張婉瑜 陳金國(guó) 簡(jiǎn)美梅 徐國(guó)興

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）是發(fā)生于早產(chǎn)兒的視網(wǎng)膜病變，多項(xiàng)研究證實(shí),出生體質(zhì)量、出生胎齡、高濃度吸氧與ROP嚴(yán)重程度相關(guān)[1-2]，隨著重癥監(jiān)護(hù)室水平的提升及醫(yī)療的進(jìn)步，極低體質(zhì)量?jī)杭昂喜⑷砬闆r的的早產(chǎn)兒的生存概率得到提高，ROP的嚴(yán)重程度也隨之加重。目前引起ROP嚴(yán)重程度的產(chǎn)前因素、產(chǎn)后新生兒全身情況等相關(guān)危險(xiǎn)因素仍不明確，當(dāng)合并全身嚴(yán)重情況無(wú)法定期檢查眼底時(shí)，無(wú)法預(yù)估ROP嚴(yán)重程度。本研究通過(guò)回顧性分析，采用眼底照相檢查儀器Retcam3檢查，雙目間接眼底鏡檢查明確ROP診斷并分期，針對(duì)早產(chǎn)兒相關(guān)因素以及母親相關(guān)因素等方面，探討ROP嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，早期干預(yù)，減少重度ROP的發(fā)生率，改善早產(chǎn)兒后期生活質(zhì)量，為我國(guó)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜篩查標(biāo)準(zhǔn)提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性分析，收集2019年11月-2022年4月期間于我科門(mén)診就診及NICU住院，檢查后確診為ROP的患兒134例。其中男76例，女58例，平均出生胎齡（gestational age，GA）（30.69±2.99）周，平均出生體質(zhì)量（birth weight，BW）（1.55±0.49）kg。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ROP診斷標(biāo)準(zhǔn)，并參照ROP分期標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）在我院門(mén)診完成檢查的早產(chǎn)兒；（3）出生后在我院NICU住院，并獲取完整臨床數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）住院病例資料缺失者；（2）全身情況差，無(wú)法行眼科治療者；（3）出生后行全身手術(shù)治療者；（4）眼部合并有其他疾病者。本研究經(jīng)我院醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，檢查前及治療前均由患兒父母簽署相關(guān)知情同意書(shū)。

1.2 方法

（1）檢查方法：ROP檢查由專(zhuān)業(yè)眼科醫(yī)生采用眼底照相檢查儀器Retcam3檢查眼底，同一個(gè)主治醫(yī)師進(jìn)行雙目間接眼底鏡檢查，明確診斷和分期，手術(shù)均為同一個(gè)主治醫(yī)師進(jìn)行操作。出生后2周開(kāi)始檢查，檢查至ROP視網(wǎng)膜出現(xiàn)退行性改變或病變達(dá)到需要手術(shù)治療為止。（2）分組方法：將134例ROP患兒按嚴(yán)重程度分為重度ROP組和輕度ROP組[4]，重度ROP組30例，輕度組104例。重度ROP組為閾值病變、1型和2型閾值前病變、3期以上的病變及急進(jìn)型后極部ROP（acute porier retinopathy of prematurity，AP-ROP），達(dá)到手術(shù)指征者均行ROP治療。其中抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物（雷珠單抗）治療者28例，激光治療者1例，兩者聯(lián)合治療者1例。輕度ROP組為非閾值期及閾值前期的1期及2期病變，不伴有附加病變，可在45周之前自行發(fā)生視網(wǎng)膜退行性改變或視網(wǎng)膜完全血管化。（3）ROP手術(shù)指征：病變達(dá)閾值病變、1型閾值前病變及AP-ROP者，行抗VEGF治療；治療后病變復(fù)發(fā)或加重，可再次行抗VEGF治療或激光治療；抗VEGF治療后仍有未退行的視網(wǎng)膜新生血管，可再次行周邊視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)的激光治療未退行的視網(wǎng)膜[5-6]。（4）相關(guān)危險(xiǎn)因素分析：收集入組ROP患兒的住院資料，并詢(xún)問(wèn)母親妊娠期情況，其中早產(chǎn)兒相關(guān)因素涉及GA、BW、新生兒肺炎、新生兒肺透明膜病（hyaline membrane disease，HMD）、新生兒支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、新生兒胎糞吸入綜合征（meconium aspiration syndrome，MAS）、顱內(nèi)出血（intracerebral hemorrhage，ICH）和有創(chuàng)機(jī)械通氣（invasive mechanical ventilation，IMV），母親相關(guān)因素涉及妊娠年齡、妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）、妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）和產(chǎn)前用地塞米松（dexamethasone，DXM）。

