李淑芹 宋瑋佳 蔣博睿

食管胃底靜脈曲張破裂出血（esophageal variceal bleeding，EVB）屬于肝硬化常見并發(fā)癥，該病多見于已發(fā)生肝硬化腹水的患者，其是造成肝硬化患者死亡的主要病因[1]。臨床研究顯示[2]，EVB的發(fā)生主要同門靜脈高壓有關(guān)，并且具有病起倉促、進(jìn)展快以及患者預(yù)后差等特點，在EVB發(fā)生后臨床要及時實施止血治療，最大限度保證患者的生命安全[3]。目前，臨床所采用的止血方法包括壓迫止血、手術(shù)治療、藥物止血，其中壓迫止血的復(fù)發(fā)率高，手術(shù)治療的難度較大，而藥物止血則具有操作簡單、止血效率高以及安全性高等優(yōu)勢。當(dāng)下生長抑素依舊屬于EVB患者治療的常用藥物，但單一應(yīng)用生長抑素效果并不顯著，故而可在應(yīng)用生長抑素的基礎(chǔ)上聯(lián)合特利加壓素治療，以提高止血效果[4]。鑒于此，本次研究圍繞著特利加壓素聯(lián)合生長抑素治療肝硬化EVB患者的效果進(jìn)行分析論述，詳細(xì)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019年7月-2020年7月在黑龍江省醫(yī)院消化病院進(jìn)行治療的肝硬化EVB患者共80例，根據(jù)治療方法不同分為參照組和觀察組，各40例。參照組男24例，女16例，年齡40～68歲，平均（54.68±4.36）歲；乙型肝炎肝硬化∶丙型肝炎肝硬化∶酒精性肝硬化（21∶13∶6）；出血至治療時間間隔3～40 h，平均（19.72±18.94）h；出血量 507～ 1 658 mL，平均（1 066.58±478.16）mL；觀察組男 25例，女15例，年齡40～69歲，平均（55.07±4.12）歲；乙型肝炎肝硬化∶丙型肝炎肝硬化∶酒精性肝硬化（23∶12∶5）；出血至治療時間間隔3～41 h，平均（19.28±18.35）h；出血量412～1 713 mL，平均（1 081.29±617.54）mL，兩組基本資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入研究者的患者均符合《消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案（2009年）》中關(guān)于EVB的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）納入研究的患者及家屬對此次研究知情且同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他嚴(yán)重系統(tǒng)功能疾病、惡性腫瘤及全身多發(fā)轉(zhuǎn)移者；（2）有精神病史者；（3）有藥物禁忌者；（4）無法提供完整臨床資料者。此次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核決定，準(zhǔn)予進(jìn)行。

1.2 方法

1.2.1 參照組 接受預(yù)防感染、氧氣吸入等常規(guī)治療，并在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用單一應(yīng)用生長抑素（生產(chǎn)企業(yè)：揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20066708；規(guī)格：3 mg）治療，將0.25 mg生長抑素加入到50 mL生理鹽水中進(jìn)行靜脈滴注，而后以0.25 mg/h的劑量進(jìn)行維持。

1.2.2 觀察組 在參照組的基礎(chǔ)上加用特利加壓素（生產(chǎn)企業(yè)：深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20093804；規(guī)格：1.0 mg）治療，先靜脈注射2.0 mg特利加壓素，而后以0.5 mg/h的劑量進(jìn)行維持。

兩組患者均在止血成功后持續(xù)治療1～2 d。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組臨床治療效果、止血時間、輸血量、24 h止血成功率、3～5 d再出血率、死亡率、不良反應(yīng)發(fā)生率。臨床治療效果評價，顯效：治療后患者出血情況24 h內(nèi)得到顯著改善，嘔血便血癥狀完全消失；有效：治療后患者出血情況24～72 h內(nèi)有所好轉(zhuǎn)，嘔血便血等癥狀較治療前有所改善；無效：未能達(dá)到有效和顯效標(biāo)準(zhǔn)者?？傆行?（有效+顯效）/總例數(shù)×100%[6]。不良反應(yīng)包括腹瀉、腹部疼痛、竇性心動過緩。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

此次研究采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計數(shù)資料表示為n（%），計量資料表示為（），分別采用t檢驗、χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床治療效果比較

研究結(jié)果顯示，兩組臨床治療效果比較，觀察組總有效率高于參照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的臨床治療效果比較

2.2 兩組患者的止血時間、輸血量、24 h止血成功、3～5 d再出血、死亡情況比較

研究結(jié)果顯示，兩組患者的止血時間、輸血量、24 h止血成功率、3～5 d再出血率、死亡率比較，觀察組均優(yōu)于參照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的止血時間、輸血量、24 h止血成功、3～5 d再出血、死亡情況比較

