王巧云

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指在懷孕20周內(nèi)至少連續(xù)2次妊娠失敗，是女性最常見的妊娠疾病之一。RSA發(fā)病病因復(fù)雜，包括染色體異常、生殖器畸形、嗜血性疾病和免疫功能障礙等。然而，大約50%的RSA發(fā)病原因仍未可知。一般來(lái)說(shuō)，有反復(fù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的婦女生活中承受著巨大壓力，需調(diào)查反復(fù)流產(chǎn)的潛在原因，并確定可行的治療方法。子宮動(dòng)脈是子宮血流循環(huán)的重要組成部分，胚胎的形成和發(fā)育主要依賴子宮動(dòng)脈血流灌注，而子宮血流灌注異常會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[1]。其中約60%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者存在血栓形成傾向，通常因凝血功能增強(qiáng)和纖溶能力下降所致[2]。目前，治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的方法較多，低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)上作用較佳，但具體機(jī)制尚處于研究中[3]。LMWH是一種抗凝血?jiǎng)?，是臨床治療急性靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的常用藥物。盡管目前尚無(wú)強(qiáng)有力的直接證據(jù)表明LMWH可以提高RSA孕婦的活產(chǎn)率，但針對(duì)病因不明的RSA，服用LMWH仍是較佳的治療策略。為明確LMWH治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效及對(duì)患者肝功能水平的影響，本文選擇診斷為因子宮動(dòng)脈原因?qū)е碌膹?fù)發(fā)性流產(chǎn)患者作為研究對(duì)象，使用LMWH治療，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇本院2019年1月—2020年1月診斷為因子宮動(dòng)脈原因?qū)е碌膹?fù)發(fā)性流產(chǎn)患者86例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）對(duì)治療藥物不過(guò)敏患者；（3）知情同意患者；（4）年齡在20～45歲患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝功能異常患者；（2）習(xí)慣性流產(chǎn)患者；（3）合并惡性腫瘤患者；（4）輸卵管堵塞患者；（5）紅斑狼瘡患者；（6）抗心磷脂抗體和抗精子抗體陽(yáng)性的患者。按照入院順序分成對(duì)照組42例和治療組44例，對(duì)照組年齡最小23歲，最大42歲，平均年齡（31.04±3.76）歲，孕周最小5周，最大19周，平均孕周（13.87±1.58）周。治療組年齡最小20歲，最大45歲，平均年齡（31.09±3.71）歲，孕周最小5周，最大19周，平均孕周（13.81±1.57）周。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

（1）對(duì)照組患者進(jìn)行基礎(chǔ)治療，接受黃體酮注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020828，規(guī)格：1 mL∶20 mg）20 mg治療，每天1次，靜脈肌肉推注。注射用絨促性素（human chorionic gonadotrophin，HCG）注射液（寧波人健藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H33021022，規(guī)格；l 000 IU×l0支）1 000 IU，每天1次，肌肉注射，連續(xù)治療2周。（2）治療組患者接受LMWH注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060191，1.0 mL/5 000 IU）5 000 IU治療，每天1次，皮下注射，連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效：記錄患者妊娠結(jié)局，包括早產(chǎn)、足月產(chǎn)、活產(chǎn)和流產(chǎn)。其中活產(chǎn)率=（早產(chǎn)+足月產(chǎn)）/（早產(chǎn)+足月產(chǎn)+流產(chǎn)）×100%。（2）肝功能：治療前后抽取兩組患者肘靜脈血5 mL，離心處理后留下血清，將1/2份血清使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST） 水 平。（3） 凝 血 指 標(biāo) ：將 剩 余血清使用電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、部分凝血酶原時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）和血漿組織纖溶酶原激活因子（tissue plasminogen activator，t-PA）水平。（4）不良反應(yīng)，包括過(guò)敏、癲癇、胃腸道反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.00統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，年齡、肝功能指標(biāo)和凝血指標(biāo)等計(jì)量資料以（）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；不良反應(yīng)和早產(chǎn)、足月產(chǎn)、活產(chǎn)和流產(chǎn)等計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組患者早產(chǎn)率9.09%，低于對(duì)照組（P＜0.001），足月產(chǎn)率72.72%，高于對(duì)照組（P＜0.001）；而活產(chǎn)率和流產(chǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

治療后，兩組患者ALT和AST水平較治療前升高，且治療組患者ALT和AST水平高于對(duì)照組（P＜0.001），見表2。

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較（IU/L，）

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較（IU/L，）

組別 例數(shù) ALT AST治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 42 18.62±1.03 20.17±2.03 16.58±3.25 17.96±2.63治療組 44 18.69±1.05 23.81±2.06 16.54±3.29 21.84±2.62 t值 - 0.415 8.252 0.036 15.247 P值 - 0.697 ＜0.001 0.921 ＜ 0.001

2.3 兩組患者凝血指標(biāo)比較

治療后，兩組患者APPT較治療前升高，F(xiàn)IB和t-PA水平較治療前下降；且治療組患者APPT水平高于對(duì)照組（P＜0.001），F(xiàn)IB和t-PA水平低于對(duì)照組（P＜0.001），見表3。

表3 兩組患者凝血指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者凝血指標(biāo)比較（）

組別 例數(shù) APTT（s） FIB（g/L） t-PA（U/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 42 31.74±4.12 32.98±3.26 2.79±0.32 2.51±0.87 0.52±0.01 0.42±0.08治療組 44 31.73±4.16 35.74±3.29 2.74±0.36 2.06±0.86 0.53±0.02 0.36±0.07 t 值 - 0.024 11.874 0.369 4.917 0.029 7.120 P值 - 0.992 ＜ 0.001 0.719 ＜ 0.001 0.990 ＜ 0.001

