李金玲 楊田田 孟瑋 彭新國 王濤 宋向芹

重度子癇前期在妊娠期發(fā)生的比較嚴(yán)重的疾病，如果不進(jìn)行早期的干預(yù)和治療，會(huì)發(fā)展成為子癇，是導(dǎo)致產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的重要因素之一[1]。重度子癇前期患者指在妊娠20周后，有血壓明顯增高，出現(xiàn)蛋白尿、水腫、血清肌酐升高等狀況，重度子癇前期患者凝血功能被異常激活，在孕后期和產(chǎn)后容易引起胎盤早剝，產(chǎn)后大出血等嚴(yán)重的產(chǎn)后并發(fā)癥。為了解重度子癇前期患者凝血功能和正常孕婦的的差異，預(yù)防和減少重度子癇前期患者可能引起的各種出血性并發(fā)癥。本研究選取了2018年3月—2020年3月在本院產(chǎn)科病區(qū)住院治療的150例重度子癇前期患者數(shù)據(jù)，與同期來院進(jìn)行體檢的150例正常妊娠婦女?dāng)?shù)據(jù)，研究其凝血四項(xiàng)、D-二聚體以及血小板參數(shù)的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)照組：為2018年3月—2020年3月來本院檢查的孕30周以上的正常妊娠者150例，年齡26～42歲，平均（32.99±5.50）歲；孕周35～41周，平均（38.20±2.90）周。納入標(biāo)準(zhǔn)：無慢性高血壓、心臟病、腎病、糖尿病及肝病等病史，無輸血以及免疫治療史，本次妊娠中未發(fā)生胎膜早破、前置胎盤、先兆流產(chǎn)、人工受精。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙胎及巨大兒的孕婦，尿常規(guī)中尿蛋白（-），尿糖（-）。

試驗(yàn)組：2018年3月—2020年3月來本院產(chǎn)科病區(qū)住院進(jìn)行治療的重度子癇前期患者150例，年齡24～43歲，平均（33.37±4.30）歲；孕周 34～ 41周，平均（37.80±3.70）周。納入標(biāo)準(zhǔn)：妊娠20周以上發(fā)生的血壓和尿蛋白持續(xù)升高。按照《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版進(jìn)行診斷[1]，臨床診斷為重度子癇前期?；颊邿o慢性高血壓、心臟病、腎病、糖尿病及肝病等病史，無輸血以及免疫治療史，本次妊娠中未發(fā)生胎膜早破、前置胎盤、先兆流產(chǎn)、人工受精的孕婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙胎及巨大兒的孕婦。

兩組年齡、孕周等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 儀器和試劑 Stago血凝檢測(cè)儀（法國DIAGNOSTICA STAGO公司）及公司生產(chǎn)的配套試劑，日本希森美康全自動(dòng)模塊式血液分析儀（XN-20）及Sysmex公司生產(chǎn)的配套試劑，血凝采血管（美國BD363095），血常規(guī)采集管（美國BD367841），離心機(jī)（山東百歐醫(yī)療科技有限公司TDL-600C）。

1.2.2 檢測(cè)方法

1.2.2.1 凝血四項(xiàng)測(cè)定 空腹條件下，抽取患者2.7 mL外周血(枸櫞酸鈉1∶9抗凝),并在1h內(nèi)通過2 500g離心力離心15 min,分離出乏血小板血漿。使用Stago血凝檢測(cè)儀進(jìn)行凝血功能檢測(cè)，包括兩組分別測(cè)定凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international standardized ratio，INR）、活化部分凝血活酶時(shí)間（active partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）、D-二聚體。

1.2.2.2 血小板參數(shù)測(cè)定 空腹條件下，采集患者外周血2 mL（EDTA-K2抗凝），于采血1 h內(nèi)，使用希森美康全自動(dòng)模塊式血液分析儀及配套試劑進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)，得出血小板參數(shù)數(shù)據(jù)，兩組分別測(cè)定血小板（platelet，PLT）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（）表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用n（%）描述。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)組和對(duì)照組的血小板參數(shù)比較

