(wú)瘤生存期分別為29 mo、9 mo[88].Olthof等[89]根據(jù)CRLM患者3個(gè)預(yù)后不良高危因素: (1)轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≥6個(gè);(2)殘肝腫瘤≥2個(gè);(3)侵犯肝段≥6個(gè).研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)＜2個(gè)高危因素和≥2個(gè)高危因素患者ALPPS術(shù)后2年總體生存率(72%vs49%),術(shù)后平均無(wú)瘤生存(12 movs6 mo)具有顯著性差異(P＜0.05);而≥2個(gè)高危因素行ALPPS治療的患者和≥2個(gè)高危因素僅接受化療患者總體生存無(wú)顯著性差異(24.0 movs17.6 mo,P＞0.05).提示與僅行化療和分子靶向藥物治療的CRLM患者相比,對(duì)于合并預(yù)后不良因素(≥2個(gè)高危因素)的CRLM患者行ALPPS治療預(yù)后無(wú)明顯改善,因此對(duì)于合并≥2個(gè)高危因素的CRLM患者需謹(jǐn)慎選擇ALPPS.

3 轉(zhuǎn)化后的手術(shù)治療

隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步和轉(zhuǎn)化治療理念的推廣,肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤的大小、數(shù)目、部位、分布等已不再是影響評(píng)估CRLM是否適宜手術(shù)的單一決定因素,如果肝轉(zhuǎn)移腫瘤能夠R0切除,且能保留足夠的功能性肝組織[肝臟殘留容積≥40%(同時(shí)性肝切除)或≥30%(異時(shí)性肝切除)]的CRLM患者均可考慮手術(shù),5年OS可達(dá)38%-71%[90,91].手術(shù)是CRLM首選治療方式,術(shù)后患者中位生存期為35 mo,5年生存率為30%-50%,10年生存率為25%[92].

3.1 時(shí)機(jī) CRLM患者轉(zhuǎn)化治療后3 mo需要接受多學(xué)科評(píng)估,如果6 mo治療后仍未能獲得手術(shù)切除可能性,則需要重新評(píng)估整體治療策略,因?yàn)榛颊呓邮? mo轉(zhuǎn)化治療后,極少有患者能夠接受手術(shù)治療[11].轉(zhuǎn)化治療期間應(yīng)6 wk-8 wk評(píng)價(jià)一次療效,最佳術(shù)前治療時(shí)間為3 mo-4 mo,如果治療3 mo-4 mo后評(píng)估治療反應(yīng)不明顯,則應(yīng)考慮更換治療方案;如3-4 mo后評(píng)估為有效但依然不能手術(shù)切除,可延長(zhǎng)至6 mo-8 mo.較為適宜的手術(shù)時(shí)機(jī)為停止化療后4 wk,如果使用貝伐單抗,需要至少停藥5 wk,如考慮停藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng),可在等候手術(shù)期間采用不加貝伐單抗的方案化療一個(gè)周期[93].經(jīng)過(guò)一定周期的轉(zhuǎn)化化療后,肝轉(zhuǎn)移腫瘤一旦轉(zhuǎn)化為可切除,需要及時(shí)施行根治切除術(shù),轉(zhuǎn)化后CRLM手術(shù)可切除判斷[94]: (1)CRC原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除;(2)肝轉(zhuǎn)移灶可完全R0切除,且保留足夠的功能性肝組織(肝臟殘留體積≥30%);(3)病人全身狀況允許,沒(méi)有不可切除或毀損的肝外轉(zhuǎn)移病變,或僅為肺部結(jié)節(jié)性病灶,但不影響肝轉(zhuǎn)移灶切除決策的病人.在轉(zhuǎn)化治療期間,應(yīng)密切監(jiān)測(cè)治療反應(yīng),對(duì)疾病進(jìn)展患者應(yīng)及時(shí)更換治療方案,更換治療方案后病情仍然進(jìn)展的患者,需要在多學(xué)科協(xié)作治療(multidiscilinary team,MDT)小組專家判斷和指導(dǎo)下,改變治療目的和總體策略.切忌過(guò)度轉(zhuǎn)化治療,導(dǎo)致存在轉(zhuǎn)移腫瘤發(fā)生耐藥繼續(xù)生長(zhǎng),再次成為不可切除腫瘤,錯(cuò)過(guò)根治性切除術(shù)的最佳時(shí)機(jī).