1.3 觀察指標(biāo)

美國(guó)兒科協(xié)會(huì)、美國(guó)眼科學(xué)會(huì)在2018年的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜篩查研究中，認(rèn)為GA＜30周、BW＜1 500 g是ROP的高危因素[7]，參照其分組。新生兒肺炎、HMD、BPD和MAS診斷參照臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；ICH采用彩色多普勒超聲診斷儀在患兒出生后進(jìn)行檢查，出現(xiàn)的顱內(nèi)出血包括腦實(shí)質(zhì)出血、硬膜下出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室周?chē)踪|(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）等[9]，均診斷為ICH；IMV模式包含持續(xù)正壓通氣（continuos positive airway pressure，CAPA）、高頻振蕩通氣（high frequency oscillatory ventilation，HFOV）和同步間歇指令通氣（synchronized intermittent mandatory，SIMV）。患兒全身疾病均在我院NICU住院期間診斷并接受治療。GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)更新的2021版GDM診療標(biāo)準(zhǔn)[10]，HDP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2020年版指南[11]。比較重度ROP組和輕度ROP組的ROP的發(fā)生與早產(chǎn)兒相關(guān)因素和母親相關(guān)因素等的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件，對(duì)兩組早產(chǎn)兒相關(guān)因素和母親相關(guān)因素進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析處理。計(jì)量資料采用（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析采用逐步二元Logistic回歸分析，分析影響ROP病變的主要危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析

134例ROP患兒中，重度ROP組、輕度ROP組分別為30例（22.39%）、 104例（77.61%）。表1可見(jiàn)，兩組間GA及BW方差相等，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表2可見(jiàn)，經(jīng)χ2檢驗(yàn)及Fisher確切概率法分析，重度ROP組和輕度ROP組中，GA＜30周、BW＜1 500 g、BPD和IMV組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表3可見(jiàn)，經(jīng)χ2檢驗(yàn)分析，母親相關(guān)因素中，GDM和產(chǎn)前DXM組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組之間計(jì)量資料比較（）

表1 兩組之間計(jì)量資料比較（）

組別 例數(shù) GA（周） BW（kg） 妊娠年齡（周歲）重度 ROP 組 30 31.41±2.66 1.18±0.36 32.27±4.56輕度 ROP 組 104 28.18±2.77 1.65±0.47 30.74±5.09 t值 - 5.798 5.135 -1.480 P值 - 0.000 0.000 0.141

表2 兩組之間早產(chǎn)兒相關(guān)因素分類(lèi)變量比較[例（%）]

表3 兩組之間母親相關(guān)因素分類(lèi)變量比較[例（%）]

2.2 多因素分析

表4可見(jiàn)，排除單因素分析中P＞0.1的因素，其余因素納入多因素分析，經(jīng)逐步二元Logistic回歸分析，GA＜30周與ROP嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，產(chǎn)前DXM與ROP嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