試驗(yàn)組與對(duì)照組血小板參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 試驗(yàn)組和對(duì)照組的血小板參數(shù)比較 （）

表1 試驗(yàn)組和對(duì)照組的血小板參數(shù)比較 （）

組別 PLT（×109/L） PDW（fL）試驗(yàn)組（n=150） 203.02±58.94 13.71±2.53對(duì)照組（n=150） 213.06±58.32 13.69±2.41 t值 1.48 0.07 P值 ＞0.05 ＞0.05

2.2 試驗(yàn)組和對(duì)照組凝血功能比較

將試驗(yàn)組和對(duì)照組的凝血四項(xiàng)進(jìn)行比較，試驗(yàn)組患者的PT、INR、Fib明顯低于對(duì)照組，TT、D-二聚體出現(xiàn)明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 試驗(yàn)組和對(duì)照組凝血功指標(biāo)比較 （）

表2 試驗(yàn)組和對(duì)照組凝血功指標(biāo)比較 （）

組別 D-二聚體（g/L） PT（s） INR APTT（s） TT（s） Fib（g/L）試驗(yàn)組（n=150） 2.01±1.05 11.21±0.95 0.95±0.08 28.07±4.00 16.84±1.09 4.00±0.82對(duì)照組（n=150） 1.35±0.55 11.63±1.02 0.96±0.08 28.39±3.13 16.38±1.02 4.26±0.69 t 值 6.77 3.65 2.06 0.76 3.75 2.88 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 凝血功能指標(biāo)對(duì)重度子癇前期的診斷價(jià)值

根據(jù)ROC曲線分析，D-二聚體值為1.76 g/L時(shí)，診斷的敏感性為54.7%，特異性80.0%，對(duì)應(yīng)的曲線下面積0.312（P=0.000）；PT值為 11.5 s時(shí)，敏感性為64.7%，特異性55.3%，對(duì)應(yīng)的曲線下面積0.607（P=0.001）；INR值為1.02時(shí)，敏感性為88.0%，特異性26.0%，對(duì)應(yīng)的曲線下面積0.549（P=0.144）；APTT值為28.3 s時(shí)，敏感性為58.7%，特異性56.0%，對(duì)應(yīng)的曲線下面積0.557（P=0.090）；TT值為17.1 s時(shí)，敏感性為37.3%，特異性80.1%，對(duì)應(yīng)的曲線下面積0.391（P=0.001）；Fib值為4.2 g/L時(shí)，敏感性為64.0%，特異性52.7%，對(duì)應(yīng)的曲線下面積0.600（P=0.003）；PLT值為146×109/L時(shí)，敏感性為18.7%，特異性92.0%，對(duì)應(yīng)的曲線下面積0.527（P=0.423）；PDW值為14.3 fL時(shí)，敏感性為68.0%，特異性39.3%，對(duì)應(yīng)的曲線下面積0.502（P=0.943）。見表3、圖1。

圖1 凝血功能指標(biāo)對(duì)重度子癇前期的ROC曲線

表3 凝血功能指標(biāo)對(duì)重度子癇前期的診斷價(jià)值比較 （）

表3 凝血功能指標(biāo)對(duì)重度子癇前期的診斷價(jià)值比較 （）

凝血功能指標(biāo) 閾值 敏感性（%） 特異性（%） P值 曲線下面積 95%CI D- 二聚體 1.76 g/L 54.7 80.0 0.000 0.312 0.251 ～ 0.373 PT 11.5 s 64.7 55.3 0.001 0.607 0.543 ～ 0.670 INR 1.02 88.0 26.0 0.144 0.549 0.483 ～ 0.614 APTT 28.3 s 58.7 56.0 0.090 0.557 0.491 ～ 0.622 TT 17.1 s 37.3 80.1 0.001 0.391 0.328 ～ 0.455 Fib 4.2 g/L 64.0 52.7 0.003 0.600 0.536 ～ 0.644 PLT 146×109/L 18.7 92.0 0.423 0.527 0.461 ～ 0.592 PDW 14.3 fL 68.0 39.3 0.943 0.502 0.437 ～ 0.568