3.2 手術(shù)切除 化療或聯(lián)合分子靶向藥物治療初始不可切除CRLM患者中31%出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移腫瘤消失(disappearing liver metastasis,DLM),發(fā)生DLM的CRLM患者隨訪6 mo、6 mo-12 mo、12 mo-24 mo肝轉(zhuǎn)移腫瘤出現(xiàn)再?gòu)?fù)發(fā)率分別為3.4%、16.8%、34.8%,24 mo以后無(wú)腫瘤復(fù)發(fā).與單獨(dú)化療相比,化療聯(lián)合分子靶向藥物治療的CRLM患者發(fā)生DLM低(58.3%vs37.1%),腫瘤＜5 mm DLM發(fā)生率高于腫瘤＞10 mm(76.7%vs30.4%),腫瘤5 mm-10 mm DLM發(fā)生率高于腫瘤＞10 mm(70.0%vs30.4%)(P＜0.01),但腫瘤＜5 mm與5 mm-10 mm腫瘤DLM發(fā)生率無(wú)顯著性差異[95].由于DLM未能達(dá)到完全病理性緩解,超過(guò)80%不可見(jiàn)的肝轉(zhuǎn)移腫瘤內(nèi)仍有存活的癌細(xì)胞,隨訪過(guò)程中患者局部復(fù)發(fā)率為38%-74%[96].因此對(duì)于出現(xiàn)DLM的CRLM患者仍然需要手術(shù)切除腫瘤轉(zhuǎn)移部位,但DLM給手術(shù)切除帶來(lái)很大難度,與術(shù)前MRI檢查相比,術(shù)中超聲能夠新發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移腫瘤為11%-19%[97].尤其術(shù)中超聲造影檢查,不僅能夠發(fā)現(xiàn)新的病灶,直徑＜1 cm額外轉(zhuǎn)移灶檢出率為10-25%,消失轉(zhuǎn)移灶檢出率為10%-15%,2.7%-49%患者檢查后改變手術(shù)策略,而且能夠定性定位,協(xié)助引導(dǎo)肝切除手術(shù),實(shí)時(shí)評(píng)價(jià)療效[98].術(shù)中腹腔鏡超聲(laparoscopic ultrasound,LUS)腫瘤檢出率為78.82%,ICG熒光成像為74.71%,LUS聯(lián)合ICG為100%,55.32%改變手術(shù)方案[99].術(shù)前影像學(xué)提示肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤消失,術(shù)中仍未能探及“消失”病灶,可對(duì)照之前的影像檢查結(jié)果,切除可疑區(qū)域肝臟組織,否則應(yīng)不予處理,待局部出現(xiàn)復(fù)發(fā)后再行治療[93].術(shù)中LUS和ICG熒光影像技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用可避免遺漏肝轉(zhuǎn)移病灶,提高R0切除率,降低術(shù)后轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)率,改善CRLM患者預(yù)后.