表4 多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

ROP是由于早產(chǎn)、視網(wǎng)膜缺氧等因素，進(jìn)而促使VEGF大量產(chǎn)生，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管生長(zhǎng)，繼而部分可能出現(xiàn)血-視網(wǎng)膜屏障破壞，致視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜增殖牽拉，甚至視網(wǎng)膜脫離[12]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多全身情況嚴(yán)重的早產(chǎn)兒存活率得以提升，但ROP的發(fā)生率及嚴(yán)重程度也隨著升高。重度ROP的治療主要是激光治療、抗VEGF藥物治療，但如治療不及時(shí)，達(dá)到ROP 4期及5期病變的患兒致盲率高，需行玻璃體切割治療，因此ROP的治療時(shí)間窗應(yīng)嚴(yán)格把握，以防ROP進(jìn)展，引起視網(wǎng)膜嚴(yán)重牽拉及視網(wǎng)膜脫落，影響預(yù)后和視覺(jué)發(fā)育。明確ROP進(jìn)展的危險(xiǎn)因素是防控的關(guān)鍵，對(duì)控制ROP的病情有臨床價(jià)值。本研究針對(duì)134例ROP的早產(chǎn)兒臨床資料進(jìn)行回顧性分析，經(jīng)單因素分析、二元 Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，母親相關(guān)因素及早產(chǎn)兒相關(guān)因素均會(huì)影響ROP的病情嚴(yán)重程度。單因素分析研究結(jié)果表明，GA、BW、BPD、IMV、GDM、DXM是導(dǎo)致重度ROP的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。經(jīng)二元Logistic回歸調(diào)整協(xié)變量后發(fā)現(xiàn)，GA＜30周、產(chǎn)前DXM是ROP嚴(yán)重程度的獨(dú)立相關(guān)因素。本研究結(jié)果為我國(guó)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的篩查后期標(biāo)準(zhǔn)的制定提供了借鑒內(nèi)容。

美國(guó)多中心臨床研究已證實(shí)，GA、BW和高濃度吸氧是ROP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，GA及BW越小，發(fā)生ROP的風(fēng)險(xiǎn)越大[7]。墨西哥的臨床研究中[13]，對(duì)存在風(fēng)險(xiǎn)的早產(chǎn)兒進(jìn)行篩查和密切的眼科隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，BW＜1 750 g 和GA≤34周在重度ROP患兒中更為常見(jiàn)。墨西哥的另一項(xiàng)臨床研究證實(shí)，BW＜1 500 g導(dǎo)致ROP的嚴(yán)重程度風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。本研究亦證實(shí)了BW、GA與ROP嚴(yán)重程度有關(guān)，且經(jīng)多因素分析，GA＜30周可導(dǎo)致重度ROP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)加大。出生胎齡和出生體質(zhì)量越小，早產(chǎn)兒出生全身情況越差，需要高濃度吸氧及長(zhǎng)時(shí)間吸氧等的風(fēng)險(xiǎn)加大。相對(duì)高濃度吸氧可使視網(wǎng)膜血管收縮，導(dǎo)致視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)代謝更加活躍，產(chǎn)生大量VEGF，刺激病理性新生血管增多，進(jìn)而導(dǎo)致增殖病變，產(chǎn)生ROP[15]。

有關(guān)早產(chǎn)兒出生后肺部情況，本研究單因素研究證實(shí)，BPD與ROP的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。BPD是一種慢性肺部疾病，多見(jiàn)于新生兒呼吸窘迫綜合征長(zhǎng)時(shí)間使用呼吸機(jī)后及長(zhǎng)期氧療者。新生兒呼吸窘迫綜合征是由于身體缺乏肺表面活性物質(zhì)導(dǎo)致的一種新生兒疾病。Stritzke等[16]也證實(shí)了增加肺表面活性物質(zhì)，可以減少ROP的發(fā)生，Higgins等[17]證實(shí)了吸氧濃度和吸氧時(shí)長(zhǎng)可以加重ROP程度。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)BPD合并有ROP時(shí)，可加劇ROP嚴(yán)重程度，可能原因?yàn)殚L(zhǎng)期使用呼吸機(jī)導(dǎo)致新生兒肺表面活性物質(zhì)減少，需進(jìn)一步加大吸氧濃度及吸氧時(shí)長(zhǎng)，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜增殖病變。對(duì)于合并BPD的ROP患兒，應(yīng)加強(qiáng)眼底篩查，避免ROP進(jìn)展成重度ROP后，錯(cuò)過(guò)治療時(shí)間。