3 討論

人體的出凝血系統(tǒng)十分復(fù)雜，女性開始妊娠后，血漿中纖維蛋白原的含量會(huì)上升，機(jī)體內(nèi)的各種凝血因子也會(huì)因?yàn)槿焉镞^程發(fā)生變化，使孕婦血液處在一種生理性高凝狀態(tài)，這不僅有利于預(yù)防產(chǎn)后出血，還會(huì)促進(jìn)產(chǎn)后子宮內(nèi)膜的恢復(fù)，這種正向作用正是妊娠期高凝狀態(tài)所致[2]。早期子癇前期患者的出血凝血的平衡狀態(tài)尚能維持，越臨近預(yù)產(chǎn)期，血液高凝的情況嚴(yán)重，越容易發(fā)生各種并發(fā)癥，使產(chǎn)婦的生命安全受到威脅[3]。

重度子癇前期患者凝血功能被異常激活，繼發(fā)性纖溶活性逐漸增加，進(jìn)入異常高凝狀態(tài)，由于凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)變得十分不穩(wěn)定，導(dǎo)致重度子癇前期患者很容易處于血栓形成的過度血栓前狀態(tài)，與DIC高凝期相似，若未能及時(shí)控制，將有可能進(jìn)入DIC消耗性低凝期或纖溶亢進(jìn)狀態(tài)[4]。微小血管痙攣能增加機(jī)體凝血因子和血小板的活性，但同時(shí)降低纖溶酶功能，減少抗凝血因子，這與重度子癇前期患者身體的高凝、高聚集現(xiàn)象關(guān)系密切[5]。在臨床研究中，重度子癇前期患者體內(nèi)出現(xiàn)了血管、內(nèi)皮細(xì)胞變性壞死，動(dòng)脈粥樣硬化，管腔狹窄，血栓形成伴梗死等病理改變，通過凝血功能指標(biāo)了解這些損傷狀況，對(duì)指導(dǎo)治療重度子癇前期和控制嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義[6]。當(dāng)孕婦凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)之間的平衡被打破時(shí)，血管內(nèi)凝血就會(huì)導(dǎo)致血栓形成。這些血栓的形成不可避免地影響到患者的微循環(huán)，發(fā)生微循環(huán)障礙、組織缺血缺氧，繼而發(fā)生胎盤供血不足、功能下降、胎盤早剝等胎兒異常狀況也會(huì)發(fā)生，嚴(yán)重影響到最終的妊娠結(jié)局[7]。胎盤早剝導(dǎo)致的大量出血和分娩時(shí)凝血物質(zhì)的不足，均會(huì)使重度子癇前期患者更容易發(fā)生產(chǎn)后出血。在孕婦入院診斷的過程中，適時(shí)地對(duì)孕婦的血凝狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，可能會(huì)在細(xì)微的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)孕婦凝血功能的異常，通過比較得出結(jié)論，對(duì)孕婦的妊娠過程進(jìn)行更為細(xì)致的追蹤，盡早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療，減少孕婦妊娠過程中發(fā)生并發(fā)癥的可能。