保留肝實(shí)質(zhì)手術(shù)方式(parenchymal sparing hepatectomy,PSH)的最大優(yōu)勢(shì)在于通過(guò)不規(guī)則楔形切除腫瘤,能最大程度地保留肝體積,使得肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)后有更多的機(jī)會(huì)進(jìn)行二次甚至多次肝切除,顯著延長(zhǎng)復(fù)發(fā)CRLM患者的生存期.與大范圍肝切除(major hepatectomy,MH)相比,PSH手術(shù)時(shí)間短(177.5 minvs220 min)、出血少(150 mLvs300 mL),術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低(47.4%vs64.8%)(P＜0.05),而術(shù)后OS、肝內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間無(wú)顯著性差異[100].肝轉(zhuǎn)移腫瘤手術(shù)保持1 mm-4 mm、5 mm-9 mm、l cm以上切緣對(duì)于CRLM患者預(yù)后無(wú)顯著性差異[18].肝內(nèi)＞4個(gè)轉(zhuǎn)移腫瘤的CRLM患者,PSH和MH中位手術(shù)切緣均是1 mm,術(shù)后發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性切緣率分別為8.8%和9.4%,腫瘤復(fù)發(fā)率分別為91.2%和87.5%,僅有肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率分別為43.4%和50%,均無(wú)顯著性差異[101].肝轉(zhuǎn)移腫瘤術(shù)中切緣陽(yáng)性、切緣l mm-4 mm、5 mm-9 mm和切緣≥1 cm的CRLM患者術(shù)后5年OS分別為17.1%、62.3%、71.1%和63%,復(fù)發(fā)率分別為51%、39%、41%和39%,除切緣陽(yáng)性外,其余切緣復(fù)發(fā)率和OS無(wú)顯著性差異[102].因此對(duì)于CRLM患者采用PSH治療方式手術(shù)保持切緣陰性,安全性更高,對(duì)多發(fā)、雙側(cè)肝臟CRLM患者明顯提高復(fù)發(fā)患者再次切除的比例,是CRLM手術(shù)治療的首選模式.與非解剖性肝切除相比,解剖性肝切除在K-Ras野生型CRLM患者中DFS無(wú)顯著差異,但K-Ras突變患者接受解剖性肝切除中位DFS(33.8 movs10.5 mo)和5年DFS(46.4%vs14.4%)顯著延長(zhǎng),提示侵襲性較強(qiáng)的CRLM患者解剖性肝切除具有優(yōu)勢(shì)[103,104].對(duì)于局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移腫瘤且無(wú)肝硬化者,且剩余肝體積≥40%,為了保證R0切除,宜行規(guī)則的左或右半肝切除.

Kazaryan等[105]分析腹腔鏡肝切除治療CRLM,結(jié)果發(fā)現(xiàn)單次肝腫瘤切除、多次保留肝實(shí)質(zhì)腫瘤切除、肝切除聯(lián)合射頻消融治療術(shù)后肝臟腫瘤復(fù)發(fā)率分別為50%、59%、52%,5年OS分別為31%、42%、43%,5年RFS分別為25%、16%、18%,以及術(shù)后并發(fā)癥均無(wú)顯著性差異(P＞0.05).由于多次PSH使術(shù)后重復(fù)肝切除率高,患者獲得良好的總生存率,對(duì)于肝內(nèi)多發(fā)性轉(zhuǎn)移腫瘤,應(yīng)選擇PSH,而不是單次大范圍切除含有較多正常肝組織的腫瘤切除.開(kāi)腹與腹腔鏡肝切除在治療CRLM患者并發(fā)癥、術(shù)后5年RFS(25.6%vs21.4%)無(wú)顯著性差異[106].達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)能為術(shù)者提供三維高清立體術(shù)野圖像,操作時(shí)手眼協(xié)調(diào)性更佳,相較于腹腔鏡手術(shù)更適合在空間有限的部位進(jìn)行精細(xì)解剖、切除和縫合等操作,任昊楨等[107]回顧性分析腹腔鏡與機(jī)器人肝切除治療CRLM患者,與腹腔鏡肝切除相比,機(jī)器人肝切除手術(shù)時(shí)間(155.4 min±40.2 minvs184.5 min±56.8 min)、術(shù)中出血量(205.5 mL±124.8 mLvs352.8 mL±206.6 mL)、術(shù)中輸血(1單位vs8單位)和中轉(zhuǎn)開(kāi)腹(1例vs9例)、術(shù)后住院時(shí)間(4.5 d±1.3 dvs6.3 d±2.2 d)、肛門排氣時(shí)間(22.4 h±8.5 hvs30.8 h±10.1 h)、術(shù)后進(jìn)食時(shí)間(1.1 d±0.9 dvs1.8 d±1.2 d)均顯著少于腹腔鏡肝切除(P＜0.05),術(shù)后24 h肝功能、并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著性差異(P＞0.05),表明機(jī)器人肝切除手術(shù)時(shí)間較短,中轉(zhuǎn)開(kāi)腹率較低,利于術(shù)后恢復(fù).Wang等[108]研究發(fā)現(xiàn)右半結(jié)腸癌Ras突變率顯著高于左半結(jié)腸癌,Ras突變對(duì)CRLM患者肝切除術(shù)后長(zhǎng)期生存有不同的預(yù)后影響,右半結(jié)腸癌的CRLM患者肝切除術(shù)后1、3、5年0S分別為91.9%、50.8%、46.5%,1、3、5年DFS分別為58.1%、33.6%、29.1%,左半結(jié)腸癌CRLM患者術(shù)后1、3、5年OS分別91.2%、53.7%、38.3%,1、3、5年DFS分別為55.5%、29.1%、22.4%.因此CRLM肝腫瘤切除手術(shù)應(yīng)依據(jù)原發(fā)結(jié)直腸腫瘤部位、Ras基因狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移腫瘤(大小、數(shù)目、分布)、肝臟功能、轉(zhuǎn)化治療方案與次數(shù)等制定個(gè)體化的手術(shù)方式.

