信迪利單抗致噬血細(xì)胞綜合征1例

2022-12-04 05:06張婉璐任文靜謝曌璐解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心派駐第五醫(yī)學(xué)中心藥劑科北京0007重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部重慶4000

中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測 2022年2期

張婉璐，任文靜，謝曌璐（.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心派駐第五醫(yī)學(xué)中心藥劑科，北京 0007；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 4000）

1 臨床資料

患者，男性，69歲，身高166 cm，體重56 kg，體表面積1.65 m2。2019年6月診斷為“右肺腺癌伴全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移”。EGFR基因未突變，PD-L1（80%+）。于2019年7月18日行第1周期化療（培美曲塞+卡鉑），化療后患者出現(xiàn)嚴(yán)重惡心嘔吐、血紅蛋白Ⅲ度下降，院外予輸注紅細(xì)胞懸液、止吐等對癥治療后好轉(zhuǎn)。后患者拒絕化療，于8月12日給予信迪利單抗注射液[廠家：信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，規(guī)格：10 mL : 100 mg，批號不詳，200 mg，q 3 w，ivgtt]單藥治療2周期。9月5日行椎體放療。2019年10月8日患者為行下一周期治療入院。

入院查體：T 36.6 ℃，P 85次·min-1，R 20次·min-1，BP 130/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），KPS評分90分。查體無異常?；颊哂懈哐獕翰∈?0年，平素規(guī)律服用氨氯地平、替米沙坦、比索洛爾治療，血壓控制可。10月9日患者突發(fā)意識喪失，呼之不應(yīng)，經(jīng)對癥處理后，患者意識逐漸恢復(fù)，呼之能應(yīng)，血壓及心率波動在正常范圍內(nèi)。輔助檢查示：WBC 3.7×1012·L-1、RBC 3.49×1012·L-1、Hb 80 g·L-1、PLT 139×109·L-1、NEUT 2.83×109·L-1；肝功能示：ALT 54.5 U·L-1、AST 44.2 U·L-1、TBiL 51.2 μmol·L-1、LDH 1 076.8 U·L-1。大小便隱血陽性，給予對癥治療效果不佳。后患者皮膚及鞏膜黃染逐漸加重、四肢乏力、小便茶色、大便黑色。10月15日患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.3 ℃，降鈣素原0.99 ng·mL-1。10月16日胸片提示雙肺紋理增多，給予注射用頭孢美唑鈉（1 g，q 12 h，ivgtt）治療3 d仍發(fā)熱，最高體溫39 ℃。臨床藥師建議使用莫西沙星，并復(fù)查感染指標(biāo)。10月18日更換為鹽酸莫西沙星注射液（0.4 g，qd，ivgtt）。10月20日患者出現(xiàn)認(rèn)知功能差、反應(yīng)遲鈍、對答反應(yīng)較慢，記憶力下降癥狀。皮膚鞏膜黃染未緩解，血象下降，抗感染治療效果不佳，間斷發(fā)熱，血培養(yǎng)陰性，影像學(xué)檢查未見明顯變化。10月22日臨床藥師建議停用抗菌藥物，排查發(fā)熱原因，考慮是否為免疫治療副反應(yīng)，醫(yī)生采納意見。10月23日行骨髓穿刺檢查示：增生性貧血骨髓像，可見吞噬型組織細(xì)胞。10月24日RBC 1.39×1012·L-1、Hb 41 g·L-1、PLT 70×109·L-1；鐵蛋白＞ 1 500.00 ng·mL-1；IL-2受體1 636.00 U·mL-1?；颊叱掷m(xù)發(fā)熱、血細(xì)胞下降、血清鐵蛋白升高、IL-2受體升高、骨髓檢查見吞噬型組織細(xì)胞，符合HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]8條指標(biāo)中的5條，故診斷為噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）。10月24日起予患者依托泊苷注射液和地塞米松磷酸鈉注射液，按照專家共識[1]推薦的HLH-1994方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療?；颊呓?jīng)誘導(dǎo)治療8周后，認(rèn)知功能恢復(fù)，記憶力好轉(zhuǎn)，血象、皮膚、鞏膜均恢復(fù)正常。

2 討論

信迪利單抗注射液為2018年12月批準(zhǔn)上市的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs），是一種人類免疫球蛋白G4單克隆抗體，可與程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）結(jié)合，從而阻斷PD-1與其配體（PD-L1）的相互作用，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)[2]。然而，由此產(chǎn)生的免疫相關(guān)的不良事件（immune-related adverse effects，irAEs）也逐漸引起關(guān)注，嚴(yán)重者可危及患者生命。血液相關(guān)irAEs報道較少，本文通過報道1例使用信迪利單抗后出現(xiàn)HLH的病例，探討ICIs相關(guān)HLH的不良反應(yīng)特點、發(fā)生機制及治療轉(zhuǎn)歸，為臨床安全用藥提供參考。