PT、INR、APTT、TT、Fib、D-二聚體是臨床上常用的反映機(jī)體凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)功能的指標(biāo)，PT縮短見于血液高凝狀態(tài)或血栓性疾病等，TT升高見于DIC纖溶亢進(jìn)期，F(xiàn)ib降低見于DIC消耗性低凝溶解期。D-二聚體是纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白而產(chǎn)生的特異性產(chǎn)物，血管內(nèi)纖維溶解障礙的時(shí)候體內(nèi)的D-二聚體會(huì)有不同程度地升高[7-8]。胎盤早剝、產(chǎn)后出血均是重度子癇前期可能引發(fā)的嚴(yán)重并發(fā)癥，對(duì)重度子癇前期患者來說，凝血功能檢查，有助于了解患者目前的凝血狀況，有效預(yù)防和控制并發(fā)癥的發(fā)生。所以血凝功能的監(jiān)測(cè)對(duì)臨床診療有著重要的警示意義。監(jiān)測(cè)各項(xiàng)血凝指標(biāo)可以提示患者各種并發(fā)癥的傾向，有效減少患者并發(fā)癥的發(fā)生[9]。因此，與正常孕婦相比，重度子癇前期患者體內(nèi)PT、INR、Fib出現(xiàn)了顯著減少，TT和D-二聚體出現(xiàn)了顯著增高，提示了患者體內(nèi)可能存在明顯的凝血功能障礙，在妊娠、分娩階段都存在一定風(fēng)險(xiǎn)，具體情況可能與微小血管痙攣、內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)，需進(jìn)行進(jìn)一步的研究[10]。有資料顯示，重度子癇前期患者在妊娠晚期出現(xiàn)TT的顯著增高，且TT出現(xiàn)高預(yù)測(cè)值，可以作為子癇發(fā)作的早期監(jiān)測(cè)標(biāo)志物[11]。有學(xué)者研究指出D-二聚體水平異常升高與纖維溶解亢進(jìn)有關(guān)，患者的凝血功能會(huì)發(fā)生障礙，從而導(dǎo)致患者產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)[12]。同時(shí)，F(xiàn)ib作為重度子癇前期患者妊娠晚期的生物標(biāo)志物，用來作為預(yù)測(cè)重度子癇前期的截?cái)嘀涤兄匾饬x，可以為臨床醫(yī)生提供一定的參考，及時(shí)對(duì)孕婦做出下一階段的處理[13]。對(duì)妊娠晚期孕婦來說，對(duì)患者的凝血功能指標(biāo)進(jìn)行及時(shí)跟蹤監(jiān)測(cè)有利于對(duì)突發(fā)情況進(jìn)行有效地預(yù)防和治療[14-15]。

PLT主要反映血小板生成與消耗的動(dòng)態(tài)平衡，PDW直接反映血小板大小變化，體現(xiàn)血小板再生狀況[16-17]。在本次試驗(yàn)中，重度子癇前期患者與正常妊娠者的PLT與PDW值并未發(fā)現(xiàn)明顯差異，考慮可能為本試驗(yàn)樣本較少，因此在后期研究中需選取更為廣泛的臨床樣本進(jìn)行分析，為臨床診斷提供更好的參考。

本研究也確定了在試驗(yàn)組和對(duì)照組凝血四項(xiàng)參數(shù)的診斷閾值；D-二聚體值為1.76 g/L時(shí)，對(duì)應(yīng)的曲線下面積0.312（P=0.000）；PT值為11.5 s時(shí)，對(duì)應(yīng)的曲線下面積0.607（P=0.001）；INR值為1.02時(shí)，對(duì)應(yīng)的曲線下面積0.549（P=0.144）；APTT值為28.3 s，對(duì)應(yīng)的曲線下面積0.557（P=0.090）；TT值為17.1 s時(shí)，對(duì)應(yīng)的曲線下面積0.391（P=0.001）；Fib值為4.2 g/L時(shí)，對(duì)應(yīng)的曲線下面積0.600（P=0.003）；PLT值為146×109/L時(shí)，對(duì)應(yīng)的曲線下面積0.527（P=0.423）；PDW值為14.3 fL時(shí)，對(duì)應(yīng)的曲線下面積0.502（P=0.943）。由此得出PT值診斷效能最高，凝血功能在評(píng)估重度子癇前期患者具有相當(dāng)?shù)闹匾难芯績(jī)r(jià)值。

綜上所述，PT、INR、TT、Fib、D-二聚體可作為重度子癇前期患者重點(diǎn)關(guān)注的凝血狀態(tài)的篩查指標(biāo)，幾項(xiàng)數(shù)據(jù)綜合考量可能會(huì)更為精確地預(yù)測(cè)重度子癇前期患者體內(nèi)凝血的狀態(tài)，早期地預(yù)防和治療重度子癇患者，從而降低產(chǎn)婦的痛苦，更好地為產(chǎn)婦和新生兒保駕護(hù)航。