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究結(jié)果顯示，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

3.1 肝硬化病因及并發(fā)EVB研究

肝硬化指的是一種或多種病因長期、反復(fù)作用下所致的彌漫性肝損害，即在細(xì)胞因子的參與下，人體的肝細(xì)胞壞死以及殘存的肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生、結(jié)締組織增生與纖維隔形成，所致的肝小葉結(jié)構(gòu)破壞、假小葉形成。目前的研究認(rèn)為肝硬化的發(fā)生與病毒性肝炎、酗酒因素有關(guān)，多種病毒感染后會造成肝細(xì)胞損傷，而其中產(chǎn)生的炎性介質(zhì)會造成肝星狀細(xì)胞激活，這會使大量細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積進(jìn)而造成肝臟纖維化[7]。其次是酗酒，這主要是因為酒精中的乙醇及中間代謝產(chǎn)物會對肝臟造成毒性作用，長期過量飲酒會使肝細(xì)胞發(fā)生變性、壞死及炎癥，最終引發(fā)酒精肝[8]。

EVB是肝硬化最為兇險的并發(fā)癥之一，EVB發(fā)生后會大大增加患者的死亡風(fēng)險。醫(yī)學(xué)研究顯示，EVB的發(fā)生同門靜脈高壓有關(guān)，即門靜脈壓力梯度在多種因素影響增加超過5 mmHg，所造成的一種臨床綜合征[9]。其中，門靜脈屬于腹腔中較大的靜脈，并負(fù)責(zé)肝臟血液供應(yīng)的70%～80%，而在肝硬化進(jìn)展至失代償期時，肝細(xì)胞會大量變性、死亡，這會造成肝內(nèi)阻力增加，并造成門靜脈增粗以及收縮壓力增高從而進(jìn)行代償，進(jìn)而造成門靜脈高壓。門靜脈壓力在達(dá)到一定臨界點后，患者便會出現(xiàn)食道、胃底靜脈以及腹壁、直腸靜脈曲張，期間受外界因素的影響曲張發(fā)生破裂便會造成患者出現(xiàn)大出血[10]。

3.2 EVB的臨床治療研究

有報道指出，EVB發(fā)生后患者的6周病死率約為15%～20%，而EVB患者的病死率則與初始止血失敗以及早期再出血等因素存在關(guān)聯(lián)性，且早期再出血是預(yù)測EVB患者病死的重要因子，故而對患者存在的活動性出血以及早期再出血加以預(yù)防是此類患者治療的重中之重[11]。目前，臨床涉及的止血方法較多，主要包括壓迫止血、手術(shù)治療、藥物止血，其中壓迫止血效果并不理想，而介入栓塞術(shù)、內(nèi)鏡下治療等方法在具體臨床應(yīng)用上存在局限性，這主要是因為介入栓塞術(shù)、內(nèi)窺鏡下注射硬化劑的難度較大，且應(yīng)用此術(shù)式治療前，需要一定時間下進(jìn)行準(zhǔn)備，但此類患者病情進(jìn)展較快，故而一些時候難以滿足患者需求，同時有研究指出，內(nèi)鏡下治療本身雖然可以提高止血成功率，但仍有50%概率復(fù)發(fā)出血[12]。

目前臨床多數(shù)觀點認(rèn)為[13]，在EVB患者的治療中應(yīng)將藥物治療的方法作為首先治療方案，故而可在對患者治療時應(yīng)用生長抑素、特立加壓素治療，以提高患者的止血成功率，保證患者的治療效果，同時藥治療本身還不易受患者個體差異影響。其中生長抑素是一種環(huán)十四肽激素類止血藥，此藥在進(jìn)入患者體內(nèi)后能夠?qū)U(kuò)血管激素的合成、分泌進(jìn)行抑制，并能促進(jìn)內(nèi)臟血管平滑肌組織的收縮，從而起到降低門脈壓力的作用，同時生長抑素還可以抑制患者體內(nèi)的胃泌素以及胃酸的分泌，并減輕患者肝臟動脈的血流量以及肝血管組織的阻力。另外，生長抑素在臨床應(yīng)用上不良反應(yīng)相對較少，所以在具體使用上相對安全、可靠[14]。此外生長抑素本身還可以對患者的食管下段括約肌形成一定的壓力，這有助于減少食管下段部位的血流量，而在藥理學(xué)上，生長抑素還可以起到保護(hù)胰腺細(xì)胞的作用，其對胰腺細(xì)胞的保護(hù)作用能夠降低再出血的發(fā)生概率，所以生長抑素本身具有理想的應(yīng)用價值[15]。并且相較于天然的生長抑素，臨床所應(yīng)用的此種人工合成的生長抑素，在化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)理上并無明顯差異，尤其是可以實現(xiàn)對多種人體激素的分泌進(jìn)行抑制，即對生長激素、胰島素、胰高血糖素、甲狀腺雌激素等，均能起到理想的抑制作用[16]。