3.3 肝移植 二十世紀(jì)以前由于術(shù)后免疫抑制劑和化療藥物療效的原因,對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的CRLM患者行肝移植(liver transplantation,LT)治療,術(shù)后1、3、5年OS分別為76%、32%和12%,低的長(zhǎng)期生存限制了LT治療CRLM的臨床應(yīng)用[109].近年來(lái)隨著高效抗免疫排斥、化療藥物,尤其抗腫瘤復(fù)發(fā)免疫抑制劑的研制和治療方案的改進(jìn),不可切除CRLM行LT療效有了極大提高,術(shù)后1、3、5年OS分別為95%、68%和60%[110].CRLM患者選擇LT標(biāo)準(zhǔn)采用OSLO評(píng)分(0-4)[111]: (1)腫瘤最大直徑＞5.5 cm;(2)CEA＞80 μg/L;(3)原發(fā)腫瘤切除與肝移植間隔時(shí)間少于2年;(4)根治術(shù)后化療期間腫瘤進(jìn)展.OSLO評(píng)分低于4分的患者行LT預(yù)后與在Milan標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的肝細(xì)胞癌患者相似.Dueland等[111,112]對(duì)于不可切除CRLM患者行LT治療術(shù)后5年OS為56%,而僅接受化療者為19%,提示LT遠(yuǎn)期療效優(yōu)于化療;OSLO評(píng)分低危險(xiǎn)CRLM患者(＜3分)LT術(shù)后5年生存率為75%,而高危險(xiǎn)CRLM患者(≥3分)5年生存率為0,提示高危險(xiǎn)CRLM患者應(yīng)慎行LT.肝轉(zhuǎn)移腫瘤對(duì)化療反應(yīng)＞10%,且確診至LT間隔＞1年的CRLM患者LT術(shù)后1、3和5年總生存率分別為100%、100%和83%,1、2和3年DFS分別為53%、44%和35%[113].通過(guò)嚴(yán)格篩選CRLM患者和規(guī)范的圍手術(shù)期治療,LT術(shù)后患者1、3和5年OS分別為94.5%、71.8%和65.8%,1、3和5年DFS分別為46.8%、25.6% 和25.6%,LT術(shù)后患者多發(fā)轉(zhuǎn)移率明顯降低,肝臟復(fù)發(fā)率僅為3%,70%復(fù)發(fā)于肺(其中60%可以R0切除),術(shù)后復(fù)發(fā)患者4年OS仍高達(dá)73%,表明LT對(duì)于嚴(yán)格篩選的不可切除CRLM患者能夠提供長(zhǎng)期生存獲益[113-115].Hagness等[110]研究發(fā)現(xiàn)CRLM患者LT前接受6 wk以上化療,LT術(shù)后1、3、5年生存率分別為95%、68%、60%,表明LT前合適的治療及圍手術(shù)期嚴(yán)格管理、制定合理的治療方案能夠提高術(shù)后患者長(zhǎng)期生存.隨著抗腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移免疫抑制劑、高效低毒化療藥物、分子靶向藥物研制和臨床應(yīng)用,LT有望成為不可切除CRLM治療的主要方法之一,但關(guān)于LT治療CRLM患者指征、手術(shù)時(shí)機(jī)、術(shù)后免疫抑制劑、腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移預(yù)防方案等問(wèn)題仍需要進(jìn)一步臨床研究.