在病情嚴(yán)重、痰堵塞等情況下，無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣持續(xù)高壓力和高氧濃度，仍無(wú)法維持氧合濃度并及時(shí)控制病情，需及時(shí)調(diào)整無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣模式為IMV模式，使氧飽和濃度等達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)。IMV通過(guò)切開(kāi)的氣管和氣管插管，將高濃度氧氣直接輸送至肺部，保證適宜的肺泡內(nèi)正壓，直接提高氧合。臨床研究表明，因與正常呼吸供氧模式不同，長(zhǎng)期機(jī)械通氣可擾亂肺發(fā)育過(guò)程[18]。Ding和Silahli等[19-20]研究發(fā)現(xiàn)，使用過(guò)IMV后，ROP嚴(yán)重程度明顯加重。本研究亦發(fā)現(xiàn)，IMV可影響ROP的嚴(yán)重程度，考慮因IMV其有創(chuàng)的通氣模式直接致早產(chǎn)兒肺損傷，或因其吸氧濃度過(guò)高而間接導(dǎo)致早產(chǎn)兒肺損傷。

在妊娠期間，使用糖皮質(zhì)激素地塞米松，可以明顯促進(jìn)胎肺成熟，進(jìn)而大幅度提高早產(chǎn)兒的生存率。本研究結(jié)果闡明，產(chǎn)前使用DXM后，ROP的嚴(yán)重程度明顯下降，且相關(guān)性明顯。試驗(yàn)研究提示，DXM可以抑制VEGF基因表達(dá)[21]。在孕期使用DXM后，通過(guò)糖皮質(zhì)激素抑制VEGF表達(dá)，促進(jìn)視網(wǎng)膜前血管的正常發(fā)育，從而降低了視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度。產(chǎn)前使用DXM，可以促進(jìn)胎肺成熟，降低使用高濃度氧的概率，間接降低了ROP的發(fā)生。但本研究對(duì)產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素地塞米松的具體劑量和時(shí)間未明確，存在差異，需進(jìn)一步明確。

當(dāng)母親患有GDM，血糖通過(guò)臍帶血使胎兒的血糖也隨之升高，導(dǎo)致巨大兒，是早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素之一，而早產(chǎn)是ROP的危險(xiǎn)因素。Amelie和Ozgur等[22-23]經(jīng)回顧性分析研究，證實(shí)了ROP的嚴(yán)重程度與GDM相關(guān)，且相關(guān)強(qiáng)度隨ROP嚴(yán)重程度的增加而增加。因此GDM可以直接或者間接影響ROP的嚴(yán)重程度。本研究發(fā)現(xiàn)，GDM發(fā)生可影響ROP的嚴(yán)重程度，與糖尿病母親的胎兒血糖改變及體質(zhì)量改變可能相關(guān)。本研究缺少入組患兒的血糖值，需完善早產(chǎn)兒的血糖情況，進(jìn)一步明確相關(guān)性。

本研究在ROP病例中，重度ROP發(fā)生率為22.39%。Akkawi等[24]研究結(jié)果顯示，新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房需要治療的重度ROP發(fā)生率為23.5%，與本研究結(jié)果相近。本研究為回顧性分析，樣本量較小，僅收集了單中心的資料。今后將繼續(xù)收集相關(guān)臨床資料，以增加樣本量并追蹤遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)局。

總之，早產(chǎn)兒相關(guān)因素及母親相關(guān)因素，均可影響ROP的嚴(yán)重程度。其中GA＜30周可導(dǎo)致重度ROP的風(fēng)險(xiǎn)加大，母親產(chǎn)前使用DXM亦可影響重度ROP風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)GA＜30周且BW小，出生后予有創(chuàng)機(jī)械通氣或合并有BPD時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)ROP患兒眼底篩查，早期干預(yù)，避免ROP加重，錯(cuò)過(guò)手術(shù)時(shí)機(jī)。同時(shí)，當(dāng)母親合并有GDM，應(yīng)警惕新生兒眼底情況，并加強(qiáng)眼底篩查管理。早期進(jìn)行檢查并及時(shí)治療，可有效降低重度ROP發(fā)生率，改善早產(chǎn)兒生活質(zhì)量，具有良好的社會(huì)效應(yīng)。