但就臨床實際而言，在患者的治療中單用生長抑素效果并不理想，所以可在生長抑素應(yīng)用的同時聯(lián)用特立加壓素。特利加壓素是一種人工合成的三甘氨酰賴氨酸加壓素，此藥在進(jìn)入人體后可轉(zhuǎn)變?yōu)檠芗訅核?，且在藥理學(xué)上，特利加壓素的半衰期較長，理化性質(zhì)也較為理想。藥理學(xué)研究指出，特利加壓素應(yīng)用后可以促進(jìn)腸系膜動脈以及人體其他內(nèi)臟血管的收縮，從而減少門脈系統(tǒng)的血流量，并減輕門靜脈與側(cè)支的壓力，繼而起到緩解患者病情的作用[17]。并且特利加壓素還可以增加患者食管括約肌的壓力，以此來減少患者食管部位的血流量，且特利加壓素還可作用于人體肝臟部位的血管擴(kuò)張，從而顯著增加肝臟的血流量。兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用后可以相互交織且相互影響，最終共同作用于患者的治療中。同時有研究指出，此種聯(lián)合用藥方法可以使兩種藥物發(fā)揮各自的優(yōu)勢，從而降低患者的門脈壓力，并且此種用藥方法還可以維持較長時間的藥效，這對于實現(xiàn)盡早止血以及降低早期再出血而言，有著重要的意義。

3.3 特利加壓素聯(lián)合生長抑素治療的不良反應(yīng)

值得注意的是，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用雖然不會增加患者的不良反應(yīng)率，但仍要加強對患者多種不良反應(yīng)的預(yù)防。其中，消化道、心臟不良反應(yīng)較為常見，這主要是因為特利加壓素可能會引發(fā)冠狀動脈收縮，并造成竇房結(jié)、傳導(dǎo)系統(tǒng)的供血減少，并且特利加壓素、生長抑素還會因收縮平滑肌的作用，加強患者的消化道蠕動，并引發(fā)腹痛、腹瀉、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。另外生長抑素還會抑制胰島素及胰高血糖素的分泌，所以患者治療還易發(fā)生低血糖、高血糖等情況。針對上述問題，臨床應(yīng)注意對患者的心電監(jiān)護(hù)，以動態(tài)檢測患者的心率、心電圖以及血糖變化，及時開展對癥治療，對于消化道反應(yīng)，可以結(jié)合患者情況應(yīng)用其他藥物緩解。因而臨床應(yīng)在治療過程中，采取積極措施對可能發(fā)生的多種不良反應(yīng)加以應(yīng)對、預(yù)防，以便保證患者的臨床救治效果。

本次研究結(jié)果表明，觀察組總有效率高于參照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者各項臨床指標(biāo)對比有差異，觀察組優(yōu)于參照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。由此可見，在對肝硬化EVB患者治療時，若單一應(yīng)用生長抑素治療，效果則相對一般。所以在對患者治療時，臨床可以在生長抑素應(yīng)用的基礎(chǔ)上應(yīng)用特利加壓素，以提高臨床救治效果。通過此種治療的方法的應(yīng)用，可以顯著提高止血成功率，并能縮短患者的止血時間，減少患者的輸血量，繼而降低患者的再出血率、死亡率。同時此種治療方法還不會導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生概率增加，所以在具體臨床應(yīng)用上相對安全、可靠，因而在此類患者的治療中，該種治療方法具有理想的應(yīng)用價值。所以此類患者若無相關(guān)藥物禁忌，便可以優(yōu)先應(yīng)用此種治療方法，以提高患者的臨床救治效果。但需要注意的是此次研究的樣本量相對較少，所以關(guān)于特利加壓素聯(lián)合生長抑素在疾病治療中可發(fā)揮的改善作用，還有待后續(xù)進(jìn)行更為深入的研究。另外還有報道指出，聯(lián)用特利加壓素的應(yīng)用效果要優(yōu)于奧曲肽[18]，但因此次研究并未涉及奧曲肽的臨床應(yīng)用的研究，所以還有待日后開展進(jìn)一步研究。

綜上所述，特利加壓素聯(lián)合生長抑素治療肝硬化EVB效果理想，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得進(jìn)一步推廣，本次研究內(nèi)容為后期肝硬化EVB治療標(biāo)準(zhǔn)制定提供的借鑒內(nèi)容。