3.4 局部消融 通過(guò)轉(zhuǎn)化治療后肝轉(zhuǎn)移腫瘤大小、數(shù)目滿足局部消融治療條件時(shí),應(yīng)及時(shí)進(jìn)行腫瘤消融治療,局部消融治療指征: 轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目≤5個(gè),且最大腫瘤直徑＜5 cm,消融治療效果與腫瘤大小、數(shù)目、位置、消融技術(shù)等因素密切相關(guān),結(jié)合我們臨床實(shí)踐,應(yīng)嚴(yán)格選擇腫瘤最大直徑＜3 cm,技術(shù)熟練人員操作,影像能夠清晰顯示腫瘤輪廓進(jìn)行消融治療,對(duì)于影像顯示不清的腫瘤需要開(kāi)腹或腹腔鏡直視下引導(dǎo),減少腫瘤殘留,提高完全消融率[116].對(duì)于位于肝臟深處＜2 cm轉(zhuǎn)移腫瘤,手術(shù)切除創(chuàng)傷大,可以聯(lián)合射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)治療,雖然RFA聯(lián)合肝切除術(shù)不是R0切除術(shù),但單純肝切除術(shù)和RFA聯(lián)合肝切除術(shù)后CRLM患者OS相似[117].微波消融治療(microwave ablation,MWA)CRLM術(shù)后腫瘤局部復(fù)發(fā)率為7.9%,復(fù)發(fā)與腫瘤的大小、病變緊鄰血管、被膜下病變、腫瘤性質(zhì)、消融技術(shù)等因素相關(guān),當(dāng)腫瘤直徑分別為＜1 cm,1 cm-3 cm及＞3 cm時(shí),消融術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為1%、9.3%和33%[118].消融術(shù)中、術(shù)后進(jìn)行超聲造影實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè),簡(jiǎn)便易行,依據(jù)超聲造影病灶血供情況,對(duì)超聲造影顯示腫瘤消融不全時(shí),進(jìn)行精確定位再次消融,判斷準(zhǔn)確性為95.2%,顯著優(yōu)于B超CDFI檢查(64.5%),超聲造影實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)能夠顯著降低腫瘤殘留率,提高消融效率[119].