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

治療組患者過(guò)敏1例、癲癇2例、胃腸道反應(yīng)1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.09%，對(duì)照組過(guò)敏3例、癲癇4例、胃腸道反應(yīng)7例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為33.33%，組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.542，P=0.041＜0.05）。

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)通常是指連續(xù)2次或以上的流產(chǎn)，其中30%的患者與自身免疫狀態(tài)、血栓形成前狀態(tài)有關(guān)[5-6]。高凝狀態(tài)是指患者機(jī)體血中促聚集以及促凝因子增加，抗聚集以及纖溶生理機(jī)制受損，導(dǎo)致血液更易凝固，是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的一個(gè)高危因素。孕婦高凝狀態(tài)，易形成胎盤血管內(nèi)微血栓、導(dǎo)致胎盤微循環(huán)障礙，胚胎無(wú)血供或血液灌注量明顯下降，增加胎盤梗死脫落的風(fēng)險(xiǎn)，最終引發(fā)流產(chǎn)。因而對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦高凝狀態(tài)進(jìn)行積極干預(yù)，在降低流產(chǎn)率上具有重要意義[7]。既往報(bào)道發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者肝功能和凝血功能異常，會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)率和流產(chǎn)率顯著增加，給患者帶來(lái)巨大的生理和心理壓力[8]。目前，關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)抗凝研究較多，傳統(tǒng)治療依據(jù)是患者黃體功能不足和HCG不足，導(dǎo)致雌激素和孕激素降低，進(jìn)而引起流產(chǎn)，因此給予黃體酮聯(lián)合HCG治療，但總體有效率僅有30%～40%，療效不佳[9-10]。

LMWH是在臨床主要用于抗凝的低分子量肝素混合物，由普通肝素解聚制備而成，在拮抗凝血酶的同時(shí)，能夠阻斷凝血因子與鈣離子結(jié)合，從而有效抑制血栓形成，同時(shí)不影響內(nèi)源性凝血，也不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[11]。LMWH分子量在3 000～5 700，其與抗凝血酶Ⅲ因子發(fā)生反應(yīng)復(fù)合物后，對(duì)Ⅹa、Ⅱa等凝血因子活性具有選擇性抑制作用，起到快速且持續(xù)抗栓抗凝的療效機(jī)制；且抑制Ⅱa因子作用弱，大大降低了孕婦的出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，LMWH對(duì)機(jī)體的滋養(yǎng)細(xì)胞分裂增殖具有促進(jìn)作用，有利于胚胎叢密絨毛膜與子宮底蛻膜融合；同時(shí)LMWH具有抑制補(bǔ)體激活、異常免疫反應(yīng)和免疫抗體形成作用，進(jìn)而避免母體胎兒排斥反應(yīng)[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn)，接受LMWH治療的治療組患者早產(chǎn)率較基礎(chǔ)治療的對(duì)照組低（9.09%vs. 54.76%），足月產(chǎn)率較高（72.72%vs. 28.57%）（P＜0.001）。分析原因是，LMWH可以抑制補(bǔ)體過(guò)度激活導(dǎo)致的局部炎癥因子損傷，滋養(yǎng)子宮動(dòng)脈血保護(hù)胎胚的正常發(fā)育，從而提升了足月產(chǎn)率，減少了早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

近年來(lái)，研究表明，LMWH除了抗凝作用外，LMWH還促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖、入侵和分化，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡，保護(hù)血管內(nèi)皮，并促進(jìn)胎盤形成[14]。本研究治療組患者肝功能和凝血功能較對(duì)照組好轉(zhuǎn)。分析原因是，LMWH能穩(wěn)定凝血功能，促使纖維系統(tǒng)激活，從而降低脫模微血管血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，降解已經(jīng)形成的血栓。LMWH相較其他藥物而言，對(duì)機(jī)體影響小，親和性強(qiáng)，生物利度高，因此不良反應(yīng)少[15-16]。子宮動(dòng)脈血流灌注量減少和動(dòng)脈血管狹窄與血栓形成有關(guān)，積極解除血栓，擴(kuò)張血管，有利于恢復(fù)子宮動(dòng)脈血流灌注，為胎囊健康成長(zhǎng)提供基礎(chǔ)條件[17]。LMWH所具有的抗凝作用能擴(kuò)張子宮動(dòng)脈血管腔，溶解血栓，促使血流灌注，進(jìn)而治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[18]。

與其他肝素相比，LMWH作為抗凝劑具有更高的安全性，但孕期血液學(xué)變化也是增加LMWH藥物不良反應(yīng)的不利因素，因此，監(jiān)測(cè)服用LMWH是否出現(xiàn)出血、紫癜性皮疹、血小板減少和骨質(zhì)疏松癥等藥物不良反應(yīng)仍是十分必要的。Monien等[19]研究報(bào)告表明，LMWH在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的治療期間，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Yuskel等[20]報(bào)告顯示，在接受LMWH治療的參與者中，孕產(chǎn)婦和新生兒不良反應(yīng)與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Xu等[21]在一項(xiàng)關(guān)于LMWH對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床療效觀察中，接受LMWH治療的孕婦報(bào)告藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率為23.33%，與對(duì)照組的20.0%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究治療組患者不良反應(yīng)率（9.09%）低于對(duì)照組（33.33%）（P＜0.05），表明LMWH的半衰期更長(zhǎng)，劑量-反應(yīng)關(guān)系更穩(wěn)定，安全性更好。

綜上所述，LMWH用于治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，能明顯提升療效，可能通過(guò)減少子宮動(dòng)脈血流的增加和增加子宮灌注，改善肝功能，進(jìn)而在改善RSA患者的妊娠結(jié)局方面發(fā)揮重要作用。