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

本例患者使用信迪利單抗第57天開始出現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)癥狀的HLH，用藥與不良反應(yīng)出現(xiàn)有合理的時間關(guān)系。信迪利單抗說明書中未提示該藥可致HLH，亦未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)，但說明書以及以往發(fā)表文獻(xiàn)[3-6]提及其他PD-1/PD-L1抑制劑有致免疫相關(guān)性HLH的報道（≤ 1%），信迪利單抗致HLH符合PD-1抑制劑已知的不良反應(yīng)。停藥后，經(jīng)8周依托泊苷聯(lián)合地塞米松治療，患者好轉(zhuǎn)?；颊呒韧褂每ㄣK及培美曲塞1周期，期間未發(fā)生HLH，且說明書及相關(guān)文獻(xiàn)亦無上述藥品致HLH報道，可排除并用藥品的影響?；颊叻尾吭l(fā)病灶及淋巴結(jié)均較前縮小，但腫瘤尚未控制穩(wěn)定，肺部、多處淋巴結(jié)及骨骼均存在腫瘤病灶，故腫瘤性因素?zé)o法完全排除?；颊呶丛偈褂眯诺侠麊慰怪委?。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，本例不良反應(yīng)“可能”為信迪利單抗所致。

2.2 ICIs致HLH的作用機制

HLH是一種由原發(fā)或繼發(fā)性免疫異常導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)綜合征，可危及生命，以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要特征。惡性腫瘤相關(guān)HLH（malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，M-HLH）是指因惡性腫瘤發(fā)生或在腫瘤治療過程中發(fā)生的HLH，主要是血液系統(tǒng)腫瘤，可見于淋巴瘤、急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等[7]。免疫療法在各種癌癥治療中的應(yīng)用，可能增加惡性腫瘤對免疫穩(wěn)態(tài)的影響，從而導(dǎo)致HLH[8-9]。同時腫瘤患者采用免疫抑制劑、器官移植等治療方法，均會降低機體免疫力，增加感染和HLH發(fā)病風(fēng)險[10]。Shah等[11]報道了1例EB病毒陽性的膀胱癌患者，使用帕博利珠單抗治療9個月后出現(xiàn)免疫相關(guān)HLH，源于不受抑制的T細(xì)胞引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴。而帕博利珠單抗可能在EB病毒感染的環(huán)境中促進(jìn)了免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致HLH持久存在。也有報道稱ICIs相關(guān)HLH與T細(xì)胞異常激活有關(guān)[12]。ICIs相關(guān)HLH的發(fā)生機制至今尚未完全明確，可能與免疫檢查點通路在維持人體免疫穩(wěn)態(tài)中的作用被破壞相關(guān)。PD-1主要與PD-L1等相互作用，在免疫應(yīng)答的較晚階段抑制腫瘤組織中T細(xì)胞的活性[13]。信迪利單抗可激活機體免疫系統(tǒng)，啟動腫瘤殺傷，但若T細(xì)胞過度激活，則可能引起HLH的發(fā)生。

2.3 ICIs相關(guān)HLH的治療

M-HLH以前被認(rèn)為是罕見的，在大多數(shù)已發(fā)表的研究中經(jīng)常被漏診或延誤診斷，這與它較差的中位生存期（＜ 2個月）有關(guān)[14]。一項描述性觀察研究[5]顯示，篩選出168例免疫相關(guān)性血液毒性報告，其中HLH 26例，疾病發(fā)生中位時間為26 d（5 ～ 116 d），疾病轉(zhuǎn)歸為好轉(zhuǎn)12例（46%）、死亡6例（23%）、未報道8例（31%）；HLH致死率是所有血液免疫相關(guān)不良事件中最高的，達(dá)到23%。目前HLH診斷和治療指南都基于兒科HLH，ICIs相關(guān)HLH并無確定指南可以遵循，現(xiàn)在HLH廣泛應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是HLH-1994或HLH-2004方案[1]。即以大劑量地塞米松為主，聯(lián)合依托泊苷或環(huán)孢素等。Sadaat等[14]報道了1例使用ICIs后出現(xiàn)HLH的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，給予口服醋酸潑尼松（1 mg·kg-1·d-1）治療成功。Malissen等[15]報道了3例使用ICIs后出現(xiàn)HLH的患者，在接受了大劑量激素治療后，1例患者恢復(fù)，2例患者死亡。本例患者采取HLH-1994方案，經(jīng)8周誘導(dǎo)治療后轉(zhuǎn)歸較好。