腹腔鏡直視下行RFA與經(jīng)皮穿刺RFA比較,并發(fā)癥更少且程度更輕,腫瘤滅活更徹底,相對(duì)于經(jīng)皮RFA或MWA治療,腹腔鏡或開(kāi)腹直視下操作對(duì)于特殊位置(如靠近膈頂、膈肌以及第一、第二肝門等)腫瘤能夠達(dá)到更小的損傷和更好的療效[120].MWA消融時(shí)間明顯短于RFA(19 minvs37 min),局部復(fù)發(fā)率明顯低于RFA(10%vs20%)(P＜0.05),多因素分析提示MWA、腫瘤大小是影響局部腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素[121].Kennedy等[122]回顧性分析腹腔鏡RFA治療CRLM,術(shù)后中位OS為40.4 mo,1、3、5年OS分別為93.5%、50.1%、28.8%,9.2%患者出現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)(其中腫瘤直徑＜3 cm腫瘤復(fù)發(fā)率為3.6%).尤孫武等[123]利用腹腔鏡MWA治療CRLM,腫瘤完全消融率為98.6%,腫瘤≤3 cm消融術(shù)后中位OS、DFS分別為33.1 mo、24.4 mo,腫瘤＞3 cm分別為29.7 mo、19.1 mo,肝轉(zhuǎn)移腫瘤單發(fā)分別為43.2 mo、31.5 mo,多發(fā)分別為35.3 mo、15.2 mo,1、3年OS分別為87.5%、41.6%,DFS分別為83.3%、20.8%,腫瘤多發(fā)、腫瘤＞3 cm是影響腹腔鏡MWA總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.CRLM腫瘤≤3個(gè)、腫瘤≤5 cm手術(shù)切除的DFS明顯長(zhǎng)于RFA(22 movs14 mo),而對(duì)于腫瘤≤3 cm者,手術(shù)切除與RFA患者的DFS無(wú)顯著性差異,多因素分析顯示較差的DFS與RFA、T4、淋巴結(jié)陽(yáng)性及肝轉(zhuǎn)移腫瘤＞3 cm密切相關(guān)[124].手術(shù)聯(lián)合MWA治療CRLM肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目明顯高于單純手術(shù),但兩組患者肝內(nèi)無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)、術(shù)后DFS及OS均無(wú)顯著性差異[125].對(duì)于多發(fā)肝轉(zhuǎn)移腫瘤患者,尤其位于特殊位置的肝轉(zhuǎn)移腫瘤,如行肝切除因殘余肝體積不足,術(shù)后有肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn),可以考慮手術(shù)切除聯(lián)合局部消融治療手段,切除表淺病灶,而位置深在腫瘤可行RFA、MWA等局部治療達(dá)到NED狀態(tài),延長(zhǎng)患者生存[126].與肝切除相比,肝切除聯(lián)合術(shù)中局部消融治療術(shù)后5年生存率高(57%vs61%),通過(guò)聯(lián)合術(shù)中消融治療,將不可切除CRLM患者轉(zhuǎn)化成為“可局部治療”,可以獲得良好的預(yù)后[127],肝切除聯(lián)合術(shù)中局部消融治療對(duì)于肝臟雙葉、多發(fā)肝轉(zhuǎn)移腫瘤CRLM患者是一種非常有效的治療方法,使一些無(wú)法通過(guò)單純肝切除達(dá)到R0切除的患者從不可切除轉(zhuǎn)換為可切除,延長(zhǎng)患者生存期.

4 術(shù)后肝內(nèi)腫瘤再?gòu)?fù)發(fā)處理與預(yù)防

CRLM肝切除術(shù)后5年OS為60%,60%患者術(shù)后再次復(fù)發(fā),主要位于肝內(nèi),重復(fù)肝切除是治療復(fù)發(fā)CRLM有效措施[128,129].Nordlinger等［130］報(bào)道復(fù)發(fā)再手術(shù)CRLM患者,術(shù)后2、3、5年OS分別為73%、59%、22%,RFS為26%、19%、19%.肝轉(zhuǎn)移腫瘤復(fù)發(fā)后再次切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為20%,死亡率為1.5%,1、3、5年OS分別為91.2%、44.3%、29.4%,再次手術(shù)切除是唯一可能治愈的治療方式[131].CRLM肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)再次切除的患者中位生存期達(dá)56.5 mo,僅接受化療的患者中位生存期為28.7 mo,5年OS具有顯著性差異(51%vs19%)[132,133].重復(fù)肝切除為CRLM患者術(shù)后再次肝內(nèi)復(fù)發(fā)提供有效治療手段,依據(jù)患者具體情況,積極采用不同的治療方式增加腫瘤再切除的機(jī)會(huì)延長(zhǎng)患者生存期.

CRLM術(shù)后患者臨床危險(xiǎn)評(píng)分(clinical risk score,CRS)＞2的高?；颊?術(shù)后輔助化療能夠顯著提高生存率,而CRS≤2患者接受輔助化療無(wú)明顯受益[134].CRLM患者肝轉(zhuǎn)移腫瘤R0切除術(shù)后輔助治療采用兩種治療模式: (1)術(shù)后輔助化療: 選擇FOLFOX方案化療12個(gè)周期或XELOX方案8個(gè)周期(6 mo);(2)圍手術(shù)期化療: 術(shù)前FOLFOX方案或聯(lián)合分子靶向藥物治療化療6個(gè)周期(3 mo),術(shù)后FOLFOX 方案輔助治療6個(gè)周期(3 mo)[135,136].對(duì)于肝轉(zhuǎn)移腫瘤切除術(shù)后高?；颊邞?yīng)給予短程的輔助治療,應(yīng)用與轉(zhuǎn)化治療相同的有效方案,總療程為6 mo,以殺滅殘留微小轉(zhuǎn)移灶,降低術(shù)后肝內(nèi)再?gòu)?fù)發(fā)率.

5 預(yù)后

經(jīng)轉(zhuǎn)化治療手術(shù)切除的CRLM,PET-CT檢查腫瘤標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value,SUV)變化率＜0.293%的患者術(shù)后3、5年RFS分別為37.5%、18.8%,SUV變化率≥0.293%的3、5年RFS分別為0%、0%;SUV變化率＜0.293%的3、5年OS分別為100%、100%,SUV變化率≥0.293%的3、5年OS分別為46.3%、13.9%,高SUV變化率與較差的RFS獨(dú)立相關(guān).腫瘤SUV變化率與腫瘤大小、病理反應(yīng)有關(guān),腫瘤SUV變化率≥0.293%與術(shù)后較短的RFS相關(guān)[137].無(wú)論化療反應(yīng)、加入分子靶向藥物治療和K-Ras基因狀態(tài)如何,高TBS(＞14.3)與轉(zhuǎn)化治療反應(yīng)、OS差顯著相關(guān),低TBS患者3年OS優(yōu)于高TBS患者(43.1%vs20%,P＜0.05),TBS、腫瘤分化、T分期是影響初始不可切除CRLM患者OS的3個(gè)獨(dú)立相關(guān)因素[23].原發(fā)腫瘤位于右半結(jié)腸、治療反應(yīng)(SD或PD)、缺乏分子靶向藥物治療是預(yù)測(cè)不良OS的獨(dú)立因素,而≥8個(gè)一線化療療程、應(yīng)用分子靶向藥物治療有利于患者PFS[24].原發(fā)腫瘤位于左半結(jié)腸、肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目≤4個(gè)、腫瘤最大直徑≤5 cm、無(wú)肝外轉(zhuǎn)移、對(duì)化療和分子靶向藥物治療有反應(yīng)是轉(zhuǎn)化后肝切除術(shù)后預(yù)后較好的重要預(yù)測(cè)因子[138].10%CRC患者存在BRAF V600E突變,CRLM患者BRAF突變率為9.62%,肝切除術(shù)后DFS縮短,BRAF突變是肝切除術(shù)后CRLM患者預(yù)后不良的生物標(biāo)志物,與較差的OS密切相關(guān)[139,140].Hayashi等[141]研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化后切除的肝轉(zhuǎn)移腫瘤中37%癌細(xì)胞存在膜CD44表達(dá),CD44表達(dá)與Ki-67高增殖活性顯著相關(guān),與腫瘤大小和數(shù)目無(wú)關(guān),提示CD44陽(yáng)性的癌細(xì)胞即使在化療后仍具有高度增殖能力,與CD44陰性表達(dá)相比,術(shù)后1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率高(76%vs16%),CD44陽(yáng)性表達(dá)與轉(zhuǎn)化后肝切除術(shù)后較短的DFS和較差的OS顯著相關(guān),CD44可以作為轉(zhuǎn)化治療后肝切除CRLM患者術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)和死亡高風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)有用生物標(biāo)志物.Ras基因突變是CRLM患者肝切除術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素,Ras基因突變率為30.6%,Ras基因野生型CRLM患者術(shù)后中位生存期(73 movs30 mo)、無(wú)病生存期(13 movs9 mo)、1、3、5年累積生存率(95.5%、66.9%、53.1%vs89%、41.4%、36%)和無(wú)病生存率(53.3%、34.7%、29.4%vs31.2%、20.9%、17.5%)均優(yōu)于Ras基因突變型CRLM患者,肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)間隔≤12 mo、肝轉(zhuǎn)移腫瘤＞5 cm、Ras基因突變型是CRLM患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,Ras基因突變型患者預(yù)后更差[142].術(shù)前接受一線化療轉(zhuǎn)化治療CRLM患者術(shù)后5年生存率為42%,接受二線化療、三線化療和三線以上化療患者分別為36%、26%和15%(P＜0.01),表明術(shù)前化療線數(shù)對(duì)肝轉(zhuǎn)移腫瘤切除術(shù)后患者生存期有顯著影響,一線化療轉(zhuǎn)化成功預(yù)后最好.術(shù)前接受1-6個(gè)療程化療患者術(shù)后5年生存率為44%,7-12個(gè)療程、13-18個(gè)療程、19-24個(gè)療程和＞24個(gè)療程化療CRLM患者術(shù)后5年生存率分別為41%、37%、31%和22%(P＜0.01),表明術(shù)前化療療程長(zhǎng)短影響肝轉(zhuǎn)移腫瘤切除術(shù)后患者生存[143].原發(fā)腫瘤位于右半結(jié)腸、術(shù)前CA9-9≥50 u/mL、Ras基因突變型是單發(fā)CRLM患者肝轉(zhuǎn)移腫瘤切除術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,1、3、5、10年累積生存率分別為92.5%、58.6%、51%、38.8%,RFS分別為53.5%、36.4%、31.6%、28.9%;原發(fā)腫瘤為N1-2分期、肝轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑≥5 cm、Ras基因突變型是多發(fā)CRLM患者肝轉(zhuǎn)移腫瘤切除術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,1、3、5、10年累及生存率分別為90.7%、53.2%、41.1%、29.9%,RFS分別為39.7%、22.4%、18.5%、15.4%,單發(fā)肝轉(zhuǎn)移CRLM患者預(yù)后優(yōu)于多發(fā)肝轉(zhuǎn)移CRLM患者(P＜0.05)[144].CEA水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、原發(fā)結(jié)腸腫瘤分化程度、原發(fā)結(jié)腸腫瘤部位(右半、左半)、術(shù)后化療、K-Ras和Braf基因狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移腫瘤出現(xiàn)時(shí)間是影響CRLM患者術(shù)后OS的危險(xiǎn)因素[145,146].肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)量、大小、患者年齡、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值、原發(fā)結(jié)直腸腫瘤的侵襲深度和淋巴轉(zhuǎn)移是影響CRLM患者術(shù)后預(yù)后的因素[137].因此針對(duì)影響CRLM患者術(shù)后不利的預(yù)后因素,應(yīng)積極制定個(gè)體化的預(yù)防措施,降低不利因素的影響,提高CRLM患者術(shù)后生存期,改善CRLM患者預(yù)后.

6 總結(jié)

隨著高效化療藥物、分子靶向藥物、免疫抑制劑等的臨床應(yīng)用,以及外科技術(shù)進(jìn)步、手術(shù)器械的發(fā)展和臨床實(shí)踐的積累,肝轉(zhuǎn)移腫瘤的大小、數(shù)目、部位已經(jīng)不是外科手術(shù)和肝移植治療的絕對(duì)禁忌證,但由于CRLM不同于原發(fā)性肝癌,有其本身的臨床特點(diǎn),受腫瘤大小、數(shù)目、部位、剩余功能肝體積等因素影響,導(dǎo)致許多CRLM初始無(wú)法行手術(shù)切除或肝移植,需要進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療.依據(jù)CRLM患者身體情況、原發(fā)性結(jié)直腸腫瘤部位和分化程度、Ras和Braf基因狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移瘤大小、數(shù)目、分布和剩余肝體積情況,通過(guò)MDT討論制定個(gè)體化的安全、高效、快速轉(zhuǎn)化治療方案,使初始不可手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移腫瘤獲得手術(shù)切除或患者達(dá)到NED狀態(tài),針對(duì)影響CRLM患者術(shù)后不利的預(yù)后因素,制定個(gè)體化的預(yù)防措施,才能提高CRLM患者長(zhǎng)期生存期,改善CRLM患者預(yù)后,造福于廣大CRLM患者.